Способ получения сложных эфиров алкоксивинкаминовой кислоты и/или сложных эфиров алкоксиаповинкаминовой кислоты или их эпимеров,рацематов,оптически активных изомеров или их кислотных физиологически приемлемых солей Советский патент 1985 года по МПК C07D461/00 

где R имеет указанное значение, подве)гают взаимодействию со сложным эфиром акриловой кислоты общей формулы СНг СН - COORf где R - С,- С алкил, в среде галогенированного углеводорода, после чего обрабатывают неорганической кислотой НВ, с получение сложного эфира алкоксигексагидроиндолохинолизиниума общей формулы V

где R и R имеют указанные значения;

В - кислотный остаток, который далее насьпцают у N-двойной связи с помощью борогвдрида натрия в среде низшего алифатического спирта и полученный сложный эфир алкоксиоктагидроиндолохинолизина общей формулы YI .

, B OOC-CH -CH k .

где R и R имеют указанные значения, в виде соли обрабатывают сильным органическим основанием в среде ароматического углеводорода и полученньй алкоксигомоебурнан общей формулы VII

оМг

где R имеет указанные значения, оксимируют в среде ароматического углеводорода и полученный алкоксигомоебурнаноксим общей формулы VIII ИК-спектр (KBr): 3250, 1620, 1565, 1540, 1260 . Пример 2. 1-Этил-1-(2-метоксикарбонил-этил)-10-метокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а)хинолизиниум-перхлорат. 121 мг (0,3 ммоль) 1-ЭТИЛ-10-мето1 си-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н -индоло(2,3-а)хинолизиниум-перхлора (пример 1) перемешивают при комнатн температуре в течение 10 мин в смес состоящей в 7,5 мл воды, 0,5 мл 10%-ного водного натрового щелока и 3 мл дихлорметана. Затем отделяют органическую фазу, сушат с помощью твердого безводного карбоната калия фильтруют. Фильтрат перемешивают с Gf2 мл сложного эфира метилакрилово кислоты и затем отстаивают в течени 20 ч, Перенасьпценный реактив и раст воритель отгоняют в вакууме. 125 мг масла, полученного после выпаривани растворяют в 1 мл метанола и подвер гают реакции с 70%-ной водной перхлорноватой кислотой до получения перхлората. Получают 52 мг (37%) продукта, т.пл. 125-127 С. ИК-спектр. (КВГ): 3280, 1720, 1580, 1520, 1355, 1080 . Пример 3. (+)-1к-Этил-1 -(2 -метоксикарбонил-этил)-10-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12Ьй-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин и (±)-1й -этил-1/3-(2-метоксикарбонил-этил)-10-метокси-1,2,3,4,6,7,12, 12ЬЙ оксагидроиндоло(2,3-а)хинолизин. 52 мг (Ojll ммоль) 1-этил-1-(2-метоксикарбонил-этил)-10-метокси-1 ,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоЛо (2,3-а)хинолизиниум-перхлората (пример 2) растворяют в 10 мл мета нола. К раствору добавляют при ОС 8 мг натрий боргидрида. Смесь пере мещивают в течение 30 мин и после добавления одной капли уксусной кислоты метанол отгоняют. Остаток распределяют между 3,5 мл дихлорме на и 1 мл 10%-ного водного раствор натрий карбоната. Органическую фазу . высушивают с помощью безводного . сульфата магния и затем выпаривают Остаток после выпаривания состоит 50,3 мг смеси, которую с помощью препаративной хроматографии раздел ют на компоненты а и Ь (R.( а бол ше, чем RJ Ь , бензол и меТанол в соотношении 8:2). В качестве вещества а получают 9,6 мг (23%) (±)-1о(-этил-1/3-(2-метоксикарбонил-этил)-10-метокси-. -1,2,3,4,6,7,12,12Ър -октагидроиндоло(2,3-а)хинолизина, т.пл.120-123 0. ИК-спектр (КВг): 1710, 1,630, 1460, 1 440, 1 256, 1150, 1030 . MS, m/e (%) : 370(м , 59), 369(61), 297(100), 227(23), 215(10), 199(20) , 107(16). В качестве вещества Ь получают 13 мг (29%) (+)-10 -этил-1/5-(2-метоксикарбонил-э тил)-10-метокси-1,2,3,4, 6,7,12,12bot -сжтагидро- индоло (2,3-а) хинолизин-гидрохлорида, т.пл. 195196®С. Пример 4. (-)-1а,-Этил-1/3-(2 -метоксикарбоншт-этил)-8-метокси ,3,4,6,7,12,12Ь/}-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин. 0,30 г (13,0 ммоль) металлического натрия растворяют при отсутствии влажности в потоке азота в 3,7 мл абсолютного метанола, затем добавляют при постоянном перемешивании последовательно 6,25 мл абсолютного диметилформамцда, 0,625 г (3,28ммоль) свежеприготовленного йодида меди (Т) и 0,50 г (1,3 ммоль) (+)-3(S), 17 (S)-9-6poM-14-oKco-E -гомоебурнана Реакционная смесь находится в атмосфере азота в течение 20 мин в ванне при 110°С. После охлаждения реакционную смесь доливают до 25 мл ледяной водой, встряхивают с 15 мл этилацетата, выделившиеся неорганические вещества отфильтровывают и промывают на фильтре 10 мл этилацетата. Фильтрат вновь экстрагируют 4x8 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 10 мл воды, сушат с помощью сульфата магния и выпаривают в вакууме. Получают 0,54 мг маслянистого продукта. Этот продукт растворяют в 2,5 мл ацетонитрила, раствор доводят солянокислым метанолом до рН 5, вьщеливгаееся вещество отфильтровывают и промывают 1 мл ацетонитрила. Получают 0,25 г (48,7%) продукта, т.пл. 241-242 С (ацетонитрил). Из части гидрохлорида высвобождают основание следующим образом. Гидрохлорид растворяют в дихлорметане и раствор встряхивают с 5%-нын раствором натрия гидрокарбоната. Органическую фазу отделяют, сушат и освобождают от растворителя. Полученное маслянистое вещество кристаллизуют из метанола. Основание плавится при 160-162 С. о

W -111, oi, -133,6 (,01, дихлорметан).

ИК-спектр (КВГ): 3500(индол-ЫН), 1725 (сложйьй эфир-СО), 1608, 1580 (аром.) см .

MS, m/e (%): 370(М,С2г ,, 72), 369(76), 355(9), 339(9), 327(0,8), 311(1,5), 207(100), 283(3) 281(3), 267(3), 251(1,5), 241(3),

227(22), 215(11), 200(29), 185(9).

Пример 5. 3(S), 17(S)-11-Метокси-14-оксо-Е-гомоебурнан, 0,76, г (1,87 ммоль) (-)-1 К-этил-1/5-(2 -метоксикарбонил-этил)-10-метокс -1,2,3,4,6,7,12,12Ьо(;-октагидроиндоло (2,3-а)-хинолизин-гидрохлорида (пример А) перемешивают в 15 мл абсолютного толуола в атмосфере азота при комнатной температуре с 0,72 г (7,42 ммоль) натрий-втор.-бутилата в течение 5ч. Затем реакционную сме разбавляют раствором 0,8 г в 10 мл воды и перемешивают в течение 5 мин. Органическую фазу отделяют, а водную фазу вновь экстрагируют 4x5 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы просушивают с помощью твердого безводного сульфата магния, фильтруют и фильтрат освобож дают от растворителя в вакууме.

Маслянистый остаток (0,60 г) кристаллизуют из 2 мл метанола. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают промывают 5 мл метанола и затем просушивают; Получают 267 мг продукта.

Из маточного раствора могут быть выделены путем препаративной хроматорафии (силикагель Рр254+Эбб бензол:метанол 14:3, Rf исходного вещества меньше, чем Rf конечного продукта, проявление элюированием с ацетоном) дополнительные 65 мг продукта.

Общий выход 332 мг (52,5%), т.пл, 138-l40°C (из метанола).

ИК-спектр (КДг): 1685 (амид-СО), 1600 (аром.) см

М+, m/e (%): 338 (М, .N-O-, 100), 337(82), 323(2), 310(11), 309(16), 296(8), 295(5), 282(18), 281(20), 267(9), 168(10).

Пример 6. C+)-3(S), 17(S)-11-Метокси-14-оксо-15-гидроксимино-Е-гомоебурнан.

К раствору, состоящему из 0,34 г (1,00 ммоль) 3(8), 17(8)-11-метокси-14-оксо-Е-гомоебурнана (пример 5) в 4,6 мл толуола, добавляют в атмосфере азота 0,92 мл втор.-бутилнитрита иО,29 г калий-трет.-бутилата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин.

Затем к смеси добавляют 0,77 г хлорида аммония в 5 мл воды. После температурного перемешивания органическую фазу отделяют а водную фазу экстрагируют 3x5 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивают с помощью сульфата магния и фильтруют. Из фильтрата отгоняют растворитель в вакууме. Маслянистый остаток (0,34г) растворяют в 3 мл ацетонитрила, значение рН раствора доводят до 4 солянокислым метанолом и выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывают. Продукт промывают 1 мл ацетонитрила и сушат.

Получают 185 мл (46%) продукта т.пл. 228-230с (из ацетонитрила разложение).

ИК-спектр (КБ,)): 3400(ОН), 1700(амид-СО), 1630() ,1610 (аром .

М, m/e (%): 367(М ,,0,, 100), 366(62), 351(19), 350(28), 338(26), 337(78), 323(19i 320(62), 310(10), 295(10), 295(10), 293(14), 281(18), 267(16), 200(9,4), 199(13)

W -Ы25, Hf - ,9 (с 0,82, дихлорметан).

Пример 7. (-)-loi -ЭТШ1-1Л-(2-метоксикарбонил-2 -гидроксиминоэтил) -10-метокси-1,2,3,4,6,7., 12,12hD-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин.

0,40 г (1,08 ммоль) (f)-3CS) , 7(S)-11-метокси-14-оксо-15-гидроксимино-Е-гомоебурнана: (пример 6) кипятят в 5 мл абсолютного метанола в присутствии 0,13 г натрия метилата в отсутствии влажности в течение 1 ч.

После охлаждения натрий метилат разлагают уксусной кислотой и раствор выпаривают в вакууме до сухого состояния. Остаток разбавляют 2 мл воды и значение рН раствора с помощью разбавленного в соотношении 1:1 водного аммиака доводят до 8. Раствор экстрагируют 3x5 мл дихлорметана. Органическую фазу сушат с помощью твердого безводного сульфата магния, фильтруют и фильтрат выпаривают. Маслянистый остаток (0,35 г) растворяют в 1 мл метанола, Значение рН раствора доводят до 4 солянокислы метанолом. Выделившийся гидрохлорид отфильтровывают, промывают сначала ) 0,5 мл метанола, а затем 1 мл эфира и сушат. Получают 225 мг (47,8%) продукта, т.пл. 221-222 С (метанол). ИК-спектр (KB): 3300 (NH, ОН); 1720 (сложный эфир-СО), 1618(аром.) смГ MS, m/e (%) : 399 (М ,,, 100), 398(57), 384(15), 383(30), 382(56), 372(6,9), 370(16), 368(9,2) 340(25),. 328(13), 322(24), 308(8,9), 297(36), 267(13). Оптическая активность основания: аМ1,° -95,2°;M|J, -121,1° . (с 0,64, хлороформ). Пример 8. (-)-1оС-Этил-1/ -(2 -метоксикарбонил-2 -гидроксимино этил) -10-метокси-1,2,3,4,6,7,12,1 2Ьс6 -октагидроиндоло-(2,3-а)хинолизин. 61 г (26,5 ммоль) металлического натрия растворяют в отсутствии влажности в потоке азота в 765 мл абсолютного метанола к раствору добавляю последовательно 6,75 мг абсолютного диметилформамида, 1,275 г (0,63 ммол свежеприготовленного иодвда меди (1) и раствор 0,93 г (2,24 ммоль) (+)-3(S), 17(S)-11-бpoм-4-oкco-15-гидpoкcиминo-E-гoмoeбypнaнa в 6 мл абсолютного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 110 С в течение 3ч. После охлаждения в смесь доливают до 25 мл ледяную воду. Значение рН раствора доводят уксусной кислотой до 8. Раствор встряхивают с 25 мл этилацетата, выпавшие в осадок неорганические вещества удаляют путем фильтрования. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют 3x10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 2x15 мл воды, сушат с помощью твердого безводного сульфата магния, фильтруют и выпаривают в вакууме . Маслянистый оста ток (0,59 г) растворяют в 2 мл метанола раствор доводят до рН 4 (метанол, НС1), вьщелившееся вещество отфильтровывают, промывают 0,5 мл метанола и затем сушат. Получают 0,38 г (38,7%) гидрохлорида, т.пл. 221-222С (метанол). ИК-спектр (КВГ): 3300(Ш, ОН), 1720 (сложный эфир-СО), 1618(аром.) см , m/ti (%): 399(М ,С2гНг9М,04, 100), 398(57), 384(15), 383(20), 382(56), 372(6,9), 370(16) , 368(9,2); 340(9,2), 340(25), 323(1), 322(24), 308(8,9), 290(36), 267(13). Ulb -95, ;.;;, -121,1° (с 0,64, хлороформ). Пример 9. 1ог-Этил-1/3-(2-метоксикарбонил-2 -гидроксимино-этил)-1р-бром-1,2,3,4,6,7,12,12Ь(;-октагидроиндоло(2,3-а)хин6лизин. 0,20 г (0,48 ммоль) (+)-3(S), 17(S)-11-бром-14-оксо-15-гидроксимино-Е-гомоебурнана кипятят в 2 мл абсолютного метанола в присутствии 60 мл натрия метилата в отсутствии влажности в течение 1ч. Натрий метилат разлагают уксусной кислотой () и растворитель отгоняют в вакууме. Масло, получившееся после выпаривания в качестве остатка, растворяют в 5 мл дихлорметана и раствор экстрагируют 1 мл 5%-ного водного раствора карбэната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат с помощью твердого безводного сульфата магния, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Полученный маслянистый остаток (0,16 г) кристаллизуют 1 мл метанола. Получают 0.12 г (56%) продукта, т.пл. 191-193 С (метанол). ИК-спектр (KB): 3400 (NH, ОН), 1698 сложный эфир-СО) см . Пример 10. 1с -Этил-1/(2-метоксикарбонил-2 -гидроксимино-этил)-10-метокси-1,2,3,4,6,7,12, 1 2Ьа(,-октагидроиндоло ( 2,3-а) хинолизин. 84 мг (3,65 ммоль) металлического натрия растворяют в отсутствии влажности в потоке азота в 1 мл абсолютного метанола, к раствору добавляют последовательно 1,8 мл абсолютного диметилформамида, 0,176 г (0,91 ммоль) йодида меди (1) и 0,14 г (0,31 ммоль) 1о(,-этил-1Д-(2 -метоксикарбонил-2 гидроксимино-этил)-10-бром-1,2,3,4, 6,7,12,1 2Ьо6-октагидроиндоло (2,3-а) хинолизина (пример 9). Реакционную смесь в атмосфере азота перемешивают при 110°С в течение 3,5 ч. Затем смесь доливают до 10 мл водой уксусной кислотой доводят значение рН раствора до 8 и смесь разбавляют 5 мл этилацетата. Выпавшее в осадок неорганическое вещество удаляют путем фильтрования. Из фильтрата отделяют органическую фазу, водную фазу вновь экстрагируют 3x2 мл этилацетата и объединенные органические фазы промывают 1 мл воды, сушат твердым безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в. вакууме. Полученное масло (70 мг) растворяют в 0,5 МП метанола, значение рН раствора доводят солянокис лым метанолом до 4, выпавший в осад гидрохлорид отфильтровывают, промывают 0,2 .мл метанола, затем 1 мл эфира и высушивают. Получают 40 мг (33%) продукта, физические и химические свойства ко торого соответствуют свойствам продукта, полученного согласно примерам 7 и 8. Пример 11 . (+)-3(S) ,17(5)-Винц и (+)-3(S), 17(8)-аповинцин. Приготовленный с 1 мл уксусной кислоты и 16 мл 5%-ной водной серно кислоты раствор 0,24 г (0,55 ммоль) (-) - 1«(.-этил-1 ft- ( 2 -метоксикарбонил-2-гидроксимино-этил)-10-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12Ьо6-октагидроиндол (2,3-а)хинолизин-гидрохлорида (примеры 7, 8 или 10) вьщерживают в теч нии 3 ч при 110°С. При охлаждении льдом значение рН раствора доводят до 8 концентрированным водным аммиаком и основной раствор экстрагирую 3x5 мл дихлбрметана. Объединенные органические фазы сушат с помощью твердого безводного сульфата маг.ния затем фильтруют и освобождают от растворит1еля в вакууме. Масло, полу ченное в качестве остатка (0,23 г), выкристаллизовывают из 1 мл метанол в течение 24 ч. Кристаллы отфильтро вывают, промывают 0,4 мл холодного метанола и затем сушат. Получают 68 мг (32%) (+)-винцина который по своим химическим и физическим свойствам соответствует этал ну, выделенному из растений. Т.пл. 212с. Плавящийся также при 212 С эталон не показывает никакого пониж ния температуры плавления при смешивании с продуктом. ИК-спектр (КВГ): 3400(ОН), 1730 (сложный Эфир-СО), 1618 (аром.) см -38°;М|,% .42° (с 1,03, пиридин). Метиловый маточный раствор очищают посредством препаративной хроматографии (силикагель бензол: метанол 14:3, растворитель - ацетон). Из зоны с дважды увеличенньм значением Rf вьщеляется 45 мг (21%) (+)-аповинцина в виде маслянистого вещества и идентифицируется в форме D-тартрата. Тартрат кристаллизуют из 0,5 мл смеси, состоящей из ацетона и этилацетата. Продукт совпадает по своим физическим и химическим свойствам- с аповинцинтартратом растительного происхождения. Т.пл. 111 С (ацетон-этилацетат). ИК-спектр (KBг): 3400(ОН), 1718 (сложный эфир-СО), 1630(), 1605 (аром.) см . M,,° 170,1%WJ°, -.62.6 (с 0,6 пиридин) . Из следующей зоны вьщеляют дополнительно 5 мл (+)-винцина. Из зоны с самым низким значением Rf возвращают обратно 10 мг не вступившего в реакцию исходного вещества. Пример 12. (+)-3(S), 17(S)-Аповинцин. 44 мг (0,10 ммоль) (-)-1о -этил-1 -(2-метоксикарбонш1-2 -гндроксимино-э тил)-10-метокск-1,2,3,4, 6,7,12,1 2Ьо -октагидроиндоло(2,3-а) хинолизин-гнщрохлорида (пример 7 или 9) растворяют в предварительно приготовленной смеси из 3,75мл метанола и 1,35 мл концентрированной серной кислоты. Раствор подогревают в течение 1 ч в водяной ванне. После охлаждения смесь доливают до 10 мл ледяной водой, при наружном охлаждении смесь подщелачивают концентрированным водным аммиаком и затем экстрагируют 3x5 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы подсушивают твердым безводным сульфатом магния, фильтруют и из фильтрата удаляют растворитель в вакууме. Маслянистый остаток (43 мг) очищают посредством препаративной хроматографии (силикагель бензол:метанол 14:3, растворитель ацетон).

Способ получения сложных эфиров алкоксивинкаминовой кислоты общей формулы I и/или сложных эфиров алкоксиаповинкаминовой кислоты общей формулы II Н.т k I где R и R - C(-C4 -алкил или их эпимеров, рацематов, оптически активных изомеров или их кислотных физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, рацематное иди оптически активное алкоксииндол производное общей формулы III где R и R имеют указанные значения подвергают взаимодействию с фосфороксихлоридом с последующим взаимодействием с неорганической кислотой и эо « со полученную соль алкоксигексагидроиндолохинолизиниума общей формулы IV а 4 00 где R имеет указанное значение; А - кислотный остаток неорганической кислоты, обрабатывают неорганическим основанием, полученньй гексагидроиндолхинолизин общей формулы IV л