Способ получения 4-/3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси/-1 @ -индол-2-карбонитрила или его солей Советский патент 1985 года по МПК C07D209/30 

1 11

Изобретение относится к способу получения нового 4-СЗ-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси -1Н-индол-2-карбонитрила формулы

или его солей, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ.

Целью изобретения является разработка (на основе известного метода) способа получения нового соединения, обладающего ценными фармакологическими свойствами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. (4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси-1Н-индол-2-карбонитрил.

4 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-1Ниндол-2-карбонитрила и 3,7 г 1-дифенилметилпиперазина растворяют в метаноле, растворитель выпаривают досуха. Остаток нагревают до в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры полученное желтое масло растворяют в этаноле и добавляют эквивалент малоновой |кислоты. После добавления эфира к этанольному раствору начинается кристаллизация. Кислую соль малоновой кислоты и названного соединения I получают; в виде кристаллов, содержащих этанол (т.пл. 124°С (разложения) ); после удаления этанола т.пл. 140°С; температура плавления метйнсульфонатной формы соли температура плавления.свободного основания 163-164 С. Выход 8,3 г (78%).

Элементньй анализ (кислый малонат), %: С 67,7; Н 5,7; N 9,6 О 16,2.

Пример 2. (4-дифeнилмeтилпипepaз кн-1-ил)-2-оксипропокси-1Н-индол-2-карбонитрил.

Повторяют способ по примеру 1, исходя из 5 г 4-(3-хлоро-2-оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонИтрила. Получают сое.пинение I (температура плавления формы кислой соли малоновой кислоты ). Выход 76%.

4

П р и м е р 3. (4-дифенипметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси}-1Н-индол-2-карбонитршт.

Повторяют способ по примеру 1, ИСХОД из 6 г 4-(3-бромо-2-оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрила. Получают соединение I (температура плавления формы кислой соли малоновой кислоты 1 40С У.Выход 79%. Пример 4. 4-СЗ-(4-дифенилметилпиперазин-1-шт)-2-оксипропокси -1Н-индол-2-карбонитрил.

Повторяют способ по примеру 1, исходя из 6 г 4-(2-окси-3-метилоксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрила.

Получают соединение I (температура плавления формы кислой соли малоновой кислоты 140 С . Выход

;74%.

Пример 5. (4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси -1Н-индол-2-карбонитрил.

Повторяют способ по примеру 1, исходя из 7 г 4-(3-бензолсульфонилокси-2-оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрила. Получают названное соединение (температура плавления формы кислой соли Малоновой кислоты 140°С). Выход 70%.

Данные элементного анализа для соединена примеров 2-6 приведены в табл. 1.

55 Теоретические значения величин элементного анализа для соединения примеров I-6 приведены в табл. 2. Таблица Соединение X проявляет фармако гическую активность на животных, также обладает кардиотонической а тивностью, как это показано стандартными опытами. .Например, у нор мотонических анестезированных соб NumaE увеличение силы сокращения левого желудочка наблюдается при

I

Соединение

Метод испытания

Норматоническая

анестезированная

собака

Амринон

То же

Антиаритмичная акт1шность левого предсердия морской свинки

То же

:п

I

Эффект

озировка

104%

Увеличение силы сокращения 83%

Удлинение периода

функциональной

невосприимчивости 4 внутривенном введении этого соединения примерно 0,2-2 мг/кг. Ежедневная дозировка составляет примерно 1-500 мг, которую удобно, давать раздельными дозами 2-4 раза в день в форме единичной дозировки, содержащей примерно 0,25-250 мг или в форме с продолжительным высвобождением. Например, ежедневная дозировка составляет 10-500 мг. Соединение I также проявляет антиаритмическую активность, показанную в стандартных испытаниях. Например, оно продлевает период функциональной невосприимчивости левого предсердия морской свинки при концентрации от до ,моль/л. . Сравнительные фармакологические анные приведены в табл. 3. Соединение 1 можно использовать акже в форме фармацевтически примлемых солей. Таблица 3

Способ получения