(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЛУОРЕНОНА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
1
Изобретение относится к способу получения новых производных флуоренона общей формулы I
OCOR2 0-CH2-CH-CH2-NHRi
В которой RI представляет собой низшую алКИЛ-, низшую алкенил-, алкинил-, циклоалкил- или карбалкоксиалкилгруппу или фенилалкилгруппу, между фенилостатком которой и атомом азота находятся ио меньшей мере два атома углерода, и
Ra - алкилгруппа, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, циклоалкилгруппу, которая может быть замещена одной или несколькими низшими алкилгруппами, фенилостаток, который может быть монозамещен галогеном, метилили метоксигруппой фенилостаток, 5- или 6-членный гетероциклический остаток, содержащий в качестве гетероатома кислород, азот или серу, фенилалкилгруппу, карбалкоксиалкил- или стирилгруппу, обладающих высокой биологической активностью, в связи с чем они
могут быть использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов.
АЛКИЛ-, алкенил- или алкииил- группы, содержат до 8 атомов углерода. Предпочтительно эти заместители разветвлены, в особенности у а-атома углерода. В качестве этих заместителей применяют например изопропил 0тор-бутил т/7ет-бутил, 3-пентил, грег-пентил, 1,1 -диметилаллил, 1,1 -диметил-2-пропинил.
Если RI или Ra являются циклоалкилгруппой, то она содержит 3-6 атомов углерода. При этом если Ra - циклоалкилгруппа, то она может быть замещена низшими алкилостатками, например метилом. В качестве алкилированных циклоалкильных групп используют моноалкилированные в 1-положении, например 1-метилциклогексил.
Если RI или Ra является карбалкоксиалкил-. группой, то ее алкоксигруппа может содержать 1-4 атома углерода, например метоксиили этоксигруппа, и ее алкильныи остаток может содержать 1-6 атомов углерода.
Если Ri представляет собой фенилалкилгруппу, между фенилостатком которой и атомом азота находятся ио меиьшей мере два атома углерода, то эта группа может содержать до 12 атомов углерода, например 3-фенилпропилгруппа, 1; 1 -диметил-3-фенилпропилгруппа.
Если R2 обозначает галогенированный алкилостаток, то последний содержит 1-12 атомов углерода. Если этот алкилостаток галогенирован, то он представляет собой одно-, двуили трехзамещенный, особенно хлором или бромом, алкилостаток.
В качестве 5- или 6-членного гетероциклического остатка применяют, например тиенил, фурил, пиридил, тетрагидропиранил.
В качестве галогена применяют фтор, хлор или бром.
Известен способ получения производных флуорена общей формулы I а
Та
сн-ен-сН2-А
R
где R - водород, алкил, А - диалкиламинопиперидино-, пирролидино-, морфолино- или пиперидиноостаток, заключающийся в том, что флуоренон подвергают взаимодействию с соединениями Гриньяра фдрмулы
Hal - Mg - СНз-СН (R)-СНг-А,
где А и R имеют указанные выще значения, Hal - атом галогена.
Однако сведения о способе получения соединений формулы I, обладающих высокой биологической активностью, в литературе отсутствуют.
Предлагаемый способ получения новых производных флуорепона формулы I, описываемый заключается в том, что соединение общей формулы II
ОНК
О- СН2- СН-СНг -NHRi
где RI имеет указанные выще значения, подвергают ацилированию обычным способом, например обработкой соединений формулы II кислотой формулы RaCOOH, где Rs имеет указанное выше значение и к полученной таким образом реакционной смеси добавляют избыток соответствующего ангидрида.
Процесс проводят в среде органического растворителя, в качестве которого используют Например гексаметанол, хлорированный алифатический углеводород, например, хлороформ, эфир, например диоксан.
Температура процесса колеблется от комнатной по 100°С.
После нескольких часов перемешивания реакционную смесь выливают на лед, доводят 5 реакционную смесь до щелочной среды и продукт извлекают из реакционной смеси органическим растворителем.
Ацилирование можно проводить с помощью галогенангидридов кислот, при этом необхо10 димо работать при комнатной или слегка повышенной температуре.
Целевые продукты выделяют либо в свободном виде, либо в виде соли известным способом.
15 Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.
Пример 1. 4-(2-ацетокси-3-трет-бутиламинопропокси) -9-флуоренон.
6,5 г 4-(3-т/ ет-бутиламино-2-оксипропокси)20 9-флуоренона растворяют в 12 г ледяной уксусной кислоты и после прибавления 2,14 г уксусного ангидрида выдерживают смесь 15 час при комнатной температуре. Выливают ее на лед, прибавлением 10%-ного водного 5 аммиачного раствора доводят смесь до щелочной реакции, экстрагируют ее метиленхлоридом, сущат экстракты над сульфатом магния и упаривают растворитель при пониженном давлении. Полученное соединение 0 переводят в гидромалеат и перекристаллизовывают его из этанола - ацетона, точка плавления 167-169°С.
Пример 2. 4-(3-грег-бутиламино-2-гептаноилоксипропокси) -9-флуоренон. 5 3,62 г гидрохлорида 4-(3-т/7ег-бутиламино2-оксипропокси)-9-флуоренона и 30 г хлорангидрида энантовой кислоты перемещивают в течение 18 час при комнатной температуре. Из раствора выкристаллизовывают гидрохло0 РИД целевого продукта. Фильтруют и перекристаллизовывают сырой продукт из метиленхлорида; точка плавления 169-171°С.
Пример 3. - грег - бутиламино-2-(4хлорбутирилокси)-пропокси -9-флуоренон. 5 Аналогично примеру 1, но используя 4-хлормасляную кислоту и ангидрид 4-хлормасляной кислоты вместо ледяной уксусной кислоты и ангидрида уксусной кислоты, получают гидрооксалат целевого продукта с точкой плавле0 ния 193-195°С (после перекристаллизации из этанола - сложного уксусного эфира).
П р и м е р 4. 4- (2 - бензоилокси - З-трег-бутиламинопропокси) -9-флуоренон.
Аналогично примеру 1, но употребляя бензойную кислоту и ангидрид бензойной кислоты вместо ледяной уксусной кислоты и ангидрида уксусной кислоты, получают гидромалеат целевого продукта с точкой плавления 212-214°С (из метанола).
0 Пример 5. 4-(3-грет-бутиламино-2-циклогексилкарбонилоксипропокси)-9-флуоренон.
Аналогично примеру 1, но употребляя циклогексакарбоновую кислоту и ангидрид циклогексанкарбоновой кислоты вместо ледяной
5 уксусной кислоты и ангидрида уксусной кислоты, получают гидромалеат целевого продукта с точкой плавления 206-208°С (из сложного уксусного эфира). Пример 6. 4-(3-т/Сет-бутиламино-2-пивалоилоксипропокси)-9-фл vopeHOH. Аналогично примеру 1, но употребляя триметилуксусную кислоту и ангидрид триметилуксусной кислоты вместо ледяной уксусной кислоты и ангидрида уксусной кислоты, путем перекристаллизации из бензола/бензина получают целевой продукт с точкой плавления 84-87°С. Соответствующий гидрохлорид плавится при 228-231°С (из этанола - сложного уксусного эфира). Пример 7. 4- 3-т/7ег-бутиламино-2-(2,2диметилбутирилокси) - пропокси - 9 - флуоренон. Аналогично примеру 1, но используя 2,2-диметилмасляиую кислоту и ангидрид 2.2-диметилмасляной кислоты вместо ледяной уксусной кислоты и ангидпидя уксусной кислоты, получают гидрооксалат целевого продукта с точкой плавления 159-162°С (из этанола). Оксалят целевого продукта плавится при 208-209°С (из.чтяноля). Пример 8. 4-(3-т/7ег-бутиламино-2-хлорацетоксипоопо си)-9-флуоренон. Аналогично примеру 2, но используя хлорангидпид хлоруксусной кислоты вместо хлорангидпида энантовой кислоты, получают гидрохлопид целевого цродукта с точкой цлавлепия 204-207°С (из сложного уксусного эфира). Пример 9. Г4-(3 --гг7бг-бутиламино)-2-дихлооацетоксиппопокси1-9-пх1уоренон. Аналогично примеру 2, но используя хлорангидрид дпхлоруксусной кислоты вместо хлорангидрида энантовой кислоты, получают гидоохлооил целевого продукта с точкой плавления 218-220°С (из метиленхлорида- сложного уксусного эфира). Пример 10. 4-(3-r.weT- бутиламино-2-каприноилоксипропокси)-9-г 1луооенои. Аналогично примепу 2. но используя хлорангидрид каприковой кислоты вместо хлорангидрида энантовой кислоты, получают гидрохлопид це.левг.о продукта с точкой плавления 115-118°С (из метилеихлорида - простого эфира). Пример 11. 4- (З-трет-бутиламино-2-стеароилоксипропокги)-9-флуоренон. Аналогич 1о примеру 2, но используя хлорангидрид стеариновой кислоты вместо хлорангидрида энантовой кислоты, путем перекристаллизации из этанола - сложного уксусного эсЬира получают гидрооксалат целевого продукта с точкой плавления 127-129°С. Пример 12. 4-(2-хлорацетокси-3-изоцропи.ламинопропокси) -9-флуореиои. Аналогично примеру 2, и обработкой 4-(2окси-3 - изопропиламинопропокси)-9 - флуореноиа хлорапетилхлоридом получают целевое соединение, гидрохлорид которого плавится при 210-214°С (из метанола - сложного уксусного эфира), 5 10 15 20 25 З 35 40 45 50 55 60 65 Пример 13. 4-(3-г/7ег-бутиламино-2-пивалоилоксипроиокси) -9-флуоренон. 3,25 г 4-(3-трет - бутиламино-2 - оксипропокси)-9-флуоренона и 15 мл ангидрида триметилуксусной кислоты выдерживают в течение 15 час при комнатной температуре, после этого перерабатывают, как описано в примере 1. После перекристаллизации из бензола - бензина целевое соединение плавится при 84- 87°С. соответствующий гидрохлорид плавится при 228-231°С (из этанола - сложного уксусного эфира). Пример 14. 4-ГЗ-(3-пентиламино)-2-пивалоилоксипроцокси1-9-флуореион. Аналогично примеру 1, обработкой 4- 2окси-З-(З-пентиламино)-пропокси - 9-флуореиона триметилуксусной кислотой и ангидридом триметилуксусной кислоты получают соединение заголовка, гидромалеат которого плавится при 155-157°С (из этаиола). Пример 15. - тр(г-бутиламино-2-(2бром-2 - метилпропионилокси) - пропокси -9флуоренон. 3,61 г гидрохлорида 4-(3-трет-бутиламино2-оксипропокси)-9-флуоренона и 30 мл бромангидрида а-бромизомасляной кислоты перемешивают 15 час при комнатной температуре. Отфильтровывают осажденный кристаллизат, растворяют в воде, и при охлаждении льдом доводят раствор 10%-ным аммиачным раствором в присутствии метиленхлорида до щелочной реакции. Сушат фазу метиленхлорида над сульфатом магния, упаривают ее под пониженным давлением и переводят названное в заголовке соединение в его оксалат, точка плавления 193-196°С (кристаллизация из этанола - сложн-ого уксусного эфира). Пример 16. 4- 3-трег-бутиламино-2- (2хлорбензоилокси) -пропокси1-9-флуоренои. Аналогично примеру 15, но используя 2-хлорбензоилхлорид вместо бромаигидрида сс-бромизомасляной кислоты и перемешивают полтора часа при 100°С. Гидрохлорид названного в заголовке соединения осаждается, и перекристаллизовывают его прямо из этанола, точка плавления 209-211°С (друзы). Пример 17. 4- 3-т/7ет-бутиламино-2-(4-толуилокси)-пропокси -9-флуоренон. Аналогично примеру 15 и используя 4-толуоилхлорид вместо бромаигидрида а-бромизомасляной кислоты, перемешивают 1 час при 100°С. Гидрохлорид соединения выкристаллизовывается из этанола, точка плавления 225-228°С (иголки). Пример 18. 4- 3-г/7ег-бутиламино-2-(3-метоксибензоилокси)-пропокси -9-флуоренон. Аналогично примеру 15, но используют 3-метоксибеизоилхлорид вместо бромангидрида а-бромизомасляной кислоты и выдерживают смесь 5 час при 100°С. Гидрохлорид выкристаллизовывается из этанола, точка плавления 203-206°С. Пример 19. 4- 3-циклогексиламинр-2-пивалоилоксипропокси -9-флуоренон,
Аналогично примеру 15, но используют хлорангидрид триметилуксусной кислоты вместо бромангидрида сс-бромизомасляной кислоты и выдерживают смесь 15 час при 65°С. Соединение выкристаллизовывается в форме основания из простого эфира - петролейного эфира в виде игольчатых друз с точкой плавления 97--98°С.
Пример 20. (2-метил-3-бутин-2-иламино)-2 - пивалоилоксипропокси - 9-флуореHOHL
2,8 г (2-метил-3-бутин - 2-иламино)-2оксипропокси -9-флуоренона в 15 г триметилуксусной кислоты перемешивают с 1,64 г ангидрида триметилуксусной кислоты в течение 16 час при комнатной температуре. Выливают смесь на лед, прибавлением 10%-ного водного аммиачного раствора доводят ее до щелочной реакции, экстрагируют простым эфиром, сушат экстракты над сульфатом магния и упаривают растворптель при пониженном давлении. Полученное соединение заголовка выкристаллизовывается из сложного уксусного эфира - бензина в плитках с точкой плавления 102-104° С.
Реакцией 4- (2,3-эпоксипропокси) -9 - флуоренона с 3-амипо-З-метилбутином получают (2-метил-3-бутин-2 - иламино)-2-оксипропокси -9-флуоренон с точкой плавлепия 159- 161°С (из метанола).
Пример 21. 4-(3-Г;С7ет-бутиламино-2-фенилацетоксипропокси)-9-флуооенон.
3,0 г 4-(3-ГуС7ег-бутиламино-2-оксипропокси)9-флуоренонгидрохлорида перемешивают с 50 мл фенилацетилхлорида в течение 18 час при комнатной температуре. При пониженном давлении отгоняют избыточный фенилацетилхлорид. Остается гидрохлорид названного в заголовке соединения, котопый перекристаллизовывается из уксусного эфира с небольшим количеством этанола. Призмы с точкой плавления 191 -193°С.
Пример 22. 4-(3-г/7ег-бутиламино-2-циннамоилоксипропокси)-9-флуоренон.
3,3 г хлорида коричной кислоты растворяют в 2 мл хлороформа и перемешивают с 3,6 г 4-(3-трет-бутпламино - 2-оксипропокси)-9-флуоренонгидрохлорида в течение 15 час при комнатной температуре. Затем разбавляют 150мл воды, перемешивают в течение 3 час, подщелачивают. 10%-пым раствором аммиака и извлекают метилепхлоридом. Фазу метиленхлорида сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Полученное таким образом маслянистое название в заголовке соединение переводят в его гидромалеат и перекристаллизовывают из этанола. Точка плавления 213-215°С.
Пример 23. 4- 3-ГуОет-бутиламино-2-(2тиеноилокси)-пропокси -9-флуоренон.
Поступают так, что было описано в примере 21, применяют однако хлорид тиофен-2карбоновой кислоты вместо фенилацетилхлорида и нагревают к концу реакции еще 2 час до 100°С. Гидрохлорид целевого соединения
выкристаллизовывается из этанола в виде игол с точкой плавления 225-227°С.
Пример 24. 4- 3-т/ ет-бутиламино-2-(4тетрагидропиранилкарбонилокси) - пропокси 9-флуоренон.
Аналогично примеру 21, но применяя хлорид тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты и обрабатывая по окончании реакции, как описано в примере 2, гидрооксалат соединения
выкристаллизовывается из этанола - бензола; точка плавления 214-216°С.
Пример 25. 3-трег-бутиламино-1 - (9-оксо4-флуорепилокси)-пропил -этиловый эфир малоновой кислоты.
Аналогично примеру 21, однако вместо фенилацетилхлорида применяют хлорид моноэтилового эфира малоновой кислоты. Выпавший гидрохлорид соединения фильтруют и перекристаллизовывают из хлороформа-уксусного эфира; точка плавления 185-186°С. Пример 26. 4-(3-г/5ег-бутиламино-2-никотиноилоксипропокси)-9-флуоренон.
Аналогично примеру 21, однако вместо фенилацетилхлорида применяют хлорангидрид
никотиновой кислоты и обрабатывают по окончании реакции так, как описано в примере 22. Оксалат соединения выкристаллизовывают из этанола, точка плавления 223°С (разложение).
Пример 27. (3-фенил-1-цропиламино)-2-пивалоилокси-пропокси -9-флуоренон.
2,0 г 4- 2-окси-3-(3-фенил - 1-пропиламино)пропокси -9-флуоренона перемешивают в 9,5 г триметилуксусной кислоты с 1,01 г ангидрида
триметилуксусной кислоты в течение 18 час при комнатной температуре. Отливают на лед и подщелачивают 10%-ным раствором аммиака, извлекают метиленхлоридом и упаривают при пониженном давлении высушенный над
сульфатом магния растворитель. Сырое названное в заголовке соединение затем выкристаллизовывают из уксусного эфира - лигроина, точка плавления 83-85°С.
Пример 28. Этиловый эфир 2-метил-2 3-(9-оксо-4-флуоренил окси)-2-пивалоилоксипропиламино -пропионовой кислоты.
1,9 г гидрохлорида этилового эфира 2- 2-окси-3-(9-флуоренон - 4-илокси) - пропиламино 2-метилпропионовой кислоты нагревают с
20 г ангидрида триметилуксусной кислоты при перемешивании в течении 7 час до 100°С. Отливают над лед, подщелачивают 10%-ным аммиаком, извлекают метиленхлоридом упаривают при пониженном давлении растворитель.
Сырое названное в заголовке соединение переводят в его гидрооксалат и выкристаллизовывают из этанола - уксусного эфира, точка плавления 169-170°С.
Пример 29. (2-метил-4-фенил-2-бутиамино)-2-пивалоилоксипропокси - 9 - флуоренон.
2,6 г (2-метил-4-фенил-2-бутиламино)пропокси 9 - флуоренона перемешивают с 12 г триметилуксусной кислоты и 1,4 ангидрида
триметилуксусной кислоты 15 час при комнатной температуре. Выливают на лед и доводят путем 10%-него водного раствора аммиака до щелочного состояния, экстрагируют эфиром, высушивают экстракты над сульфатом магния, испаритель упаривают при пониженном давлении. Названное в заголовке маслянистое соединение переводят в гидромалеат и перекристаллизовывают из метанола; т. нл. 198- 200°С.
Применяемое в качестве исходного материала оксисоединение (т. пл. 118-120°С из бензола - простого эфира) получают из 4-(2,-3-эпоксипропокси)-9 - флуоренона и 2амино-2-метил-4-фенилбутана в диоксане при температуре обратного холодильника.
Пример 30. 4- 3-грет-бутиламино-2-(1-метилциклогексилкарбанилокси) - пронокси - 9флуоренон.
2,0 г 4-(3-г/9ет-бутиламино-2-оксипропокси)9 - флуоренонгидрохлорида перемешивают 2 час при 100°С с 20 г хлорангидрид-1-метил1-циклогексилкарбоновой кислоты. Выливают на лед и после гидролиза избыточного хлорангидрида кислоты доводят с 10%-ным водным раствором аммиака до ш.елочного состояния и экстрагируют этилацетатом. После высушивания над сульфатом магния концентрируют при пониженном давлении досуха и маслянистое заглавное соединение переводят в гидрохлорид, т. пл. 182-184°С.
Формула изобретения
Способ получения производных флуоренона обшей формулы
OCORj
I 0-CH2-CH- CH2-NHRi
где Ri - низшая алкил-, низшая алкенил, алкинил-, циклоалкил- или карбалкоксиалкилгруппа или фенилалкилгруппа, между фенилостатком которой и атомом азота находятся по меньшей мере два атома углерода;
R2 - алкил, который может быть замешен
одним или несколькими галогенами, циклоалкил, который быть замещен одной или несколькими алкилгруппами, фенилостаток, который может быть монозамещен галогеном,
метил- или метоксигруппой, 5- или 6-членный гетероциклический остаток, содержащий в качестве гетероатома кислород, азот или серу, фенилалкил-, карбалкоксиалкил- или стирилгруппу,
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
п
ОН0-CH2-CH-CH2-NHR1
15
где RI имеет указанные выше значения,
подвергают ацилированию одним из известных способов, например органической кислотой, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Приоритет по признакам:
где RI - низшая алкил-, низшая алкенил-, алкинил-, циклоалкил- или фенилалкилгруппа;
Rs - алкил, который может быть замещен одним или несколькими галогенами, циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими алкилгруннами, фенилостаток который может быть монозамещен галогеном метил- или метоксигруппой.
где RI - низшая алкил-, низшая алкенил-, алкинил-, циклоалкил-, карбалкоксиалкил- или фенилалкилгруппа;
R2 - 5- или 6-членный гетероциклический остаток, содержащий в качестве гетероатома кислород, азот или серу, фенилалкил-, карбалкоксиалкил- или стирилгруппа, и если RI - карбалкоксиалкилгрупа, Ra - алкил, который может быть замещен одним или несколькими галогенами, циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими алкилгруппами, фенилостаток, который может быть монозамещен галогеном, метилили метоксигруппой.
