Способ получения галоидводородной соли @ -нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты Советский патент 1985 года по МПК C07D501/04 C07D501/18 

.31 и иминоиодид. Аналогично галоидводородом может быть бромистый водород, фтористый водород, йодистый водород. Предпочтительно использовать в реакции 3-6 моль, лучше 5 моль { -ди замещенного первичного алифатическог спирта или тиола формулы I, или 2-3 моль, лучше 2,5 моль спирта формулы II или III на 1 моль иминохлори да в среде инертного органического растворителя. Реагенты приводят в контакт путем добавления спирта или тиола к реакционной смеси или путем добавления смеси иминохлорида, инертного органи ческого растворителя и галоидводорода к спирту или тиолу. Галоидводород может быть добавлен в реакционную смесь отдельно или получен из галоге.нируищего. агента, ис пользуемого на стадии получения ими нохлорида. . Для обеспечения оптимального обра зования соли сложного эфира применяют эквивалент галоидводорода, лучше его молярный избыток. В .качестве инертных органических растворителей могут быть использованы хлористый метилен, хлороформ, метиленхлороформ дихлорэтан, четыреххлористый углерод тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол и т.д. Исходные соединения, используемые по предлагаемому.способу, могут быть получены различными путями. Для их 84 получения может быть использован при-, родный или полусинтетический пенициллин. Примерами бета-диолов, которые могут быть использованы в процессе, являются 1,3-пропандиол, 1,3-бутандиол; 1 ,.3-пентадиол} 2j2-диметил-1,3-пропандиол, 2,2-дизтил-1,3-пропандиол; 2,4-п.еитадиол, 2,2-дифенш1-1,3-пропандиол; 2,2-бис(параметилфеннл)-1,3-пропандиол и соответствующие дитиолы и смешанные тиолоспирты. Примерами альфа-диолов формулы III являются этиленгликоль; 1,2-пропиленгликоль; 2,3-бутандиол; 1,2-бутандиол 3,4-пентадиол, 3,4-гександиол и соответствуюпще дитиолы и смешанные тирлоспирты. Применение этих спиртов позволяет улучшить процесс расщепле.ния исходного материала, уменьшить чувствительность процесса к температурным изменениям и получить целевой продукт, .в виде твердой кристаллической соли, кристаллизующейся прямо из реакционной среды. , Пример 1. Раствор иминохлорида 7-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метил-З-цефем-4-карбоксилата0,01 М обрабатьшают различными -диза мещенными первичными алифатическими спиртами в количестве 0,06 м при 25°С, в ацетоне с получением целевого зспоргидрата п-нитробензилового эфира 7-амино-З-метил -З-цефем-4-карбоновой кислоты с выходами, указанными в табл. 1. .Таблица 1

Пример 2. Раствор 0,01 М го спирта при . Смесь перемешииминохлорида паранитробензилово о вают 1-2 ч до окончания осаждения эфира 7-аци}гамидодезацетоксицефало- кристаллического продукта.Выходцелеспорината в 50 мл хлористого метиле- вого продуктав зависимости от структуна обрабатывают 0,06 М изобутилово- ры 7-ацил-боковойцепи указаив табл.2.

. Т а б л и ц а .2

7-Ацш1-боковая цепь Выход (процет расщеп-.

СН,СО-95

CHj(CHj)pCO-97

C Hj-CHjCO-93

C(,HjOCHjCO-94

1 -СН2СО 95 .

о

Пример 3, Раствор 0,01 Мдиола да и дитиолами при и

иминохлорида 4-нитробензш1-7-фен ок-триолами и тетраолами при . сиацетамидо-З-метил-З-цефем-4-карбоксилата обрабатывают различными Результаты приведены в табл. 3,

СпиртКолиг-Темпера-ВыходПроцент

чествотура,(про-обратной

спирта, €цент рас-конверсии

мольщепления

ления)

. Т а б л и ц а 3 .

2 3

-10

87 86 93 94

0,09

25

0,09

-10

0,03

25

0.03.,

25 25 25

9.t 90

0,03

0,03

90

0,06

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОВДВОДОРОДНО СОЛИ п-НИТРОБЕНЗИПОВОГО ЭФИРА 7-АЮ1НО-3-МЕТИЛ-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОН КИСЛОТЫ формулы S НгМ-СН-НС -СНг . НГап. N-.fC-CHs -#V. оI соо заключающийся в том, что сложный эфир иминогалогенида 7-ацил -амидодеэацетоксицефалоспориновой кислоты общей формулы S R- C N-CH-HC СНг ОI /-Л C004OJ N02 где R-CHj, CH3(CHj), , CjH,CHj , OCH.-, или подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе в присутствии талоидврдорода с 3-6 моль спирта общей формулы СН-СНг-ХН или 2-3 моль спирта общей формулы / 2 нх-сн-с-сн-хн Х/Z моль спирта или тиола общей или 2-3 8 О формулы (Л нх-сн-с-сн-хн I R; где X - атом кислорода; X атом кислорода или серы, у и Z каждый алкил, при этом спирт или тиол содержат 400 12 атомов углерода; ,Y и Z вместе с атомом углерода,к ел которому они присоединены, 4ib могут образовать С j-Cg цикло00 алкил; W и Z каждый водород или С,-Cj-алкил; каждый водород или углеводоК и RJродный радикал такой, чтобы 1,3-диол содержал 3-15 атомов углерода Rj и каждый водород или алкил такой, чтобы молекула содержала 2-12 атомов углерода.

Примера. Сложный эфир имигнохлорида паранитробензш1-7-фенокСи-; ацетоамидо-З-метил-З-цефем-4-карбоксилага 0,0t М обрабатывают 0,03 М различными диолами при 25°С. РезульttLaты приведены в табл..4.

rlpennaraeffcril способ позволяет получить целевой продукт с высоким

Лаблица А

выходом за счет предпагаеьвлс соотношений реагирукицих веществ.