Способ получения алкоксиметилпиразинов Советский патент 1985 года по МПК C07D241/18 A61K31/4965 A61P3/06 

Изобретение относится- к способам получения новых производных пиразина, обладающих гиполиполитическим действием, применяющися лля лечения заболеваний, обусловленных повышенным содержанием липидов. Известна реакция окисления произ чодных.пиразина надКислотами, в частности надуксусной, с образовани соответствующих N-оксидов ij . Цель изобретения - получение нов производных пираэина, обладающих-це ными свойствами. Поставленная цель достигается те что согласно способу получения алкоксиметилпиразинов общей формулы tjl V где R - водооод или метил; R - разветвленный или неразвет. вленный алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксиметилпиразин общей формулы R/ ,OR2 где R.H R-имеют указанные значения окисляют надуксусной, надмалеиновой мононадфталевой или м-хлорнадбензой ной кислотой или смесью перекись водорода -дигйдрат вольфрамата натрия Кроме того, 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид получают окислени ем 2-метоксиметил-5-метилпиразина.Окисление проводят надкислотой. полученной непосредственно в процессе, окислением соответствующей кисло ты 30-36%-ной перекисью водорода при температуре от 20°С до температу ры кипения реакционной смеси. Соединения, полученные согласно предлагаемому способу обладают высоКИМ гиполиполитическим действием, в частности гиполиполитическим действи ем по отношению к содержанию свободных жирных .кислот и по содержанию триглицеридов, холестерола и фосфолипидов в плазме крови. Указанное действие соединений оце нивали на группах из пяти, шести или двенадцати мужских особей крыс линий OFA-lco:SD (IPOS CaW) со средним весом 180 г, которых не кормили только поилиув течение 18 ч. Из соединений, подлежащих испытанию, приготовили суспензию в метополе (0,5% в дистиллированной воде) и вводили ее при помощи желудочного зонда в дозах 1-50 мг на 1 кг веса тела каждая в объеме 0,5 мл.на 100 г веса тела. Животных убивали через 1-7 ч после обработки. В каждом эксперименте использовали группу животных, которым вводили суспендирующий агент (контрольные группы) . Через указанное время обработан- « ных и контрольных животных убивали и собирали кровь. Плазму, полученную центрифугированием проб крови с добавлением 1%ного раствора гепарина в солевом растворе (0,1 мл на 5 мл крови), исследовали на содержание следукщих компонентов: свободных жирных кислот - методом Доля, модифицированным методом Троута; триглицеридов - методом Мендеза; общее содержание холестерина - методом Аллейна; фосфолипидов - методом Такаямы; Для сравнения исследовали гиполиполитическос действие соединения 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид(шифр FCE 21990) и наиболее активного известного соединения 2-оксиметил-5-метш1пиразин-4-оксид (шифр ). Для этого исследования использовали мужских особей крыс линии 108 OFA-rlco:SD (IOPS CaW). Соединения вводили в одинаковой дозе (50 мг/кг вес-а тела) перорально. Пробы крови отбирали через 20j 180;300 и 360 мин после однократного введения препарата. По шесть животных убивали через 120 и- 180 мин и по двенадцать через 300 и 360 мин. I В образцах плазмы определяли содержание свободных жирных кислот (СЖК) для каждого времени отбора, вычисляли среднеквадратичную ошибку и проводили дисперсионной анализ с полностью рандомизированным экспериментом, затем проводили тест Даннета на одном образце пробы контрольной группы животных и двух образцах пробы группы животных, которым вводили исследуемые соединения табл, 2,Тест аннета , что при отборе пробы через 120 и 180 мин после вводения препарата число среднеарифмети ческих величин СЖК для групп крыс, обработанных препаратами FCE 21990 и К 10603, и для контрольной, группы высокозначимо-(р 0,01), т.е. первые меньше вторых; при отборе проб через 300 мин также первЫе меньше вторых. Причем число значимо (,05) для i группы животных, обработанных npenajjaтом К 10604, и высокозначимо (,0 для группы животных, обработанных препаратом FCE 21990. При отборе проб через 360 мин среднеарифметическое число для группы животных обботанных препаратом FCE 21990, высокозначимо (р 0,01), первое меньше второго. Среднеарифметический результат в группе животных обработанных препаратом К 10603, не отличается от результата в контрольной группе, т.е. очевидно, что гиполиполитическое действие соединения FCE 21990 оставалось высоким до 360 мин, так как уровни содержания СЖК у животных, обработанных этим соединением, меньше., чем у контрольных животных (р 0,00. Гиполиполитическое действие сред соединения К 10603 менее положительно: через 300 мин после введения содержания СЖК в группе обработанных животных меньше, чем в- контрольной группе (р 0,05). через 360 мин после введения содержания СЖК в группе обработанных животных и у контрольных животных одинаковы, т.е. Гиполиполитическое действие прекратилось.

Поскольку при лечении гиполиполитическими препаратами очень важным является длительность действия,, то в экспериментах используют препарат FCE .21990.

В табл. 1 приведено содержание ; СШС. в плазме крови мьшей после обработки.

В табл. 2 приведены результаты теста Даннета.

Соединения, получаемые согласно предлагаемому способу, могут быть применены при лечении первичной и вторичной гиперлипидемий, в частности, для снижений желудочной аритмии у больных инфарктом. Токсичность эти соединений незначительна.

Токсичность при однократном введе .НИИ препарата () оценивали следуюпщм образом. Л1-ш1енным в течение 9 ч пищи мьш1ам перорально однократно ввели повьш1енные дозы препарата. Затем мьшгей поместили в клетки и нормально кормили. LD fg определяли на седьмой день после- обработки. 2-Метокси- и 2-этоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид имеют мг/кг.

ИК-спектры соединений снимали в твердой фазе (КВг) или в растворе Nujol, или в растворе подходящего растворителя, такого как CHCJg, используя, спектрофотометр Перкин-Элмера 125. ЯМР-спектры снимали предпочтительно в растворе диметилсульфоксида-dg или CDClj, используя прибор Брукера НГХ .90 ИГц.. Величины Rf определяли тонкослойной хроматографией на готовых пластинках со слоем силикагеля толщиной 0,25 мм.

Пример 1. 2-Этоксиметил-5-метилпиразин (10 г) нагревают с 36 вес.% перекиси водорода (0,7 мл) в ледяной уксусной кислоте (2,15 мл) в течение 5 ч при , затем добавляют 0,7 мл 36%-ной перекиси водорода -и нагревают реакционную смесь в течение 5 часов. Раствор концентрируют при пониженном давлении до 1/3 первоначального объема и разбавляют равным количеством холодной воды. Раствор подщелачивают 20%-ным едкйм натром и экстрагируют хлороформом. Экстракты сушат, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощьюколоночной хроматографии с использованием элюента этанол - метанол в соотношении 190:5, получают 2-этокс,иметил-5-метш1Пиразин-4-оксид (полутвердое масло) .

Найдено, %: С 56,80; Н 6,95; N 16,35

Cg

Вычислено, %: С 57,13; Н 7,19; N 16,85

ЯМР (CDClj), S М.Д.: 1,27 (трипле ЗН; -СН -CHJ); 2,47 (большой сингдет ЗН; CHj-C);3;65 (квадруплет; 2Н; -СН,-СН); 4,60 (большой синглет; 2Н; С - С Н - О); 8,28 (большой синглет; 1Н; -N - СН ); 8,40 (боль0шой синглет, 1Н; ).

ИК (CHClp см : 2930, 2870 (С-Н алифатическая).; 1600 (, ); 151 1305 (); 1110 (-С-0-С-).

Аналогично получают 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид (белое .твердое вещество, т.шт. 69-72 С). Найдено, %; С 53,92; Н 6,52; 17,92 Cr.K. С 54,53; Н 6,54; Вычислено, N 18,17. тех (диэтиловый эфир - метанол 1 20) Rf. 0,31. ИК (CHClj), .см : 3120 (С-Н арома ческая); 3080, 2940(С-Н .алифатическ 2900, 2830, 1600.(, ); 1520, 1310 (). ЖР (CDC1),5 М.Д.: 248 (сингле ЗН, СН,-С); 3,52 (синглет; ЗН, -04,58 (синглет; 2Н; -CH -O-CH); 8,3 (синглет, 1Н -СН.-); 8,44 (сингле 1Н; ). Приме р 2. 2-Метоксиметил-5-метш1Пиразин (1,38 г) с т.кип.88-91 С при. 15 мм рт.ст. и м-хлорна бензойную кислоту (1,8 г) растворяю в хлороформе (80 мл). Полученный ра вор кипятят .с обратным холодильнико в течение 8 ч. После охлаждения реа ционный раствор промьгоают разбавленны водным раствором едкого натра в водой сушат и упаривают досуха. Остаток обрабатывают н-пентаном. Получают 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид (1,21 г) с т.пл. 70 71°с. . Пример 3. 2-Метоксиметил-метилпиразин (1,0 г) нагревают с 36%-ной перекисью водорода (20 мл) и малеиновой кислотой(1 г) в течение 5 ч при 60 С. Раствор доводят до щелочной реакции с помощью 20%-ной гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракты собирают и высушивают. Растворитель отгоняют при пониженномдавлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии при элюировании смесью диэтиловый эфир - метанол 190:5. Получают 2-метоксиметил-5-метш1пиразин-4-оксид, т.пл. 69-71°С. Пример 4. Раствор 2-метоксиметил-5-метилпиразина, (1 г) и мононадфталевой кислоты (1,3 г)- в этилацетате (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3ч. Раствор промьшают 10%-ным раствором карбоната натрия и высушивают сульфатом натрия. Растворитель упаривают и- остаток хроматографируют на силикагеле с использованием диэтилового эфира - метанола. Получают 2-метоксиметил-5-метилпиразин-4-оксид (0,7 г), т.пл. 69720с. Пример 5. Смесь 2-метоксиметил-5-метилпиразина (1 г), дигидрата вольфрамата натрия (0,2 г) и 36%-ной перекиси водорода (8 мл) нагревают при 40 С в течение 5 ч. Смесь вьшивают в воду, добавляют карбонат натрия и проводят экстракцию метиленхлоридом. Органический раствор, высушенный сульфатом натрия, упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из н-гексана. Получают 0,5 г 2-метоксиметил-5-метш1пиразин-4-оксида с т.пл. 68Таблица 1

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКОКСИМЕТИШШРАЗИНОВ общей формулы О t т f Т1 - CHjORj где R( - водород или метил; R - разветвленный или неразветвленный алкил с I-6 атомами углерода, отличающийся тем, что алкоксиметилпиразин общей формулы к,- -N Т Т СНзОК; где R, и R имеют указанные значения, окисляют надуксусной, надмалеиновой, мононадфталевой или м-хлорнадбензойной кислотой или смесью перекись водорода - дигидрат вольфрамата ел натрия. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 2-метоксиметил-5-мет.илпиразин-4-оксид получают окислением 2-метоксиметил-5-метилпиразина. 0 Х СО

п Примечание.

12

12 Обработку животных контрольной группы осуществляли 0,5%-ным раствором метоцела в дистиллированной воде 5 мл/кг перорально. п - количество животных, используемых при. каждой обработке.

Таблица

Продолжение табл.2