Способ получения производных хиназолина или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D405/14 

310985 Таким образом, изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы 1) или приемлемую с фармацевтической точки зрения его присоеди-д ненную соль кислоты вместе с приемпемым с фармацевтической точки зрения разбавителем или носителем. Предлагаемое соединение можно применять к человеку с целью лечения ги- ю пертонии либо стоматическим, либо внутривенным способами, причем при стоматическом использовании доза составляет примерно 1-20 мг/день для пациента со средним весом (70 кг) эта (5 доза принимается либо за один раз, либо подразделяется на три отдельные дозы. При внутривенном применении, как ожидается, доза должна составлять примерно 1/5-1/10 ежедневной дозы при 20 стоматическом применении. Таким образом, для пациента со средним весом при стоматическом применении отдельные дозы в таблетках или капсулах сое«vJleiРаствор 6-метокси-1,Д-бензодиоксан-2-карбонил хлорида (2,17 г), который приготавливают из кислоты и ТИОНШ1 хлорида в дихлорметане (25 мл) покапельно добавляют в перемешиваему суспензию 4-амино-2-пиперазин-1-ил-6,7-диметокси-хиназолина (2,48 г) в метилен хлориде (50 мл) при комнат ной температуре. После того, как добавление завершено, смесь перемешива ют при комнатной температуре в течение 4 ч, затем фильтруют, а твердый материал суспендируют в водном растворе карбоната калия и экстрагируют хлороформом. Соединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом в результате чего образуется твердый остаток 4(15 г), который подвергают хроматографии на силикагеле (160 г) и элюируют хлороформом, а за тем хлороформом-метанолом. Одинаковые фракции (ТСХ) соединяют, выпаривают под вакуумом, затем остаток растворяют в смеси этил аце14тавляют приблизительно 1-50 мг активного соединения. Разумеется, возможны различные вариации в зависимости от веса пациента и условий применения препарата, а также конкретного способа применения лекарственного препарата, который при этом выбирается, все эти вариации и варианты известны каждому специалисту в этой области. Кроме того, в соответствии с предлагаемым способом обеспечивается способ лечения животных, включая человека, страдающих гипертонией, который содержит применение к животному противогипертонического количества соединения формулы I или приемлемой с фармацевтической точки зрения его присоединенной соли, кислоты или фармацевтической композиции, котоР была определена выше, Пример 1. 4-амино-2- 4-(6-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин-1-ил -6,7-диметоксихиназолинrvW тат-метанол и обрабатывают эфирным хлористым водородом. Далее снова добавляют простой эфир, смесь охлажда-, ют, в результате чего образуется твердый материал, который собирают и перекристаллизовывают из метанола, при этом получается 4-амино-2- 4-(6-метокси-1,4-бензо-диоксан-2-карбонил)пиперазин-1-ил 3-6,7-диметоксихиназолин хлоргидрат (0,95 г) с т.пл. 220-222°С. Данные анализа, %. Найдено: С 53,5, Н 5,5, N 13,4. С24К тН5Оь HCl-HjO. Вычислено: С 53,8, Н 5,6, N 13,1, Примеры 2-20. Следующие соединения получены в соответствии с примером 5, исходя из 4-амино-2-пиперазйн-1-ил или .2-(3-метил-пиперазин-1-ил)-6,7-диметокси-хиназолина и соответствующего карбонил хлорида. Пример 21. 4-Амино-6,7-диметокси-2- А-(смесь-6 и 7-карбонил-1,4 -бeнзoдиoкcaн-2-кapбoнил)пипepaзин j хиназолин хлоргидрат. $10 Дициклогексилкарбодиимид (2,06 г) и N-оксисукцинимид (1,15 г) добав.яяют 1в перемешиваемый раствор смеси 6- и 7-карбамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбоновой кислоты (2,23 г) в диметилформамиде (70 мл) при . Смесь перемешивают при в течение 1 ч, а затем в нее добавляется 4-амино-6, -диметокси-2-пиперазин-хиназолин (2,8 г) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной тем пературе в течение 12 ч. Далее реакционную смесь фильтруют, фильтрат ра бавляют простым эфиром (500 мл) и полученный в результате маслянистый осадок собирают. Затем полученный продукт делят между раствором хлоро16форм (изопропанол) бикарбонат натрия, слой хлороформа отделяют, промывают водой и выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле и элюируют смесью хлороформ-метанол, в результате чего образуется неочищенный продукт, который после обработки эфирным (эфир простой) раствором хлористого водорода и перекристаллизовывания из смеси метанол (вода) простой эфир диметил формамид, а затем из смеси метанол (вода) диметилформамид дает 4-амино-6,7-диметокси-2-Г4-(б- и 7-(смесь)-карбамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбонил| пиперазин хиназолин хлоргидрат гидрат с т.пл. 228-235°С (разлож.) (табл.1). . Т а б л и ц а 1 Т1 ,

Способ получения производных хиназолина общей формулы атома углерода, алкоксильная группа, содержащая 1-4 атома углерода,алканоильная группа, содержащая 2-4 атома углерода, галоид, или их солей, отличающийся тем, что хиназолин формулы ИНг где тир имеют указанные значения, § подвергают взаимодействию с соединени(Л ем формулы R - водород или метил, XСИ.,-, -(CHj)-,- или -СЖСНр-, R и R- каждый независимо друг от друга атом водорода, алкильная группа, содержащая 1-4 о СО 00 ел CfO-CJH; ю X, R и Rимеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Хлоргидрат, 56,2 5,4 13,9

гемигидрат

238-240 (56,4 5,7 13,7)

8

. Продолжение табл.1 Последующее перекристаллизование дает аналитический образец с т,пл.245248°С. Результаты анализа, %. Найдено: С 52,6, Н 5,5, N 14,6. C AHzfcNfcO HClH O. Вычислено: С 52,5, Н 5,3, N 15,3. Жидкостная хроматография под высо КИМ давлением указывает на то, что продукт является смесью 6- и 7-изоме ров в пропорции 7:3. Наиболее близкими к предлагаемым являются соединения, отвечаклдие еледующей формуле V..

Продолжение табл. 1 давление, т.е. их систологическое кровяное давление составляло 170 мм (кровяное давление - контрольное значение) по сравнению с 130 мм для крыс с нормальным кровяным давлением. Если предположить, что максимальное падение .давления составляет 40 мм, то активность вещества в качестве средства против повышенного давления можно вычислить по следующей формуле40 :100% Т70-130 В медицинской практике имеются соединения для борьбы против повышенного давления, которые в меньшей степени аналогичны предлагаемым соединениям, чем отмеченные выше соединения. Это соединение, которое известно под общим названием класса как Празозин, отвечает следующей формуле

Эти соединения обладают активностью в качестве средств против повьпиенного давления,, соответствующей только 33% при 5 мг/кг веса тела при испытании на крысах С23.

Предлагаемые соединения превосходят имекнцийся уровень техники.

В табл.2 приведены данные по активности соединений. Использованные для опытов крысы имели повьпиенное

Указанное соединение является хорошим средством для понижения повьпиенного давления и имеет 100%-ную активность при 5 мг/кг веса тела. Однако у него есть недостаток, состоящий в том, что его следует употреблять 1 или 3 раза в сутки. Этот недостаток не распространяется по крайней мере на одно предлагаемое соединение, для которого X представляет собой СН, m равно 1, а каждый из радикалов R , R и R - атом водорода. Однако следует отметить, что средствами для лечения повышенного давления являются соединения, которые следует принимать в течение продолжительных промежутков времени. Однако всегда возможно, что разные,пациенты обладают различной реакцией на продолжительный прием лекарственных средств, и особенно важным является тот факт, что подобные эффекты становятся очевидными только после продолжительного промежутка времени использования лекарственного средства. Таким образом, при борьбе с повьшенным давлением желательно иметь значительное количество лекарственных средств для лечения пациентов на тот случай, если будет наблюдаться отрицательная реакция на то соединение, которое первоначально казалось удачно подобранным для данного случая. Из приведенных данных ясно, что все соединения, входящие в предмет настоящего изобретения, являются весьма зффективными средствами для борьбы с повьоиенным давлением, превосходящим соединения современного уровня техники.. Метод испытаний. Соединения вводились перорально в количестве 5,0 мг/кг веса тела группам по 6 крыс с повышенным давлением. Регистрация систологического давления и скорости сокращений сердца осуществлялась посредством надуваемой манжеты, надеваемой на хвост и многодиапа .онного преобразователя, соединенного с осциллографом. Крыс помещают в ящик с искусственным климатом, температура в котором поддерживается на уровне 33°С, на 20-30 мин перед измерением кровяного давления, для того, чтобы бьшо возможным точное измерение пульса в хвостовой артерии. Давление крови и скорость сокращений сердца измеряют до введения дозы препарата и затем спустя 1,2,4 и 6 ч пос ле перорапьного введения испытуемого соединения.Контрольное значение систологического давления для всех используемых животных превьшает 160 мм рт. ст. 109 13 ,1098521

Продолжение табл. 2

14

Продолжение табл. 2

67

116

58

нз OY

72

0