Способ получения производных хиназолина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D239/94 A61K31/517 C07D401/04 

Изобретение относится к способу лучения новых, производных хиназолина формулы.

-fYS .

CHjO-WJi. ,N (I)

Нелыо изобретения является способ получения новых производных хянаэолина, которые обладают биологической активностью.

Предлагаемый способ получения производных хиназолина , формулы J , япи их солей, заключается в том, что хиназолин формулы

N

CH,

СН5О-ЦА.х: СЕ органическом растворитепе, при комнатной температуре, и выделяют цепевой про дукт в свободном виде или в виде их сопей. , Сопи соединений фсфмулы f потхучают из кислот, которые дают нетоксичные со пи, содержащие фармацевтически применимые анионы, например, такие как гидрохпорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат малеат, фумарат, оксала лактат, тартрат, цитрат, гшоконат, сахарат кп -толуипсульфонат. , П р Jit. м е р 1... .. Часть А. Получение 4 4-(2™игшриД5{лм§т|гл--амино)- пипериайно «.в, метоксимшазолина. г 1-(б-47 диметоксйхиназО 1Ин-4ил)-пиперид 4-она и 1,19 г 2 -аминоме тилпиридина нагревают с с ратным холодильником в течение двух часов в бен золе (50 мя), в колбе снабженной ловушкой Дкна-Старка. К охлажденному раствору добавпяют 5О мл этанола с последующим медленным добавлением 0,7 6г борогидрида натрия. Перемешивание продолжают еще в течение двух часов с пос ледующнм добавлением избытка укрусной кислоты. Смесь переливают в воду, подщелачивают 5 н, гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом. Выпаривание слоя хлороформа дает маслообразный про дукт желтого цвета, который затвердевает при обработке эфиро, перекристаплиад/цкей из этипацетата получают 2г ( 2-пиридилметил-амино) -пиперидин --6,7-диметоксихиназолина, т. пл. 151155 а Часть В. ГЬлу ченио 4-(4-{ 3 бутип-1-(-пиридилметил)-уреидо пипериди но} 6, 7 диметэксихиназолина. 1 г бутнлизоцианата медленно добавляют к перемеш шаемому раствору 1,4 г ( 2--пиридилметиламкно)-чшпериди ,7 днметоксяхяназэлина, полученно го части А, в сухом хлоро4юрме, с пос- ледуюидим выстаиванием при комнатной темперачуре 30 мин. Раствор упаривают досуха в вакууме с образованием маслообразного продукта, который кристаллизуется при обработке эфиром. Перекристаллизация из этилацетата дает 1,2 г 4-|ф | 3-бутил-1-(2-пиридипметил -у ревдо -пиперидинУ-6,7 -диметоксихнназопина в виде бледно-жептых кристаллов т. пп. 162 164С. Найдено, %: С 65;2; Н 7,2; N17,4 CasHj NgOj Вычислено, %: С 65,25j Н 7,2j,Nl7,6 П р и м е р 2, A,Получение 4-| 4-{метиламино)- пипериднно)6,7-.ДИметоксихиназолинацетата, 14,35 г 1-(б,7-диметоксихинаэолнн-4-ил)-пиперид-4-она н 23,5 г ЗЗвес.%ного раствора метиламина в этаноле пе-ремешивают в 150 мл сухого этанола 16 час, затем медленно добавляют в атмосфере аэота при охлаждении 2,0 г борогидрида натрия. Смесь нагревают с обратным хояолильником в течение часа, охлаждают до комнатной темпераэуры и осторожно обрабатывают избытком уксусной киспоты. Смесь поспе разбавления водой и подщелачквания 5 н. N аОН, экстрагируют, хлороформом. После разделения хлороформную фа: сушат над М S О и упаривают с образованием Юг маслянистого продукта,который закристаллизовывается при обработке смесью этипацетата и эфира. Дерекристаялизация из ацетонитрила и затем из этилацетата дает чистый 4{4-(метиламино)-пи перид1П1о -6,7-диметоксихиназолинацетат, т, пл. 169-172 С, Найдено,%: С 59,2j Н 7,5; N15,9 Вычислено, %: .С ,59,7; Н 7,2; .N15,5 B.Получение 4-С4-{1-метнл-З-пропилурендс| пипериаин 6,7«.диметоксихинаэолЕка, 3-,7 г (метиламино)-пиперидино| -6,7-диметоксихинааолина растворяют в 1О мл хлороформа и обрабатывают О,5 г пропнлизоцианата. После выдержки в течение 16 час при комнатной температуре, смесь упаривают досуха. Остаток зат&ер- девает при обработке этилакетатом, В результате перекристаллизации из этанола получают 0,4 г чистого (1-метип-3-гфопилу ре идо)-пиперидинов-6,7-днметоксихиназолина, т. пл. 2О9-211 С, Найдено,%: С 61,,3; Н 7,6; N 17,4 СаоНг.9 50эТ Н2.0 Вычислено : С 61,3; Н 7,6; Ы 17,9 В табл, 1 приведены свойства соединений формулы 1, полученных как описа- . но в примерах 1 и 2 из соответствующего 4-пкперидинохиназолина и изоцианата ИЛИ йзотиоцианата. Вид схзединения Заместитель У в форму Т мономЕшеат 20 -ЫНСШНСН; -NHC5MH(CH2)jCHjмономапеат 19 -NHCONH(CH5j) свободное основ -NHCQNHCHj CH свободное основ свободное основ -МНСОМН-фенип -НСН J (4-пирицил) CONH(CH)CHi свободное оснсда свободное основ -N11CONH 240 -КНСОМН(3- пиридил)дималеат-полуг - Ч-СНХЗ-пиридил) CONll(Cil,). СИасвободное основ -H-CHt.-(фенип) CONH (CHj CHjсвободное осно {( 3-пиридип) VCONH (СЬу С1Цсвободное осно

,4014262,86

свободное основание 140-1 (б2 95)

свободное основание 2О9-211 JQ

свободное основание 178-18162,82

(62,65) NCCHjI fCH -P s свободное основание I (снр.сн, CONHCCHp CHj -N свободное основание (CHi)jCH3

18,33 К 18,31)

16,78 (16.50)

17,44 (17,39) Вычислено (Найдено) 15,18 4,66 (14.78) (5,76) 4,95) 13,48 6,40 зб) (13ДО) :(6,36) 18,75 7,29 .5) (19,22) .(7,33) 19,49 7,01 6О,15 (19,45) (7,07) 59,88) 17,19 6,18 64,85 (16,86) (6,32) (64,61) 17.56 7,16 65,25 (17,33) (7.20) (65,06) 21ДЗ 57,99 (20,62) (6,43) (57.57) 12.94 5,12 (12,98) ,,,4 (5.14) 17,56 7,16 вЗ 25 о , (17.69) (7.17) (64.04) 14,66 7,39 g7 90 (14.72) gg (7.47) 18.09 6,94 64.63 (18,09) (7,22) (5457) 121-142 68.728,3914.57 (68.63)(8,07)() 196-198 62,827,7817.44 (62.51)(7.91)(17,,03) -NCOliH (СНх),СНз (CHj) СН - COMHCHjCHj СИ. (4-пиридип) -NCON11CH, сиСсн,) -f CONnCHj (СН|)1СНд -NCOMllCfiiCH (сн)з.снз -(;t-coNii(cHi)5CH3 (4-пнридип ) - CONMClIj CH cii(ciij) -Н-СОЫН(СН,)7сНг CH(C}lj)j (CH)jCHj свободное основание (2-пиридил)

-rj4-CONH(CH.).CH,

свободное остование 155-159

I -11 5У

СН„СН

-KhCONUCH СН,

свободное основание 192-194 СН -ft-CONH(CH)iCH, свободное основание

63,59 8,00 16,85 (63,03) (7,89) (16,56)

61,11 7,29 18,75 (61,46) (7,29) (,18,62) свободное основание 151-153 64,988,41 15 7Q свободное основание 232-235 63,986,71 1865 свободное основание 186-188 61 997 54 17 08 свободное основание 204-2О7 61,997,54 18 О8 вободное основание 174-176 62,817,78 17 44 вободное основание 169-172 65,837,37 17 Об ,свободнре основание 174-175 . 62,82 7,7817 44 (бЗ,13)(7,75)(l7.07) свободное основание 161-162 63,59 8,0016,86 (64,58)(8.51) (L5.58) (63,87).(6,85) (18,46) (61,25)- (7,59) (18,19) (61.23)(7,63) (17.83) (63,01)(7,28) (17,49) (65,80)(7,38) (17,23) (63,37)(8,13)(16,60) 130-133 64,64 7,44 1676 (64.48) (7,44) (16,80) 173- 175«о Я9 7 via ч-, .. о, /,/в 17,44 (63,04) (7,95) (17,33)

Продолжение табл. 1

Соединение подучено с использованием цианата натрия

П р и м е р 3, 2,9 г 4-(4-гидроксипиперидин6 -6,7-диметоксихиназолина и 1,3 г 3-41иридипизонианата в 40 мл сухого диоксана нагревают при 15СгС в бомбе из нержавеющей стапи в течение 24 час. Охлажденную смесь концентрируют в вакууме с образованиек коричневого липкого твердого веиюства, которое обрабатывают эфиром и фильтруют. Нё створимый остаток выкристаллизовывшот из ацетонитрила с образованием 14 г 4. - 4-СЗ-пиридипкарбамоилокси)-пиперидине -6,7-диметоксихиназолина, т, пл, ISOIS 3 С.

Найдено, %: С 61,3; Н 5,5; N 17,5

Вычислено, %: С 61,6; Н15,7; N17,1 В табл. 2 приведены свойс1«а соединений Г, полученных как описано в примере 3 из соответствующего 4- -( 4-гидроксипиперкдино)-хиназолина и

изоцианата.

Таблица2

Фо|рмупа изобретения

Способ получения проиаводных хиназопияа формулы

К

гдв У NR,CONMRi илиМЯ,СЗМН«4/ гдеЯ - водород, алкил Cj-Cj или алкил Cj -С, , замещенный гидроксилом, фенилом, пиридипом, диметиламино- или бутилбензиламиногруппой,

JRj - водород, апкил С -Cjj, карбэтоксиметил, фенил или пиридил, или их солей, отличающийся тем, что хиназолин формулы

HHRi

гдеЯ имеет

вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим изоцианатом или изотиоцианатом формулы

R,NCS

(1У).

R NCOClll

или

где R 5 имеет вышеуказанные значения кроме водорода, или с цианатоьл натрия или капия, или тирцианатом, в инертном органичесжом растворителе, при комнатной температуре, и выделяют целевой продук в свободном виде или в виде солн. Источники информации, принятые во

внимание при экспертизе:

1. ьдерфилд Р. Гетероиикпические соединения, М., ИЛ, I960, т. 6, с. 308.