или их фармацевтически приемлемых
солей,
отличаю.щийс я тем, что
соединение формулы
где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с ZnCl или литийдиизопропиламидом и далее, если необходимо, полученное соединение обрабатывают водородом в присутствии Pd/C с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.
Способ получения 2-заме1ценных А-амино-6,7-диметоксихинолинов общей формулы° CHjOv V VR СНзО 1SH2 .НСН,СНз 3 - - Т НСН2СНз -N-N « или Y выбран из группы COR,, где R, - С, - Cg - алкил, бензил, С - циклоалкил, тирил или R -Л) 0/ где R -группа -N() , пипе- ридино группа 6,7-диметокси-1,2,3,4- -тетрагидроизохинол-2-нл или группа . где у - Н, С,-Сзалкил, бензил, фенил или азотсодержащая ароматическая группа, а именно .чЗ N о 0 группы - с-TSIHFI Д« R - фенил, , О - алкил, Cj-C -алкенилметил, Cj-C -циклоалкилметил, бензил, группы -COORj, где Я,- -алкил, .бензил, С,-С;,-алкенилметил, см
Изобретение относится к способу получения новых 2 - замещенных 4-ами- но-6,7-диметоксихинолинов общей формулы-VT
СНзО
СНаО
ч
где R - группа -N(C,-С алк), , пипери дино, группа 6,7 - диметокси-1,2, 3,Д-тетрагидроизохииол-2-ил или группа
где Y - Н, С -С -алкил, бензил, фенил или азотсодержащая ароматическа группа, а именно
N.
Т ,
чЗ
К
хОСНз л
N
N
осн.
N
Н.
s
)2
J/Л
W
или Y выбран из группы:
COR,, где R - алкил, бензил, Cj-Cg - циклоалкил,стирил или , R,
10
-С)
п/
О
15
20
группы р -кт11Г1 где R - фенил, II
О
с, -С(;-алкил, Cj-C -алкенилметил, С -Сб-циклоалкилметил, бензил, группы - COORj, где - алкил, бензил, Cj- С - алкенилметил.
35
или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих противогипертони- ческими свойствами.
Цель изобретения - получение новых соединений, обладающих ценными свойствами,
Изобретение иллюстрируется следующими примерами,
Пример.
СНзО- CN
J NQNCeHs лад СН,
Г -СбН5
MHz
N-1 Г-(4-фенилпиперазин-1-ил)эти- лнден -2-циано-4,5-диметоксианилин (2,5 г) в тетрагидрофуране (35 мл) добавляли к перемешиваемому раствору литийдиизопропиламида (из н-бутил- лития 1.ЗМ в гексане и диизопропил- амииа (1,44 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) при . Полученный в результате раствор перемешивали при - 70°С в течение 4 ч, затем оставляли 1на ночь. Смесь выливали в ледяную воду (FOO мл), экстрагировали хлороформом (3x200 мл), объединенные экстракты
промывали водой, сушили () и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в смеси хлороформа и метанола, обрабатывали эфирным раствором хлористого водорода и перекристаллизовьша- ли из метанолл. Получали 4-амино-6,7- -диметокси-2(4-фенилпиперазин-I-ил)- хинолин в виде полугидрата дигидро- хлорида (0,82 г), т.пл. 288-290 0.
Найдено,%: С Н 6,0; N 12,7,
q,Hj, 2НС1. 1/2Н,0
Вычислено, %: С 56,5; Н 6,1; N 12,6.
Примеры ,2-4. Следующие соединения приготавливали аналогично примеру 1, используя соответствующее замещенное этилиденовое соединение, за исключением того, что в примере 3 реакция завершалась при подогреве на паровой бане. В примерах 2 и 4 про- дукт очищали путем хроматографии на колонке.
Результаты приведены в табл,I
-О
НС1 272-275
N
/СНз СНз
НС1 , 1/2 Н О г
285-288
-ыО
2НС1 : 1/2 HjO 47,86,015,1
260(47,5) (6,4) (14,8)
Таблица 1
Пример 5.
С%0,
ZnCl, СНзО- СНзДНА
N-1 Г(4-Г)ензилпиперазин-1 -ил) отили ден 2-циано-4,5-диметоксианилип (13,5 г) и хлористый цинк (4,86 г) в диметилацетамиде (90 мл) перемешивали при нагревании с обратным холо-i дильником в течение 2,5 ч, затем соответственно через 0,5 ч и 1,5 ч добавляли дополнительно хлористый цинк (0,5, 0,2 г). Смесь охлаждали, обра- батьшали простым эфиром (700 мл, 2x100 мл) и верхний слой каждый раз отделяли.Остаточный деготь затем обра- бятьшали раствором гидроокиси натрия (2 н. 100 мл) и метиленхлоридом (100мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, Органический слой отделяли, водную фазу экстрагировали метиленхлоридом, и общие органические экстракты промывали водой. Высушенные сульфатом натрия экстракты упаривали в вакууме и коричневый остаток (примерно 13 г) очищали с помощью хроматографии на си- ликагеле (Мерк 9385, 250 г) с элюиро ванием смесью хлороформа и метанола (100:088:12). Образец чистого продукта (6,95 г) растворяли в этаноле, обрабатывали эфирным раствором хлористого водорода и упаривали в ваку
уме. Остаток перекристаллизовьтали из метанола. Получали сесквигидрат дигидрохлорида 4-амино-6,7-диметокси- - 2(4-бензилпиперазин-1-ил)-хинолина, т.пл. 260-263°С.
Найдено, %: С 54,9; Н 5,9; N 11,5.
C,,H,N,0,,
2НС1 . ,
N
Вычислено, %: С 55,2; Н 6,5; I 1,7.
Пример 6. 4-Амино-6,7-димет- окси-2- 6,7-диметокси-1,2,3,4-тет- рагидроизохинол-2-ил}хинолин, т.пл,226-227°С, приготавливали по примеру 5 с использованием соответствующего I-(6,7-диметокси-1,2,3,4- -тeтpaгидpoизoxинoл-2-ШI) зтилиденово- го соединения за исключением того, что продукт перекристаллизовьгаали из изопропанола,
С 66,0; Н 6,3j
N
Найдено, %: 10,9. ,,,
Вычислено, %: С 66,8; Н 6,4; N 10,6.
Примеры 7-37. Следующие соединения могут быть получены ана- ,логично примеру 1 или 5, исходя из соответствующего соединения формулы (см.табл.2).
-Y
/
II
0
HC1,0,5 H,0 61 ,1
6,0
12,0
240-2A1
(62,1) (6,1) (12,1)
21 -CNH-CH2CH CH2 -.
о
178-181 (S)
22
6,5
16,А
-NH-CH Xl 1-° ° 5
V220-223 (55,7) (6,8) (16,3)
О
Продолжение табл. 2
58,3 6,7 17,8 (58,6) (7,0) (18,0)
6,5
16,А
23
НС1.2 271
N-x-OCHzCH
О
TSlНС1. 2 Ы,,0
32
33
Мтъ
-NСНз
-соо-сн с
V/
снг
2НС1.2 ,45,818,9
260-263(48,7)(6,4)(18,9)
НС1.Н,0 244-245
54,86,212,7
(54,5)(6,6)(12,7)
Продолжение табЛ.2
54,86,212,7
(54,5)(6,6)(12,7)
34
СОО-СН Шз
HCl.0,5 53,5 6,3 13,8 278-279 (53,3) (6,5) (13,8)
35 -coo fVF
HCl 285
36 -СОО-СН2 f3 СЫ,5 Н,0 57,2
204-206 (56,8) (6,2) (11,5) (разложение)
37 -СОО-СН,СН(СН,)HCl.l,5njO 52,86,912,2
254-256(5-3,2)(7,1)(12,4)
Пример 38.
продолжение табл. 2
56,9 5,2 12,1 (57,1) (5,2) (12,1)
5,8
12,0
OvQyllY ONСН О
Н
Н2СНт,0
4-Амино-6,7-диметокси-2-(4-бен- эилпиперазин-1-ил)хинолин (6,2 г) в этаноле (300 мл) с катализатором палладий на угле (Pd/C) переме- , шивали при 50°С в атмосфере водорода (50 фунт, на кв.дюйм
- 3,51 5 кг/см) в течение 20 ч. Смесь охлаждали, добавляли хлороформ
(100 мл), при этом раствор фильтровали через Солкафлок, Твердое вещество промывали смесью хлороформа и метанола (1:1, 4x100 мл) и объединенные фильтрат упаривали в вакууме. Остаток распределялся между
хлороформнатрийкарбонатным раствором (10%) органический слой удаляли, водную фазу насыцали солью и далее экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и упаривали. Получали 4-амино-6,7-диметокси-2-(пипераэин- -1-ил)хинолин (2,42 г). Спектроскопия показала, что полученный продукт аналогичен продукту по примеру 4.
Испытания на противогипертони- ческую активность.
Были применены группы из пяти крыс-самцов Okamoto со спонтанной гипертонией, систолитическим кровяным давлением более 200 мм рт.ст. ((по сравнению с 130 мм рт.ст. у нормальных крыс) Кровяное давление измеряли посредством манжеты для нагнетания, надеваемой на хвост животного, и преобразователя переменной емкости для определения пульса сис- толитического давления, животньгх помещали в нагретый ящик при в течение 20-30 мин перед измерением кровяного давления с целью облегчения точного определения пульса. После контрольной регистрации кровяного давления и сердечного ритма животным давали орально испытуемые соединения в дозах 3 мг/кг и определяли кровяное давление через 1,5 и через 4 ч после приема испытуемого соединения. Результаты выражены в виде максимального зарегистрированного падения кровяного давления в процентах от среднего кровяного давления у пяти крыс до получения испытуемого соединения.
Результаты приведены в табл.3.
Таблица
Снижение кровяного давления, 7,
12 13 17 7
вали 9 9 13
32
to
15
20
25
30
35
50
171251801
Продолжение табл.З
14
10
4210
28
21
Редактор М. Недолуженко
Заказ 4429/60Тираж 379Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
18
Продолжение табл.З,
1
34 35 36 Доксазосин
Праэосин
15
13
9
18
24
Составитель Н. Подхалюэина
Техред Л.Сердюкова Корректор М. Самборская
| Патент ФРГ № 2947623 | |||
| кл | |||
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
