Способ получения имидазо (2,1-в) хиназолинов или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P9/00 A61P9/04 A61P9/10 

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗО(2,1-6) ХИНАЗОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения новых имидазо(2,17б)хинап золинов общей формулы

R, водород,

где Ч водород, фенил или метил, R -Rb-7-СНэ; 7,8-ди-СНзО, 9-СН,,6-С1; 7-С1, 7,8,9,-три-СНзО, 8-СГ, 7,9-Ди-СНз, 8,9-АИ-СНз, 9-СНэО, 7,8-ОСН20, 7-СН50, 6-СНзО,.8-СН50, 7,8 -ди-ОН, 9-ОН, 7-ОН,Н, при условии, чтопо меньшей мере, один из радикалов jj отличен от Н, или к их солям обладающим фармакологической активностью,

i Известна реакция образования имидазольного цикла кислотным гидролизом соответствующих аминов 1 1

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается 6 тем, что согласно способу получения новых имидазо(2,1-Ь)хиназолинов, или их солей обладающих фармакологической активностью, имида,зо (2,1-5) хиназолины получают кислотным- гидро10 лизом соединений общей формулы

...

15

В.

где R-J - меток си группа,

, имеют указанные значения

и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. 5,10-/ 1ГИДро-7-метилимидазо -(2,1 -6) -хиназолин (ис25 ходя из соединения формулы 1Х). а)5-Метил-2-цитро6ензиловый спир (VIII). 60 мл комплекса борана с диметилсульфидом добавляют в течение 30 мин к кипящему раствору 100 г 5-метил-2-нитробензойной кислоты в 750 мл тет рагидрофурана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение k ч, после чего добавляют к ней при охлаждении 200 мл метанола и оставляют полученный раствор в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме досуха, и полученный таким образом остаток подвергают распределению между хлороформом и раствором карбоната натрия. Органическую фазу промывают водой сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, получая в результате соединение, указанное в заголовке, в виде твердого кристаллического вещестсга, имеющего низкую температуру плавления. б)5 Метил-2-нитробензилхлорид (VII). Продукт реакции, полученный На стадии а), смешивают с 600 мл бензо ла и 60 мл хлористого тионила, и ос тавляют на 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и подвергают последовательному распределению между бензолом и смесьюльда с водой. После промывания органической фазы, сушки ее и отгонки из нее растворителя остается указанное в заголовке соединение в виде оранжевого полукристалли ческого неочищенного продукта, который используют на стадии с) без дополнительной очистки. с) М-(2,2-Диметоксиэтил)-2-нитро -5 метилбензиламин (IV). Раствор 4з г 5 метил-2-нитробен зилхлорида в 200 мл этанола добавля по каплям к раствору 0 г диметилацеталя аминоацетальдегида и 0 г триэтиЛамина в 300 мл этанола при пячении с обратным холодильником, пасле чего полученный раствор кип тят с обратным холодильником в тече ние 18 ч. Растворитель удаляют досу ха в вакууме-, полученный остаток ра створяют в этилацетате и несколько раз экстрагируют водой, Затем органическую фазу сушат и отгоняют из нее растворитель, в результате чего остается указанное в заголовке 9 соединение в виде красноватого маса. д)М-(2,2-Диметоксиэтил)-2-амино-5-метилбензиламин (III) . Неочищенный аминоацеталь, полученный на стадии с), растворяют в 700 мл этанола и Гидрогенизируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 3 г палладиевого катализатора (10% P-d на угле). Затем катализатор отфильтровывают и отгоняют растворитель из фильтрата, в результате чего остается указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла, которое затем переводят в хлоргидрат, используя для этой цели метанольный раствор соляной кислоты. е)5,10-ДигиДро-7-метилимидазо-(2,1-6):хиназолин (Т). 5 г диметилацеталя N-(2-амино-5 -метилбензил)-аминоацетальдегида, полученного на стадии д ), и 25 г цианбромида нагревают при кипении с обратным холодильником в 500 мл 951-ного этанола в течение 18ч. После этого реакционную смесь, содержащую 2-амино-З-(2,2-диметоксиэтил)-6-метил-3,-дигидрохиназолин, охлаждают, добавляют к ней 200 мл 5н. соляной кислоты и оставляют полученный раствор на 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и доводят ее до щелочной реакции посред ством разбавленного раствора едкого натра, после чего кристаллизуют указанное в заголовке вещество с последующей перекристаллизацией из метанола или этанола. Температура плавления . П р и м е р 2. 5,10-Дигидро-7,8диметоксиимидазо-(2,1-6) хиназолин (исходя из соединения формулы VI). а) 3,-Диметокси-М-(2 -диметоксиэтил)-бензальдегидоксим (V). 3,3 г вератрового альдегида и 2,1 г аминоацетальдегиддиметилацеталя кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч в 50 мл хлористого метилена, после чего отгоняют досуха растворитель в вакууме. В результате получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки б) N-(2,2-Димeтoкcиэтил)-3, -диметоксибензиламин (IV). 5,2 г 3,-Диметокси-М-(2,2-диметоксиэтил)-бензальдегидоксима нагревают в течение 3 ч при кипении с обратным холодильником в 100 мл этанола с 0,8 г брогидрида натрия. Избыток боргидрида натрия удаляют небольшим количеством ацетона. Из реакционной смеси отгоняют растворитель в вакууме досуха, после чего распределяют полученный остаток между хлористым метиленом и водой. После сушки и отгонки ор ганического растворителя остается оранжевое масло Хлоргидрат соединения, указанного в заголовке., кри таллизуют из этанольного раствора соляной кислоты в виде белых кристаллов, имеющих температуру плавле ния ээ-юо с с) Н-(2,2-Диметоксиэтил)-2-нитро-,5 диметоксибензиламин (IV). 2,2 г полученных кристаллов перемешивают в течение 2 ч при О С в 5 мл 62%-ной азотной кислоты. Полученный раствор выливают в 30 м 2Н едкого натра со льдом и экстрагируют осаждающийся при этом маслообразный продукт хлористым метиленоМо Масло красного цвета, остающееся после сушки и отгонки растворителя, растворяют в этаноле и д бавляют щавелевую кислоту, R резу тате получают кислый оксалатМ-(2,2 -диметоксиэтил)-2-нитро-(,5-Димет6 сибензиламина в виде коричневых кристаллов, имеющих температуру пл ления 1б2-1бЗ°С. д)N-(2,2-Димeтoкcиэтил)-2-aминo-A,5 ДИмeтoкcибeнзилaмин (ft) . 1,2 г М-{2,2-диметоксиэтил)-2-нитро-,5-диметоксибензиламина ра воряют в 20 мл этанола, после чего гидрогенизируют при комнатной температуре и нормальном давлении -в. присутствии 300 мг палладиевого к тализатора (10% палладия на угле). Катализатор отфильтровывают и из фильтрата отгоняют растворитель, в результате чего остается указанное в заголовке соединение в виде прак тически бесцветного масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. е)5,10-Дигийpo-7,8-димeтoкcиимидaзo- (2, 1 -6)хиназолин (f). 46 1,. г М-(2,2-диметоксиэтил)-2-амино-4,5 диметоксибензиламина и 0,5 г цианбромида нагревают прикипении с обратным холодильником в течение ночи в 10 мл этанола а 5 мл 5н. соляной кислоты добавляют к полученному раствору и оставляют его на 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и доводят ее до щелочной реакции разбавленным едким натром, В результате получают указанное в заготовке соединение в виде кристаллов, которые кристаллизуют из этилацетата. Температура плавления 215-217°С (из этанола) . Примерз. 5,10-Дигидро-5-метилимидазо(2,1 -6)хиназолин (I). а) о-Толилсульфониламиноацетофенон (VI). 25 г о-аминоацетофенона и itO г Я-толуолсульфонилхлорида растворяют совместно в 150 мл пиридина и оставляют полученный раствор на 1 ч при 50-60°С. Затем реакционную смесь добавляют к 1 л перемешиваемой смеси воды со льдом и по истечении получаса экстрагируют хлористым метиле ном о Органическую фазу промывают несколькими порциями разбавленной соляной кислоты и затем - разбавленным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение. Температура плавления U2-1it3°C. б) К-(2,2-Диметоксиэтил)-о-тозиламиноацетофенонимин (V). 33,8 г о-толилсульфониламиноацетофенона, 13,7 г диметилацеталя ами ноацетальдегида и 0, г толуолсупьфоновой кислоты в UOQ мл толуола кипятят в течение 4 ч в водяном сепараторе и концентрируют в вакууме досуха, Полученное указанное в заголовке соединение используется на стадии с) без дальнейшей очистки. с) N-(2,2-Димeтoкcиэтил)-ot-мeтил-o-тoлyoлcyяьфoнилaминoбeнзилaмин (IV). К раствору 26 г Ы-(2,2-диметоксиэтил)-о-толуолсульфониламиндацетофенонимина в 250 мл метанола добавляют 3 г боргидрида натрия по частям в течение 15 мин. Реакционную смесь , перемешивают при комнатной темпера79туре в течение 30 мин и концентрируют досуха в вакууме. Остаток распред деляют между этилацетатом и 2н. соляной кислотой, получая в результате хлоргидрат указанного в заголовке соединения в кристаллическом виде. Температура плавления , д) М-(2,2-Диметоксиэтил)-о4-метил-о-аминобензиламин {III). К 6,7 г М-(2,2-диметоксиэтил)-ofr-метил-о-толуолсульфониламинобензиламина в виде раствора в 150 мл жидкого аммиака добавляют по частям 1,6 г мелко .. измельченного натрия. Спустя 30 мин к реакционной смеси добавляют 5 г хлористого аммония, после чего реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток извлекают . хлористым метиленом и дважды промывают водой. После сушки органического слоя и отгонки растворителя получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. е) 5,10-Дигидро-5-метилимидазо(2,Т-6)1хиназолин (I). 4 г неочищенного М-{2,2-диметоксиэтил)-Ы-метил-о-аминобензиламина и 1,9 г цианбромида вводят в реакцию между собой с получением прод кта согласно примеру 1, Температура плавления 171 С (кристаллизация из этанола). Согласно предлагаемому способу получают следующие соединения,представленные в таблице

Этанола

Этилацетата

Метанола

Этанола

Литанол/хлористый метилен

Метанол Метанол/вода

МетаНОЛ/хлористый метилен X/ Из соединений I с соответствующими разложения простых эфиров. Соединения согласно изобретению обладают фармакологической активностью, и вследствие этого, могут использоваться в качестве фармацевтических препаратов, например для терапии Более конкретно, предлагаемые соединения проявляют активност в качестве кардиологических тонизирующих средсв и сосудорасширяющих средств при лечении сердечной Hejqoстаточности, как следует из результатов проведенного стандартного испытания. Кошки обоих полов, имеющие вес тела от 1,7 до кг, подвергались наркотизированию (внутрибрюшинно) дозой до 0 мг/кг Нембутала После введения иглы в трахею,.животным вводилось по 20 мг/кг Сукцинил-Аста, после чего кошкам немедленно подавался воздух через респиратор. Децентрализация достигается в результате разрушения головного и спи ного мозга металлической пластинкой при этом разъединяют симпатический нервный ствол и блуждающий нерв о Давление крови регистрируется посредством датчика Статхэм и записывается при помощи самописца Тексас Инструменте. Регистрация частоты сердечной деятельности проводится посредством электронного преобразователя из колебаний систолического и диастоличе кого давления крови. Сила сокращени сердца регистрируется посредством индикатора натяжения, введенного к правому желудочку во вскрытую грудную клетку

98062 4

10 Продолжение таблицы эфирными группами в результате Введение испытуемых соединений проводится через промежутки времени в 15 мин в последовательно увеличивающихся количествах, В результате введения дозы от 0,1 до 10 мг/кг сила сокращения сердца увеличивается с 8 до , что показывает наличие тонизирующего кардиологического .эф.фекта. Давление крови уменьшается, а йастота сокращений сердца частично увеличивается и уменьшается. Следовательно, соединения согласно изобретению могут быть рекомендованы для использования в качестве кардиологических тонизирующих средств и сосудорасширяющих средств. При использовании их для этой цели рекомендуемая суточная доза составляет от около 50 до 500 мг; обычно она вводится по частям от 2 до раз в сутки в виде стандартных дозировок, содержащих от 12 до 250 мг, или в форме дозировок для поддержания деятельности. Кроме того, предлагаемые соединения обладают ингибирующим воздействием на процесс агрегации тромбоцитов крови, что может быть показано, напримерJ при стандартном испытании на агрегацию, вызываемую аденозиндифосфатом или коллагеном в обогащенной тромбоцитами плазме крови кроликов, Ингибирующее воздействие наблюдается при концентрации от около 1 до 25 мкмоль. 11 При использовании предлагаемых соединений суточная доза составляет от 10 до 500 мг; ее удобно вводить в виде дробных доз 2 или 3. раза в сутки в виде стандартных дозировок, содержащих от около 3 до 250 мг, или в форме дозировок для поддержания Деятельности.. Соединения согласно изобретению могут вводиться в виде пригодных для фармацевтического использования солей присоединения„ Подобные рецеп туры на основе солей присоединения обладают активностью того же порядка, что и рецептуры на основе свободных оснований. Изобретение относится также в.фармацевтическим композициям, включающим в своем состав соединение в виде свободного основания или б виде пригодной для фармацевтического использования соли присоединения, в совокупности с фармацевтическим носителем, или разбавителем. Подобные композиции могут существовать в виде, например, раствора или таб леток. Сила кардиологического тонизирующего и сосудорасширяющего воздействия .обуславливает предпочтительность используемых соединений. Предпочтительными соединениями являются соединения согласно примерам 2, 13 и 5. Формула изобретения Способ получения имидазо (2,1-В) хиназолинов общей формулы Р . где R-, - водород; фенил или метил; R2. - водород, 7,8-ди-СН,П, 6-СН;з 9-CHj, 6-С1, 7-С1, 7.8,9-три-СНзО, 8-С1, 7,9-ди-СНз, 8,9-ди-СНа, , 7,8-ОСН20, 7-СНзО, б-СНдО, S-CHgO, 7,8-ди-ОН, 9-ОН, 7-ОН, Н при условии, что, по меньшей мере / отличен от один из радикалов отличающийся водорода, тем, чтосоединение общей формулы : ., I i д-сн , имеют где К-; метоксигруппа, указанные значения,, подвергают кислотному гидролизу с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Эльдерфильд Р, Гетероциклические соединения. Т. 5, М., И,Л, 195, с. 219.