Способ получения производных 6-гидразино-пиридо-(2,1- @ )-хиназолин-11-она или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07D471/04 A61K31/517 A61P7/10 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных 6-гид- разино-пиридо( 2,1--в)-хиназолин-11она общей формулы

нитрогруппу, карбоксил, нитрил, С Ц - алкоксил, C -С4 алкоксикарбанил, С4-С(ралкил, аминогруппу или гидроксигруппу,

92614

разбавляют ледяной уксусной кислотой и затем пр;капывают раствор 2,0 г (о,01 моль) 11-оксо 6,7,8,9-тетрагидро- 1 Н-пиридо-(2 ,1-в)хиназолииа е в 10 мл 50%-ной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при (5) О С в течение 3 ч и затем оставляют на ночь в холодильнике. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Полученные

10 6-фенилгидразоно-11-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-11Н-пиридо-(2,1-в)-хиназолины в случае необходимости молгно перекристаллизовать из н-пропа- иола.

15

Полученные соединения указаны в табл. 1.

и R вместе метилендиоксиили R ц

группу;

R - водород;г-

R4 - водород илиС(,С1 -алкил, известных условиях одно-трехкратно, одинаково или по-разному замещенный галогеном, С4-С4.-алкилом, С -С -алкоксилом, фенилоксилом, гидроксилом, нитрогруппой, аминогруппой, циано- группой, карбоксилом, C/j-С -алкокси- карбонилом, С 5-С4-алканоилом, метилендиоксигруппой, трифторметилом, фенилом, С -С -дналкиламиногруппой, фенил, нафтил или пиридил,

пунктирная линия при определенных условиях имеющаяся другая С -С связь,

или их солей, которые могут быть применены .в качестве исходных веществ при получении алкалоидов.

Цель изобретения - синтез новых соединений, являющихся исходными для получения алкалоидов.

Реакцию проводят при ( j - О С в смеси воды с органическим растворителем или в органическом растворителе, смешивающимся с водой.

В качестве инертного органического растворителя можно применять ал- канкарбоновые кислоты .

Примеры 1-22,

К смеси из 0,01 моль производного анилина и 5 мл 1: разбавленной 28%ной водной соляной кислоты медленно, при -5 С и при перемешивании и охлаждении, прикапьшают 0,69 г ,(0,01 моль) нитрата натрия в 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при (-5) в течение 0,5 ч, после чего устанавливают рН реакционной смеси путем добавки ацетата натрия равным 4. Реакционную смесь

Примеры 23 и 24. Процесс ведут аналогично примерам 1-22, однако вместо 11-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-11Н-пиридо-(2,1-в)-хиназолина используют 11-оксо-1,2,3,4,6,7,8-окта-гидро-1 1 Н-пиридо-( 2, 1-в)-хиназолин.

Полученные соединения представлены в табл. 1,

., Примеры 25-28. Процесс ведут аналогично примерам 1-22, однако в качестве исходного вещества в примере 25 используют 2,3,4-триметокси-11-оксо-6,7,8,9-тетрагидро- -11Н-пиридо-{2,1-в)-хиназолина, в примере 26 11-оксо-6,7,8,9-тетра- гидро-11 Н-пиридо-( 2,1 -в )-хиназолин-2-карбоновую кислоту, в примере 27 метил- 1-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-11Н-пиридо-(2,1-в)-хиназо- ЛИН-2-карбоксилат, а в примере 28 1I-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-11Н-пи- ридо-{2,1-в)-хиназолин,

Полученные производные 6-фенилгидразоно- 1 1-оксо-6,7,8,9-тетрагид- ро-11Н-пиридо-{2,1-в)-хиназолина указаны в табл. 1.

Продукты могут перекристаллизо- вываться из н-пропанола.

Пример 29. 0,93 г (0,01 моль) анилина растворяют в5 мл 1:1 разбавленной 38%-ной водной соляной кислоты при -5 С, после чего при постоянном перемещивании и охлаждении прикапывают 0,69 г (0,01 ммоль) нитрата натрия в 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при -5 - О С, после чего рН устанавливают равным 4 путем добавки ацетата натрия и смесь разбавляют 10 мл уксусной кис-.

3

лоты. К смеси затем медленно и при интенсивном перемешивании прикапывают раствор 2,28 г (0,01 моль) 6-ч1)ормил-1 1 -оксо-б ,7,8, Э-тетр агид- ро 1Н-пиридо--(2,)-хиназолина в 30 МП уксусной кислоты Реакционную смесь перемепшвают при в течение i ч и- затем оставляют на ночь в холодильнике. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Получают 3,1 г (91 % б-фенил- гидразоно- 6,7,8,9-тетрагидро-11 -ок со-11Н-пиридо-(2,)-тсиназолингидр,хлорида с т.пл. 255®С.

Вычислено, %: С 63,60; Н 5,04; N 16,48; С1 0,16.

c,gH N4001

Найдено, %: С 63,44; Н 4,98; N 16,59; С1 10,11.

Примеры 30-40. Процесс ведут аналогично примерам 23 и 24, используя в качестве исходных веществ производные Н-оксо-1 ,2,3,4- 6,7,8-октагидро-11Н-пиридо-(2,1-в)хнназолина.

Получают производные 6-фенилгидразоио-11 -юксо-1,2,3,4,6,7,8-октагидро-I1Н-пиридо-(2,1-в)-хиназолина

Вьзделившиеся после диазосвязывания кристаллы суспендируются в 5%- ном растворе гидроокиси натрия, после чего водный раствор встряхивают с хлороформом. Высушенный над плав- леньш сульфатом натрия хлороформный раствор выпаривают и остаток кристаллизуют.

Пример 41.О,46 г (0,005 моль) анилина растворяют в 3 мл I:1 разбавленной 38%-ной соляной кислоты при -5с, после чего

2614

при постоянном перемешивании и охлаждении прикапьшают 0,35 г (0,005 моль) нитрита натрия в 3 мл воды. Реакционную смесь переметива- с ют при (-5)- в течение 0,5 ч, после чего рН устанавливают равным 4 путем добавки ацетата натрия. К смеси медленно прикапывают раствор 6-формил-11-ОКСО-1,2,3,4,6,7,8-окта10 гидро-15 Н-пиридо-(2,1-в)-хиназолина в 15 мл 75%-ной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при температуре ниже в течение 3ч, затем оставляют на ночь в холоднль- IJ нике и разбавляют 30 мл воды. Ъыпазшие кристап ш отфильтровывают и про- Ш1вают водой. Получают 1,3 г (73%) 6-фенилгидразиио- 11 -оксо-1,2,3,4,6, 8-ок та гидро- I Н-пиридо- (2., 1 -в) -хина- 20 золингидрохлорида с. т.пл. 242-244 С.

& 1числемо, %: С 63,59; Н N 15,61; С 9,88.

Найдено, %: С 63,21; Н 6,28; 25 N 5,75; С 9,65.

Соединения общей-формулы (I) но- гут быть использованы для получения новых апкапондов - аналогов рутекап- рина общей формулы по чвперу .

Мочегонное действие новых алкалоидов и известного рутекарпина пр ведено в табл. 2.

Из приведенных данных следует, что полученные из пр,едлагаемых проI

межуточных соединений алкалоиды оказывают значительно более сильное мочегонное действие по сравнению с рутекарпином.

Таблица 2

Способ получения производных 6-гидразино-пиридо-( 2,1-в )хиназо- лин-11-она общей формулы где R., Rg и R одинаковые или разные и означают водород, галоген, нитрогруппу, карбоксил, нитрил, Ci-C -алкоксил, С -04-алкоксикар- бонил, С,-С }-алкш1, аминогруппу или гидроксигруппу, или RI и Rg - вместе метиленди- оксигруппа; R - водород; ЕЛ - водород или Cj-Cij-алккл;, R, - при известных условиях одно-трехкратно, одинаково или подиалкаиламиногруппой фенил, нафтил или пиридил; пунктирная линия - при определенных условиях имеющаяся другая С-С-связь, или их солей, отличающий- с я тем, что соединения общей формулы СО где R,, Rg, R, R4 и пунктирная линия имеют указанные значения; Rg - водород, формил или группа ;о формулы (О Э) , Н - с - N R, где R - С,-С -алкил, подвергают взаимодействию с солью диазония общей формулы R5-N2CI где R имеет указанные значения, за исключением атома водорода и С -С4 алкильной группы, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Самка

Новый алкалоид .

Самец

Метилцел-

То же 5 лозольв

Рутекарпин

13,56

. 10,05 14,17 10,42

3,8

5,05 4,35 6,08 4.75 7,15 4,80 7,10