(21) 3955486/23-04 (62) 3818298/23-04
(22)25.09.85
(23)22.11.84
(31)8425791
(32)12.10.84
(33)GB
(46) 07.06.88. Бюл. № 21
(71)Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (JP)
(72)Икуо Уеда, Еути Сиокава и Така- си Манабе (JP)
(53)547.859.07 (088.8)
(56).Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. - М.: Химия, 1968, с. 343.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДОИЗ ОХИНрЛИНА
(57)Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности соединений общей формулы
р Кз (ПХ) ;
где , низший алкил; .,-алка- ноиламиногруппа; Rj - 2-(никотинами- до)этоксикарбонил, которые обладают противоаллергической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ПХ ведут из соответствующей кислоты (R -COOH), которую этерифи- цируют необходимым R,-реагентом. Кроме кислоты может быть использовано и ее другое реакционноспособное соединение. Эффективная доза ПХ для ингибирования ЭДуд мг/кг, токсичность ПХ: мг/кг. 2 таб л.
g
СО
с
ts3
ю
О5 4
CN
Изобретение относится к способу получения новых производных пирими- до(2,1-а)изохинолина, обладающих ценными аллергическими свойствами, j которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретения - создание новых производных пиримидо(2,1-а)изохино- лина, обладающих более высокой анти- ю аллергической активностью.
Синтез исходных соединений.
Пример 1. В перемешиваемый раствор нитрата калия (10 г) в 50 мл концентрированной серной кислоты мед-J5 ленно добавляют раствор 3,4-дигидро- 4-метилизохинолина (12 г) в концентрированной серной кислоте (50 мл) в течение 1 ч при температуре от -20 до -10°С. Реакционную смесь переме- 20 шивают при комнатной температуре в течение 3 ч и нагревают при 60 С в течение 1,5 ч. Выливают на лед и подщелачивают до щелочного значения рН с помощью 28%-ного раствора гидрок- 25 сида аммония при охлаждении. Образовавшееся коричневое твердое вещество отфильтровьшают, промьгоают водой и высушивают в вакууме, получая 14,63 г 3,4-дигидро-4-метил-7- 30 нитроизохинолина.
ИК-спектр (в масле нуджол),см : 1628, 1504, 1342, 772, 744.
ЯМР-спектр (CDCl,,): 1,33 (ЗН,д, ,0 Гц); 3,02 (Ш, м); 3,80 (2Н,м);з5 7,46 (Ш, д, J 8,8 Гц); 8,17 (1Н,д, J - 2,8 Гц); 8,29 (Ш, д.д, J 8,8 и 2,8 Гц); 8,46 (1Н,с).
Масс-спектр: 190 (М), 143, 1 J5m/e.
Смесь 14,63 г 3,4-дигидро-4-метил- 7-нитроизохинолина и 4 г палладиевой черни в , декагидронафталине { (170 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч при перемешивании. Реакционную смесь вьщерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтруют, а остаток на фильтре про- мьшают хлороформом. Фильтрат экстрагируют 2н. хлористоводородной кислотой (3 раза по 70 мп), К объединенно- 50 му водному слою медленно добавляют водный гидроксид натрия при охлаждении смесью,сухого льда и ацетона. Собирают светло-коричневое твердое вещество, промывают его водой и вы- 55 сушивают. Неочищенный продукт хрома- тографируют на колонке с силикагелем, испольэуя хлороформ в качестве элю45
5 0 0
5
0 5
5
ента, получают 6,06 г 4-метил-7- нитроизохинолина.
ИК-спектр, см : 1620, 1460, 1340, 795.
ЯМР-спектр (CDCl,,): 2,70 (ЗН,с); 8,13 (Ш, д, J 9,6 Гц); 8,49 (1Н, д.д, J 9,6 и 2,4 Гц); 8,59 (1Н,с); 8,91 (1Н, д, J 2,4 Гц); 9,32 (Ш,с).
Масс-спектр: 188 (), 142, 115.
Раствор 400 мг 4-метил-7-нитро- изохинолина в 30%-ной перекиси водорода (0,65 мп) и 2 МП уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После удаления растворителя остаток перемешивают в 50 мл эфира до получения желтого порошка. Этот порошок собирают, промывают эфиром и высушивают, получая 360 мг 4-мeтил-7-нитpoизoxинoлин-N-oкcидa,
ИК-спектр, см : 3060, 1602, 1524, 1461, 1344, 1179.
ЯМР-спектр: (d -диметилсульфоксид, S): 2,60 (ЗН,с); 8,0 - 8,5 (ЗН, м); 8,88 (1Н, с); 9,10 (1Н,с).
Масс-спектр: 204 (M).
В суспензию 0,85 г 4-метил-7-нит- роизохинолин-М-оксида в 20 мл пиридина добавляют в 3 приема по 0,32 г хлористого тозила при охлаждении льдом. После перемешивания в течение . ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме К образовавшемуся осадку добавляют 18 мл этаноламина при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 45 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, получают осадок неочищенного 1-амино-4-метил-7-нит- роизохинолина (0,51 г),
ИК-спектр, : 3460, 3310, 3360, 3100, 1612, 1329.
ЯНР-спектр (аб-ДМСО,8): 2,34 (ЗН, с); 7,20 (2Н,с); 7 90 (1Н,с); 7,96 (1Н,д, J 10 Гц), 8,39 (Ш, д.д, J 10 и 2,0 Гц);.9,27 (Ш, д, J 2,0 Гц).
Масс-спектр: 203 (М).Пример 2о 1-Амино-7-нитро- изохинолин получают по методике, аналогичной описанной в примере I.
ИК-спектр, 3460, 3320, 3090, 1500, 1325, 839. .
ЯМР-спектр, (ё -ДМСО,): 7,01 (1Н, д, J 6,0 Гц); 7,37 (2Н, широкий с.); 7,85 (1Н, д, J « 9,0 Гц)} 8,0 (Ш, д, J 6,0 Гц); 8,31 (Ш, д,д,,J 9,0 и 2,2 Гц); 9,27 (1Н,д, J 2,2 Гц).
314
Масс-спектр: 189 (М), 143, 116, Синтез промежуточных соединений, П р и м е р 3, Смесь 3,87 г 1- амино-4-метил-7-нитроизохинолина, 4,53 г диэтилового эфира этоксимети- ленмалоновой кислоты в 20 мл диметил формамида нагревают при 120 С в течение 4 ч при перемешивании, В смесь добавляют дополнительное количество (1 г) диэтилового эфира этоксимети- ленмалоновой кислоты, затем реакционную смесь кипятят с обратным холодилником в течение 18 ч и охлаждают, получают осадок. Полученные кристал- ЛЬ отфильтровывают и промьгеают холодным этиловым спиртом, получая этиловый эфир 7-метил-10-китро-4-оксо-пи- римидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты (4,21 г5 ,
ИК-спектр, : 1730, 1480, 1336 1134,
Масс-спектр: 327 (М), 282, 255, 227,
Пример 4,В перемешиваемую смесь этилового эфира 7-метил-10-нит- ро-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохино- лин-3-карбоновой кислоты (140 мг) и 90 мг порошка железа в смеси 0,5 ми воды и 13 мл этанола при кипячении с обратным холодильником добавляют раствор 90 мг хлористого аммония в 0,5 мл воды. После кипячения в течение 1 ч и 50 мин добавляют 28 мг хло
ристого аммония в 0,5 мл воды и 50 мг 5 пивалоиламино-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты получают по методике, аналогичной описанной в примере 5,
железа и затем смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют, остаток на фильтре промывают горячим этанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме и затем обрабатьшают разбавленным раст- вором гидрокарбоната натрия, получают неочиР1енный продукт. После хро- матографирования на силикагеле смесью
50
хлороформа и метанола элюент полу- 5 сигнал); 8,48 (IH, д,д, J 9 чают 100мг чистого этилового эфира 10-амино-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислот ты, Т,пл, 245-248 С (хлороформ - метанол) ,
ИК-спектр, : 3440, 3350, 3230, 1698, 1678, 1480, 1290, ПЗбо
ЯМР-спектр (йб-ДМСО,5): .,34(ЗН, т, J 6,4 Гц); 2,49 (ЗН, с), 4,32 (2Н, KB, J 6,4 Гц); 6,05 (2Н, с); 7,28 (1Н, д,д, J 8,2 и 2,2 Гц); 7,72 (Ш, д, J 8,2 Гц); 8,04 (1Н, д, J 2,2 Гц); 8,33 (1Н, с), 8,78 (Ш, с).
2,2 Гц); 8,65 (1Н, с); 8,85 (Ш J 2,2 Гц); 8,94 (1Н, с).
Пример 7, Смесь 400 мг вого эфира 10-пивалоиламино-7-м 4-оксо-4П-пиримидо(2,1-а)изохин 3-карбоновой кислоты и 3,1 мл 1 раствора гидроксида натрия в 19 водного метанола перемешивают комнатной температуре в течение gg В реакционную смесь добавляют в ный метанол и затем смесь нагре на водяной бане до тех пор, по не растворится почти весь осадо Раствор отфильтровывают и фильт
10
15
Масс-спектр: 297 (М), 252, 225, 197, 157,
Пример5, К раствору этилового эфира 10-амино-7-метил-4-оксо-4Н- пиримидо(2,1-а)из охинолин-3-к арбоно- вой кислоты (1,5 г) в 110 мл пиридина добавляют при охлаждении льдом 1,4 г хлористого 2,3-диметилпентано- ила. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток, растворенный в хлороформе (100 мл), промывают водой, холодной 1н, соляной кислотой и снова водой и сушат сульфатом магния. После удаления растворителя остаток хроматографируют на колонке с сили- кагелем, используя хлороформ в качестве элюента, и получают 1,94 г этилового эфира 0-(2,3-диметилпента- ноиламино)-7-метил-4-оксо-4Н-пирими- до(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты, Т,пл, 216-218°С (хлороформ - 25 этанол),
ИК-спектр, см- : 3250, 3100, 1755, 1742, 1653, 1490, П22.
ЯМР-спектр (CDC1;5,S ) : 0,7 - 2,5 (16Н, м); 2,57 (ЗН, с), 4,43 (2Н, KB, J 7,2 Гц),- 7,79 (1Н, д, J 8,); 8,00 (1Н с); 8,50 (1Н, д,д, J 8,2 - 2,2 Гц);. 8,66 (1Н, с) 8,90 (Ш, д, J 2,2 Гц); 8,98 (1Н,с).,
П р и м е р 6. Этиловый эфир 100
0
пивалоиламино-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты получают по методике, аналогичной описанной в примере 5,
ИК-спектр, см- : 3410, 3370, 1740, 1288, 1322, 800,
ЯМР-спектр (CDC1, ,5): 1,42 (9Н,с) 1,45 (ЗН, т, J 7 Гц); 2,56 (ЗН,с); 4,44 (2Н, KB, J 7 Гц); 7,79 (Ш, д, J 9 Гц); 8,00 (1Н, широкий
сигнал); 8,48 (IH, д,д, J 9
2,2 Гц); 8,65 (1Н, с); 8,85 (Ш, д, J 2,2 Гц); 8,94 (1Н, с).
Пример 7, Смесь 400 мг этилового эфира 10-пивалоиламино-7-метил- 4-оксо-4П-пиримидо(2,1-а)изохинолин- 3-карбоновой кислоты и 3,1 мл 1н, раствора гидроксида натрия в 19 мл водного метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 2 сут. В реакционную смесь добавляют водный метанол и затем смесь нагревают на водяной бане до тех пор, пока не растворится почти весь осадок. аствор отфильтровывают и фильтрат .
Пример 11. 10-(2,3-диметил-- пентаноиламино)-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-а)изохинолин-3-карбоновую кислоту получают по методике, аналогичной описанной в примере 7. Т.пл. вьше 300°С.
ИК-спектр, : 3320, 1740, 1492, 1122, 840.
Масс-спектр: 367 (М ), 255, 211, 183, 85, 43.
Целевые соединения.
Пример 12. Смесь 250 мл 10- (2,3-метилпентаноиламино)-7-метил-4подкисляют 1н„ соляной кислотой. Полученный осадок собирают, последовательно промывают водой и метанолом
и высушивают. После перекристаплиза- ,ции из смеси диметилформамида и воды
получают чистую 10-пивалоиламино-7метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изрхинолин-3-карбоновую кислоту (0,31 г). ИК-спектр, : 3350, 1730, 1687,10
1493, 1430, 1292, 853, 805.
Масс-спектр: 353 (М), 309, 281,
251, 224, 197, 157, 57.
П р и м е р 8, Этиловый эфир 10нитро-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохи- 15 оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3нолин-3-карбоновой кислоты получают карбоновой кислоты и 4 мл тионилхлопо методике, аналогичной описанной
в примере 3.
ИК-спектр, : 3060, 1733, 1488,.
1350, 1140, 803.20 Р и затем упаривают досуха в вакуЯМР-спектр (CDC1, ,-): 143 (ЗН, т, Уме, получая хлорангидрид кислоты.
,5 Гц); 4,47 (2Н, кв, J 7,5 Гц);
7,54 СШ, д, J 7,95 Гц); 8,02
(1Н, д, J 9 Гц); 8,72 (Ш, д.д,
J 9 и 3 Гц); 9,13(Ш,д,J 25 11-(2-оксиэтил)никотинамида в сухом
7,95 Гц). 9,14 (Ш, с); 10,0 (Н,д , дихлорметане добавляют к смеси. Пе- J ш 3 Гц).ремешивают 1 ч при 5 С и вьщерживают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь раз- 30 бавляют смесью хлороформа и метанола, промьшают водой и насьщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматогра- фированию на колонке с силикагелем, элюируемой смесью хлороформа с метанолом. Элюат концентрируют в вакууме, получая остаток, который пере- кристаллизовьгоают из смеси хлорофоррида перемешивают 30 мин при 10 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуСмесь хлорангидрида кислоты, 0,1 мл пиридина и 60 мл сухого дихлормета- на охлаждают до 5 С. Раствор 108 мг
Масс-спектр,; 313 (МО, 268, 241, 173, 127, 29.
П р и м е р 9, Этиловый эфир 10- амино-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохи | нолин-3-карбоновой кислоты получают по методике, аналогичной описанной в примере 4.
ИК-спектр, : 3450, 3310, 3200, 3100, 1728, 1665, 1113, 830, 803, 780.
ЯМР-спектр (JIMCO-dg, Ь): 1,32 (ЗН, т, J 6,8 Гц); 4,30 (2Н, кв, J 6,8 Гц); 6,09 (2Н, широкий с); 7,30 (Ш, д.д, J 8,4 и 2,0 Гц); 7,55 (Ш, д, J 7,2 Гц); 7,75 (Ш, д, J 8,4 Гц); 8,03 (Ш, д, J 2 Гц); 8,53 (1Н, д, J 7,2 Гц); 8,86 (Ш, с).
Пример 10. Этиловьй эфир 10 (2,3-диметилпентаноиламнно)-4-оксо- 4Н-пиримидо(2,1-а)изохинолин-3-кар- боновой кислоты получают по методи35
40
45
ма и эфира,, получают 2-(никотинами- до)этиловый эфир 7-метил-10-(2,3-диметил пентаноиламино) -4-оксо-4Н-пири- мидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты (0,26 г). Т.пл. 204 - .
ИК-спектр, : 3250, 1730, 1650, 1630, 1226, 1120, 1060, 800.
ЯМР-спектр (flMCO-dg,5 ): 0,5 - 2,0 (13Н, м); 3,27 (ЗН, с); 3,70 (2Н,м); 4,42 (2Н,м); 7,4 - 9,4
ЯМР-спектр (flMCO-dg,5 2,0 (13Н, м); 3,27 (ЗН, с (2Н,м); 4,42 (2Н,м); 7,4
ке, аналогичной описанной в примере 5. 50 (ЮН, м); 10,32 (Ш, с).
ИК-спектр, см : 3350, 1720, 1680, 1483, 1305, 1118, 834.
ЯМР-спектр (CDC1, , 5): 0,6 - 2,7 (16Н, м)5 4,44 (2Н,кв, J 7,4 Гц); 7,33 (Ш, д, J 7,8 Гц); 7,72 (1Н, Д, J 9 Гц); 8,33 (Ш, с); 8,47 (Ш, д.д, J 9 и 2 Гц); 8,81 (1Н,д, J 7,8 Гц); 8,95 (Ш, д, J 2,0 Гц) 9,00 (1Н, с).
Пример 13. 2-(Ни этиловый эфир 10-(2,3-дим ноиламино)-4-оксо-4Н-пири изохинолин-3-карбоновой 55 получают по методике, ана описанной в примере 12. Т. .
ИК-спектр, : 3450, 1660, 1280, 1142, 1115, 8
Пример 11. 10-(2,3-диметил-- пентаноиламино)-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-а)изохинолин-3-карбоновую кислоту получают по методике, аналогичной описанной в примере 7. Т.пл. вьше 300°С.
ИК-спектр, : 3320, 1740, 1492, 1122, 840.
Масс-спектр: 367 (М ), 255, 211, 183, 85, 43.
Целевые соединения.
Пример 12. Смесь 250 мл 10- (2,3-метилпентаноиламино)-7-метил-4карбоновой кислоты и 4 мл тионилхлорида перемешивают 30 мин при 10 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуУме, получая хлорангидрид кислоты.
Смесь хлорангидрида кислоты, 0,1 мл пиридина и 60 мл сухого дихлормета- на охлаждают до 5 С. Раствор 108 мг
40
45
ма и эфира,, получают 2-(никотинами- до)этиловый эфир 7-метил-10-(2,3-диметил пентаноиламино) -4-оксо-4Н-пири- мидо(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты (0,26 г). Т.пл. 204 - .
ИК-спектр, : 3250, 1730, 1650, 1630, 1226, 1120, 1060, 800.
ЯМР-спектр (flMCO-dg,5 ): 0,5 - 2,0 (13Н, м); 3,27 (ЗН, с); 3,70 (2Н,м); 4,42 (2Н,м); 7,4 - 9,4
50 (ЮН, м); 10,32 (Ш, с).
50 (ЮН, м); 10,32 (Ш, с).
Пример 13. 2-(Никотинамидо) этиловый эфир 10-(2,3-диметилпента- ноиламино)-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а) изохинолин-3-карбоновой кислоты 55 получают по методике, аналогичной описанной в примере 12. Т.пл. 200 - .
ИК-спектр, : 3450, 3230, 1735, 1660, 1280, 1142, 1115, 850, 810
ЯМР-спектр (CDCl,,): 1,6-2,7 (I3H, м); 3,90 (2Н, м); 4,45 (2Н,м); 7,0 - 9,3 (12Н, м).
Пример 14. 2-(Никотинамидо) этиловый эфир 10-пивалоиламино-7- метил-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а)изохи- нолин-3-карбоновой кислоты получают по методике, аналогичной описанной в примере 12 Т.пл, 205 - 210 с.
ИК-спектр, : 3400, 3300, 1725, 1650, 1290, 1123, 800.
ЯМР-спектр (CDC1, ,J): 1,43 (9Н,с) 2,45 (ЗН, с); 3,95 (2Н, м); 4,50 (2Н, м); 7,1 - 9,4 .(ПН, м).
Пример 15, Раствор 300 мг 7-метил-10-нитро-4-оксо-4Н-пиримидо (2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты в 40 мл диметилформамида добавляют к водному раствору бикарбоната натрия (60 мл), После перемешивания в течение 1 ч смесь выдерживают в холодильнике и образовавшийся осадок собирают фильтрацией, К твердому веществу добавляют водный метанол, пе- ремешивают при комнатной температуре и отсасывают растворитель, получают 0,29 г натриевой соли 7тметил-10-нит- ро-4-оксо-4Н-пиримидо(2,1-а) изохино- лин-3-карбоновой кислоты, Т.пл, выше 300°С,
-СН,
Н
-СН,
ст- -CJly
-NHCOCHCHC.HSI
-NHCOCHCHC.HC / I
-шсос(сн,)з
- Н
ИК-спектр, см : 3370 шир,полоса 1707, 1497, 1342, 811.
Пример 16. Смесь 520 мг этилового эфира 10-(2,3-димвтилпентаноил- амино)-7-метил-4-оксо-4Н-пиримидо- (2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты и 3,6 мл 1н. водного раствора гидр- оксида натрия в 25 мл водного метанола перемешивают в течение 2 сут при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют метанол до тех пор, пока не растворится почти весь осадок. Этот раствор концентрируют до половины объема при пониженном дгшлении и затем фильтруют. Фильтрат рйзбавляют водой и выдерживают в холодильнике. Образовавшийся осадок собирают, промывают водой и сушат, получают 210 мг натриевой соли 10-(2,3-диметш1пента- ноиламино)-7-метил-4-оксо-4Н-пирими- до(2,1-а)изохинолин-3-карбоновой кислоты, Т.пл. Bbmie
300°С.
ИК-спектр, см- : 3420, 3270, 1700, 1690, 1662, 1490, 1380, 817.
Биологическая активность соединений, получаемых по предлагаемому собу.
Испытуемые соединения приведены в табл.1.
Таблица 1
-coo() mco-COO(CHj)jNHCO- -COO(CH)NHCO- соон
Соединение
Ингибирующая активность мг/кг
}
1
55
соединение общей формулы
г S ч А
СООН
II140226412
где R, имеют указанные значения, изводное подвергают этерифи - или реакционноспособное карбоксипро- кации.
