Способ получения производных 3-азабицикло 3,3,1 нонана,или их изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот (его варианты) Советский патент 1988 года по МПК C07D221/22 

Rg - указано вьше, R -гдароксил, низший алкилоксил, хлор-, с получением продукта формулы (I), который при необходимости разделяют на изомеры и переводят в фармацевтически

приемлемую соль присоединения кислоты. Полученные соединения являются эффективными соединениями, которые проявляют антиаритмическую активность. 2 с.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к способу получения производных 3-азабицикло 3,3, нонана формулы N / , Л2 (I) RI-N R. где R,,R,,Rj - С -алкил; -f-1- --( л CTJilVnJl у IX гидроксил, группа ORj или OOCR, где R - фенил, моно- или дигалоид- фенил; 3-трифторметилфенил, 4-метил- фенил, дифенил, бензгидрил, R -фенил,бензил, моно- или дигалонц- фенил, 3-трифторметилфенил, 4-ме- тилфенил, 3,4,5-триметилфенил, дифенил, 9-ксантенил, 2-тиенил,цинн- амил, 4-хлорциннамил, 3,4,5-триметрксициннамил, 1-нафтил, 6-хлор-2- нафтил,4-нитрофенил, бензгидрил, ди- фенилметил, 3,4,5-триметоксифенил, циклогексил, или их изомеров или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот. 1-вариант: получение соединения (I) ведут из производного тетрагидропиридина и акрилового альдегида с получением производного 3-азабицикло 3,3,1 нонан-9- она, которое состоит из смеси 6oL- и 6р|-изомеров, которые разделяют и подвергают восстановлению с помощью дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюмината натрия или Н с получением соединения (I), где R -гидроксил, при необходимости после разделения изомеров выделяемого,которое подвергают взаимодействию с соединением R- - F, где RJ указано выше, или с соединением формулы RgCOR,, где Rg - указано выгае, R -гидроксил, низший алкил- оксил, хлор, с получением продукта формулы (I), который при необходимости разделяют на изомеры и переводят в фармацевтически-приемлемую соль присоединения. (II) вариант: получение соединения (I) ведут из производного 3-азабицикло 3,3,Q нонан-9-она, состоящего из смеси 6(А- и 6 Ь-изомеров, которые разделяют и подвергают восстановлению с помощью дигидро- бис(2-метоксизтокси)- алюмината натрия или Н с получением соединения формулы (I) , где -гкд-. роксил, при необходимости после разделения изомеров выделяемого, которое подвергают взаимодействию с соединением RS-F, где R, указано выше, или с соединением формулы , где (Л с 00 О1 см

1

Изобретение относится к способу ,получения производных 3-азабицикло l3,3,Q нонана общей формулы

(I)

где R, ,R,j,,R, - С,- С -алкил;

гидроксил, группа ORj или

, OOCRg, где R5-фeнил, моно- или дигалоидфенил, 3-трифтор метилфенил.А-метилфенил, ди- фенил, бензгидрил; Rg- фенил, бензил, моно- или дигалоидфенил, 3-трифторметил- фенил, А-метилфенил, 3,4,5- триметилфенил, дифенил, 9- ксантенил, 2-тиенш1, циннами 4-клорциннамил, 3,4,5-тримет оксициннамил, 1-нафтил,6- хлор-2-нафтил,4-нитрофенил, бензгидрил, дифенилметил, 3,4,5-триметоксифенил, цикло гексил,

или их изомеров, или фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, которые обладают антиаритмической, активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения новых произ- водных азабициклононана, которые по сравнению с известными соединениями, близкими по структуре, проявляют |{ную активность.

Пример. 139г свежеперегнанного 1 -метил-4-диметиламиног-1 , 2, 5,6-тетрагидропиридина растворяют в 300 см диоксана и к полученному

О

раствору при 0-5 С и при перемешивании в течение 5 ч прикапьшают ра0

5

0 5

0

5

0

5

створ 77 г акрилового альдегида в 300 см диоксана. Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре, после чего растворитель отгоняют и остаток перегоняют в вакууме. Таким образом, получают светло-желтое масло с выходом 74,7%, которое представляет собой смесь изомеров и содержит 70-80% 6|Л-диметиламино-3-метил-3-азабицик- ло 3,3, О нонан-9-она, 20-30% метиламино-3-метил-З-азабицикло ,3, Qнонан-9-она стереоизомеры формулы (IV); T.KHn.SO-lOO C/lO Па. . Соответствующее исходное вещество получают следующим образом.

К 1000 г молекулярного сита Кли- носорб-4 добавляют 500 см безводного дизтилового эфира и 226 г 1-ме- тил-4-пиперидина, после чего через реакционную смесь непрерьшно пропускают диметиламин с такой скоростью, чтобы происходило слабое кипение с обратным холодильником. Газообразньй диметиламин пропускают в течение 3-х дней, трижды по 8 ч, затем Клино- сорб-4 отфильтровьшают и промывают эфиром. Эфирный фильтрат и промьшной щелок объединяют, выпаривают в вакууме и остаток очищают путем перегонки в вакууме. Таким образом, получают 1 -метил-4-диметиламино-5 ,2,5, б-тетра- гидропиридин с выходом 70,0%, т.кип. 78-82°С/2,66 кПа.

П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из свежеперегнанного 1-этил-4-ди- метиламино-1,2,5,6-тетрагидропиридина с акриловым альдегидом получают бесцветное масло с выходом 48,8%, которое представляет собой Смесь 80% 6о(,-диметиламино-3-этил-3-азабицикло 3,3,Qнонан-9-она . и 20% б -диметил- амино-З-этил-3-азабицикло 3,3, 1 но- нан-9-она, т.кип. 90-95 С/2,6 Па,

.зд

1,4980.

Аналогично примеру 1 исходное вещество формулы (V) 1-этил- |-диметил- амино-1,2,5,6-тетрагидропиридин (выход 73,5% получают из 90 г 1-этил- 4-пиперидона путем пропускания газообразного диметиламина в течение 3 дней в целом 20 ч, т.кип.90-93 С/ /1,47 кПа, 1,4931.

П р и м е р 3. Аналогично примеру I из свежеперегнанного 1-бутил-4-ди- метиламино-1,2,5,6-тетрагидропириди- на (получают из 1-бутил-4-пиперидона и диметиламина с выходом 77,9%, т.кип. 103-1Об С/,5 кПа) с акриловы альдегидом получают светло-желтое масло с выходом 44,2%, которое представляет собой смесь 75% 6« -диметил- амино-3-бутил-3-азабицикло 3,3, но- нан-9-она и 25% 6В-диметиламино-3- бутил-3-азабицикло 3,3,1} нонан-9-она т.кип. ИО-11б с/7 Па, п 1,4933.

П р и.м е р 4. Аналогично примеру 1 из свежеперегнанного 1-метил-4- диэтиламино-1,2,5,6-тетрагидропири- дина с акриловым альдегидом получают смесь 80% 6оС-диэтиламино-3-метил-3- азабицикло , l нонан-9-она и 20% 6р-диэтиламино-3-метил-3-азаби- цикло 3,3,13 нонан-9-она с выходом 26,4%, т.кип.95-108°С/13,3 Па,п - 1,4987.

Исходное вещество получают следующим образом.

К 1000 г молекулярного сита Клино сорб-4 добавляют 1000 см безводного диэтилового эфира, 226 г 1-метил- 4-пиперидона и 219 г безводного диэтиламина. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 4-х дней при комнатной температуре, после чего Клиносорб-4 отфильтровьшают и промывают эфиром. Эфирный фильтрат и про- мьшной щелок (раствор) объединяют, растворитель отгоняют и остаток очи щают путем вакуумной перегонки. Таким образом, получают 1-метил-4-ди- этиламино-1,2,5,6-тетрагидропиридин с выходом 59,9%, т.кип. 88-10б с/ /1,5 кПа, п 1,4825.

П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 свежеперегнанный 1-метил-4-дибутил амино-1,2,5,6-тетрагидропиридин вводят во взаимодействие с акриловьм альдегидом.

После обработки реакционной смеси получают светло-желтое масло, которое содержит смесь стереоизомеров:

80% 6о(.-дибутиЛамино-3-метил-3-азаби- цикло 3,3, П нонан-9-она и 20% 6р-ди бутиламино-3-метил-З-азабицикло D,3,1J нонан-9-она.

Соответствующее исходное вещество получают следующим образом.

226 г 1-метил-4-пиперидона и 310,2 г дибутиламина смешивают с 800 см толуола, затем добавляют 0,5 г 4-толуолсульфокислоты и реакционную смесь при применении насадки для водоотделения кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. В течение этого времени в насадке для водоотделения накапливается рассчитанное количество воды. Растворитель отгоняют, и остаток очищают вакуумной перегонкой. Таким образом, получают 1-метил-4-дибутиламино-1,2, р,6-тетрагидропиридин с выходом 50,1 т.кип.130-138 С/1,73 кПа, - 1,480.

П р и м е р 6. 240 г смеси (75:25 6ы-диметиламино-3-метил-3-азаби- цикло 3,3, 1 нонан-9-она и 6/3-диме- тиламино-З-метил-3 -азабицикло Р, 3, П нонан-9-она смешивают с 600 см безводного эфира, затем к раствору при- капьгоают при 15 С в течение 3 ч раствор 233 г. 70%-ного дигидро-бис (2- метоксиэтокси) алюмината натрия в 100 см безводного эфира. Реакционную смесь обрабатывают 500 см 20%- ного водного раствора гидроксида натрия, после чего органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дважды 100 см эфира. Экстракт объединяют с отделенной органической фазой, высушивают над сульфатом магния и растворитель вьшаривают. Оставшееся масло растворяют в 300 см ди- изопропилового эфира при нагревании, из которого после охлаждения выделяется смесь 6л,диметиламино-3-метил- 3-азабицикло 3,3,0 нонан-9п -ола и 6о.-диметиламино-3-метил-3-азабицикло 3,3,1 нонан-9р-ола.

Кристаллический продукт перекристаллизуют из примерно четырехкратного количества диизопропилового эфира Таким образом, получают 6о(-диметил- амино-З-метил-3-.азабицикло ГЗ, 3 ,1J нонан-9с,-ол, который не содержит 9б-изомера, т.пл.119 С.

Правильность структуры 6тч -циметил- амино-З-метил-3-азабицикло 3,3,1 нонан-9с.-ола доказывается ЯМР-спектром и установленным с помощью Ей (fod)- Shift-реагента ЯМР-спектром. Н-ЯМР,5(СВС1э),м.д.: 3,8 (триплет,С(9)-Н);2,19 (синглет,С(6) N (СН,);2,07 (синглет,Н (3)СН,); 3,25-1,5 (мультиплет, СН,СН), f Eu (fod), тpиc-(6,6,7,7,8,8-гeп- тaфтop-2 ,2-диметил-З,5-октандиол)- европий.

г Пример. Аналогично примеру 6 бр-Диметиламино-З-метил-З-аэаби- цикло 3,3,1 нонан-9 6-ол получают из маточного раствора после первого восстановления перекристаллизацией из диизопропилового эфира. Маточный раствор выпаривают и остаток фракционируют в вакууме благодаря применению заполненной металлической сетки (длина колонки 30 см) . 6|}-Диметил- амино-З-метил-3-азабицикло 3,3, 1 нонан-9п -ол кипит при 74-75 с72,7 Па кристаллизуется после перегонки, т.пл.38-40°С.

Правильность структуры бД-диметил амино-З-метил-3- азабицшсло 3,3, нонан-Эеб-ола дока:зьшается ЯМР-спектром и установленным с помощью Eu(fod Shift-реагента ЯМР-спектром.

Н-ЯМР, У (CDClj), М.Д.: 3,61 .(триплет, C(9)-jl); 2,27 (синглет, С(6) N (СНэ)г); 2,07 (синглет, N(3)QH,); 3,09-1,25 (мультиплет,

СН, CHz)..

Пример8.Из сложного бензо- илового эфира согласно примеру 22 6об-диметиламино-3-метил-3- азабицик- ,3,1 3нонан-9й-ол в чистом, не содержащем изомеров, состоянии полу- чают следующим образом.

4,0 г 6о6-диметиламино-3-метил- 9р-бензоилокси-3-азабициклоСз,3, нбнан дигидрохлорида растворяют в 25 см этанола, затем добавляют 20 см водного раствора

гидроксида натрия. Реакционную смесь оставляет стоять в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего спирт отгоняют, а остаток насьпдают карбонатом калия и экстрагируют трижды по 30 см хлороформом. Экстракт высушивают над сульфатом магния и после фильтрации выпаривают. Таким образом, получают белый, кристаллический материал, который плавится после сублимации в вакууме при 111 С. Выход 94,7%. Полученная обычньтми методами дигидрохлоридная соль получен0

5 0

5

«;

-

5

0

5

ного соединения плавится при 256°С с разложением (из спирта).

Правильность структуры 6о(,-диметил- амино-З-метил-3- азабицикло .3,3, 1J но- нан-9р-ола доказывается ЯМР-спект-; ром и установленным с помощью Ей (fod), Shift- peareHTOM ЯМР-спектром.

Н-ЯМР,J (СОС1э),м.д.: 3,46 (триплет,С(9)-Н); 2,19 (синглет,С(6)СН5); 2,09 (синглет, Ы(З)-СН); 2,81-1,5 (мультиплет, СН,СН).

П р и м е р 9. Из 4-нитробензило- вого сложного эфира согласно примеру 24 получают 6(У-диметиламино-3-метил- 3-азабицикло 3,3,1 нонан-9| -ол в чистом, не содержащем изомеров, состоянии следующим образом.

4,0 г 6| -диметиламино-3-мвтил- 9ft-(4 -нитробензилокси)-3-азабицик- ло 3,3, Q нонан дигидрохлорида растворяют в 20 см воды, затем добавляют 5,6 г хлорида калия и для растворения выделившегося сложноэфирного основания 15 см спирта. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 1 ч при комнатной температуре. После отгонки спирта остаток экстрагируют трижды 30 см хлороформа, сушат над сульфатом магния и после фильтрации выпаривают в вакууме. Таким образом, остается бесцветное , очень густое масло, 1,5125. Выход 96%. Полученный обычными способами дигидро- хлорид соединения плавится при 286- с разложением (из спирта).

Правильность структуры 6|3-диметил- амино-З-метил-З-азабицикло- ГЗ. 3, Q нонан-9р-ола доказьшается ЯМР-спект-. ром и установленым с помощью Ей (fod)- , Shift-peareHTa ЯМР-спектром.

VHMP, (CDC1,) ,м.д.: 3,92 (триплет, С(9)-Н); 2,17 (синглет, С(6) М (СН,)г); 2,11 (синглет, N(3)CH,); 2,81-1,35 (мультиплет, СН,СН2).

П р и мер 10. К раствору 9,0 г 6сб-диметиламино-3-метил-3-азабицик- ,3,13нонан-9сб-ола в 100 см безводного диметилформамида в атмосфере азота добавляют 2,4 г гидрида натрия. После того, как замедлится спон- танное выделение водорода, реакционную смесь перемешивают 30 мин при 60°С, после чего добавляют порциями П,0 г фторбензола. Реакционную смесь нагревают при бО-ЮО С в течение нескольких часов. По окончании реакцйи реакционную смесь разбавляют 20 см этанола, чтобы разложить избыток гидрида натрия, затем подкисля ют 15 см концентрированной водной соляной кислотой и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 см воды и не основные продукты экстрагируют дважды 50 см эфира. К водной фазе добавляют карбонат калия до тех пор, пока не отделится масляная фаза после чего эту фазу трижды по 50 см экстрагирзпот диэтиловым эфиром. Объединенный эфирный экстракт сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, з тем отфильтрованный раствор выпаривают и остающееся основание очищают путем вакуумной перегонки.

Полученный 6о1-диметиламино-3-ме- тил-9в -фенокси-2-азабицикло 3,3, Q нонан кипит при , Па, п - 1,5408, выход 84,2%.

Из перегнанного основания известным образом фумарат, который плавится при 161-162 с при слабом разложении (перекристаллизован из этанола).

П р и м е р 1I. Аналогично примеру 10 из 1 моль-экв. бе -диметилами- но-3-метил 3-азабицикяо 3,3, QHOHaH- 9(Л-ола и 1,5 моль-экв. арилфторида - получают следующие 9Ь -арилокси-произ- водные:

а)6оС-диметиламино-3-метил-9в6(2 -хлорфенокси)-3-азабицикло ПЗ,3,П нонан дигидрохло эид, т.пл. 247-249 С (с разложением, зтанол-ацетон-эфир), выход 93,6%;

б)6(,-диметиламино-3-метил-9ог,- (З -хлорфенокси)-3-азабицикло 3,3,Q нонан МОНОГИДРОХЛ01ЖД, т.пл.165- 167°С (с разложением, этанол-эфир), выход 82,9%.

в). 6ei-диме тиламино-3-ме тил-9i i- (4 -хлорфенокси)-3-азабицикло ,3, f нонан фумарат, т.пл. 172-1УЗ с (незначительное разложение, этанол-ацетон) , выход 9А,7%;

г)6об-диметиламино-3-метил-9о - (3,4 -дихлорфенокси)-3-азабицикло ГЗ,3,0нонан фумарат, т.пл. 171-. 172°С (незначительное разложение, этанол), выход 99%, основание плавится при 87-88°С (диизопропиловый эфиру гексан);

д)6Л-диметиламино-3-метйл-9е4.- (2,4 -дибромфенокси)-3-азабицикло 3,3,0 нонан дигидрохлорид, т. пл.

130 е, спекание 136 С, вспенивание (этанол), выход 86,9%;

е)6« -диметиламино-3-метил-9с.- (3 -трифторметил-фенокси)-3-азабидикло 3,3,13 нонан фумарат, т.пл. 158- 159°С (незначительное разложение, этанол-эфир), выход 81,3%, бесцветное масло, т.кип. 115°С/2,7 Па, п р - 1,5021;

ж)6в -диметш1амино-3-метил-9о1- (4 -метилфенокси) -3-азабицикло 3,3, нонан фумарат, т.пл.157-159 С (незначительное разложение, этанол-ацетон-эфир) , выход 43,1%;

з)6ог,-диметиламино-3-метил-9о6(4 -фенилфенокси) -3-азабицикло| 3,3, i нонан дигидрохлорид, т.пл. (разложение, этанол), выход 93,7%, плавится при 91°С (ацетон).

Пример 12. Аналогично примеру 10 6аг,-диметиламино-3-метил-9в - бензгидрилокси-3-азабицикло 3,3, Ij нонан фумарат получают из 9,0 г 6 /-днметиламино-3-метил-3-азабицик- ло 3,3, О нонан-9о -ола и 24,7 г бенз- гидрилбромида. Полученное основание превращается в фурмат и перекристал- лизовывается из этанола. Т.пл.160- 161 с (при разложении), выход 41,7%.

П р и м е р 13. Аналогично приме- ру 10 из раствора 7,0 г бА-диметил- амино-3-метил-З-азабицикло 3,3, нонан-9в -ола. в 50 см безводного диметилформамида и 10,0 г фторбензола получают 6В-диметиламино-3-метил-9 - фенокси-3-азабицикло ,3, Qнонан, который известным образом вводится во взаимодействие . с растворенным в безводном эфире хлороводородом с образованием дигидрохлорида, т.пл. (разложение, метанол), выход 72,6%.

П р и м е р 14. Аналогично примеру 10 из 6|}-диметиламино-3-метил-3- азабициклоХЗ ,3,1 нонан-9о1-ола получают 6р-диметиламино-3-метил-9о|.-(3 - трифторметилфенокси)-3-азабицикло 3,3,Qнонан дигидрохлорид, т.пл. разложение, этанол), выход 77,1%.

Прим ер 15. Аналогично пример 10 6р-диметиламинЬ-3-метил-9Ь.-бенз- гидрилокси-3-азабицикло 3,3, ij нонан- дигидрохлорид получают из 5,0 г 6в-диметиламино-3-метил-3-азабицикло ,3,lj нонан-9 -ола и 10,0т бенз- гидрилбромида. Основание известным образом превращают в дигидрохлорид, т.пл.237-238°С, выход 78,3%.

913

Пример 16. 7,Or бо -диметил- амино-3-метил-З-азабицикЛо 3,3, ij нонан-9в -ола растворяют в 50 см безводного пиридина при 5-10°С и при перемешивании к раствору прикапывают раствор 8,0 г бензоилхлори- да в 50 см безводного пиридина. акционную смесь перемешивают 1-3 ч при комнатной температуре, затем от- гоняют в вакууме большую часть пиридина. Остаток экстрагируют 50 см дизтилового эфира. Водную фазу подщелачивают карбонатом калия и эктраги- руют трижды 50 см хлороформа. Объ- единенный хлороформный экстракт сушат над сульфатом магния, отфильтро- вьшают, после чего фильтрат вьшарива ют. Из остающегося основания извест- образом ч. получают дигидрохлорид с помощью растворенного в эфире хлв- роводорода. Выход 92,8%.

Пол5 1енный 6о(,-диметиламино-3-ме- тил-9е6-бензоилокси-3-азабицшсло 3,3, Q нонан дигидрохлорид спекает- ся Bbmie 160 С и плавится при 166- 168°С с разложением (после перекристаллизации из метанола).

П р и м е р 17. Аналогично примеру 1 6 из 6oi-димeтилaминo-3-мeтил-3- азабицикло 3,3, О нонан-9е6-ола с раз- .личными галоидангидридами кислот получают следующие соединения:

а) с 4-метилбензоилхлоридом получают 6б -диметиламино-3-мётил-9об-(4- метилбензоилокси)-3-азабицикло ,Q нонан дигидрохлорид с выходом 62,9%,

после перекристаллизации из этанола плавится,при 153-155 С, с разложением, основание плавится при 65-67 С;

б)с 4-хлорбензоилхлоридом получают 6(Л-диметиламино-3-метил-9о - (4 -хлорбензоилокси)-3-азабицикло

3,3,П нонан дигидрохлорид с выходом 24,4%, плавится после перекристалли- зации из этанола при 192-194 С (при разложении);

в)с 3,4,5-триметоксибензоилхлори- дом получают 6в6-диметиламино-3-ме- тил-9oL-(3 ,4 ,5 -триметоксибензоилок- си) -3-аз абицикло (, | нонан с выхо- ; дом 66,4%,после перекристаллизации из 2-бутанона плавится при 122-123 С, полученный известным образом дигидрохлорид после перекристаллизации из этанола плавится при 180-184 С (с разложением);

г)с 4-фенилбензоилхлоридом получают 6 -диметиламино 3-метил-9с

4110

(4 -фенилбензоилокси)-3-азабицикло 3,3,1 нонан с выходом 72,2%, после перекристаллизации из диизопропило- вого эфира плавится при 121-122 С полученный известным образом дигидрохлорид после перекристаллизации из этанола плавится при 252-253°С;

д)с 2-нафтоилхлоридом получают 6о -диметиламино-3-метил-9о -(2 -наф- тоилокси)-3-азабицикло 3,3,Q нонан с выходом 82,3%,после перекристаллизации из ацетона плавится при 128- 130°С, полученный известным образом дигидрохлорид плавится после перекристаллизации из диэтиленгликольмо- нометилового эфира при 287-289 С

(с разложением);

е)с хлорангидридом ксантен-9- карбоновой кислоты получают 6в1-диме- тиламино-3-метил-9()г- (ксантен-9 -кар- бонилокси)-3-азабицикло 3,3,1 нонан дигидрохлорид с выходом 72,7%, после перекристаллизациии из изопропилового спирта плавится при 211-215 с (с разложением) ;

ж)с 2-теноилхлоридом получают .6вб-диметиламино-3-метил-9(Л-(2 -тено- . илокси)-3-азабициклоГЗ,3, нонан с

выходом 93,1%, т.пл.81-83 С, полученный известным образом дигидрохлорид спекается выше 190°С, плавится при 206-208°С с разложением (после перекристаллизации из этанола);

з)с 4-фторбензоилхлоридом получают 6о6-диметиламино-3-метил-9о(,(4 -фторбензоилокси)-3-азабицикло 3,3, у нонан:: дигидрохлорид-моногид- рат с выходом 51 ,5%, после перекрис- таллизации из водного этанола плавится при 255-257°С (при разложении);

и) с 3-фторбензоилхлоридом получают 6 1 диметиламино-3-метил-9оС-(3- фторбензоилокси) -3- азабицикло ,3, 1 нонан дигидрохлорид-моногидрат с выходом 87,8%, после перекристаллизации из водного метанола плавится ппи 180-184 С (с разложением);

к) с 3,4-,дихлорбензоилхлоридом. ползгчают 6й-диметш1амино 3-метил-9о4- (3,4 -дихлорбензош1окси)-3-азабицшс- ло 3,3,1 нонан дигидрохлорид-моногидрат с выходом 94,4%, после перекристаллизации из водного метанола плавится при 266-267 с (при разложении), основание плавится при 99-1ОО С (этанол) ;

11

л) с 2-хлорбензоилхлоридом получают 6в1-диметиламино-3-метил-9в -(2- хлорбензоилокси) -3-азабицикло 3,3,1 ноиан дигидрохлорид-моногидрат с вы- ходом 68,6%, после перекристаллизации из водного метанола плавится при 170-175 0 (с разложением);

м) с 3-хлорбенэоилхлоридом получают 6вi-димeтилaминo-3-мeтил-9oi-(3- 10 хлорбензоилокси)-3-азабицикло 3,3, О нонаи дигидрохлорид-моногидрат с выходом 77,0%, после перекристаллиза1395

ции из водного метанола плавится при 175-177°С (с разложением);

н) с 3-трифторметилбензоилхлори- дом получают бо -диметиламино-З-ме- тил-9в - (3 - трифторметилбензоилокси) 3-азабицикло 3,3,1 нонан дигидрохлорид-моногидрат с вьрсодом 90,0%, после перекристаллизации из водного этанола плавится при 169-172 С (при разложении), основание плавится при 97-98 С (после перекристаллизации из гексана);

о) с хлорангидридом коричной кислоты получают 6в -диметиламино-3-ме- тил-9о6-циннамоилокси-3-азабицикло 3,3,1: нонан( дигидрохлорид с выходом 79,7%, после перекристаллизации

.из этанола плавится при 196-201 С

.(при разложении);

п) с хлорангидридом 4-хлоркорич- ной кислоты получают 6о6-диметилами- но-3-метил-9ог.-(4 -хлорциннамоилокси 3-азабицикло 3,3,П нонан дигидро- бромид с выходом 68,6%,после перекристаллизации из метанола плавится при 226-229°С;

р) с хлорангидридом 3,4,5-триме- токси-коричнрй кислоты получают 6в -диметиламино-3-метил-9о1-(3 ,4, 5 -триметоксициннамоилокси)-3-азабицикло СЗ, 3, Q нонан дигидрохлорид с вькодом 28,5%, после перекристаллизации из этанола плавится при 223- 225 С (с разложением);

с) с 1-нафтоилхлоридом получают 6еЬ-диметиламино-3-метил-9в1- (1 -наф- тоилокси)-3-азабицикло 3,3,П нонан дигидрохлорид с выходом 64,9% после перекристаллизации из метанола плавится при 195-198°С (при разложении)

т) с 6-хлор-2-нафтоилхлоридом получают 6об-диметиламино-3-метил-9р1- (6 -хлор-2 -нафтоилокси)-3-азабицикло З , 3 , П нонан дигидрохлорид с выходом 94,5%, после перекристаллизации

10

U

20 25

ЗО

- 40

.,

;

39514112

из метан 1)ла плавится при 254- 257 С (при разложении);

у) с 1,2,3,4-тeтpaгидpo-2-нaфтo- илxлopидoм получают 6о1-диметиламино- 3-метил-9с(.-(1 , 2 ,3 ,4 -тетрагидро- 2 -нафтоилокси)-3-азабицикло 3,3,1 нонан дигидрохлорид с выходом 92,2%, после перекристаллизации из этанола плавится при 160-170 С (при разложении) ;

ф) с феноксиацетилхлоридом полу-,, . чают 6oi-димeтилaминo-3-мeтил-9вi-(фe- ноксиацетилокси)-3-азабицикло 3,3, Q- нонан дигидробромид с выходом 75%, после перекристаллизации из метанола плавится при 257-259 С (с разложением) .

П р и м е р 18. Аналогично примеру 16 из раствора 7,0 г бр- диметил- амино-3-метил-З-азабицикло 3,3,1 но- нан-9е6-ола в 50 см безводного пиридина с помощью раствора 8,0 г бензо- илхлорида в 50 см безводного пиридина получают 6р-диметиламино-3-ме- тил-9о6-бензоилокси-3-азабицикло 3,3,ijнонан. Полученное соединение известным образом превращают в дигидрохлорид, т.пл. (при разложе НИИ, метанол-вода). Выход 86,8%.

П р и м е р 19. Аналогично примеру 1 6 из 6р-диметиламино-3-метил-3- азабицикло 3,3, Q нонан-9о6-ола с хлор- ангидридом ксантен-9-карбоновой кис- лоты получают 6й-диметиламино-3-ме- тил-9в - (ксантен-9 -карбонилокси) -3- азабицикло{ 3,3, Q нонан. Соединение известным образом превращают в дигидрохлорид, Т.ПЛ.195 С (с разложением, метанол). Выход 85,5%.

П р и м е р 20. К раствору 5,0 г 6| -диметиламино-3-метил-3-азабицик- ло 3,3, Q нонан-9о{.-ола в 50 см хло-. роформа при добавляют раствор 4,7 г 4-метилбензоилхлорида в 10 см хлороформа, затем реакционную смесь оставляют стоять в течение 1 ч при комнатной температуре. Хлороформньй раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 50 см воды и подкисляют 5 см концентрированной водной соляной кислоты, после чего экстрагируют дважды 50 см диэтилового эфира, чтобы удалить неосновные продукты. Водную фазу подщелачивают карбонатом калия и вьщелившееся основание экстрагируют трижды 50 см ди- хлорметана. Объединенную дихлормета13I

новую фазу сушат над сульфатом маг- ния, отфильтровьшают и .фильтрат выпаривают. Из оставшегося основания с помощью хлороводорода в безводном эфире известным образом получают дигидрохлорид. Выход в расчете на дигидрохлорид составляет 83,1%. После перекристаллизации из метанола полученный 6р-диметиламино-3-метил- 9ei-(4 -метилбензоилокси)-3-азабицик- ло ЕЗ , 3, нонан дигидрохлорид плавится при 286°С (при разложении).

П р и м е р 21 . Из 6| -диметилами- но-3-метил-З-азабицикло 3,3,1 нонан- с различными галоидангидрида- ми кислот получают следующие соединения:

а) с 4-хлорбензоилхлоридом получают 66-диметиламино-3-метил-9|)- (4 -хлорбензоилокси)-3-аза6ицикло 3,3,Qнонан дигидрохлорид с выходом 66,0%, после Перекристаллизации из метанола плавится при 291-292 С (при разложении);

б) с 2-нафтоилхлоридом получают бБ-диметиламино-3-метил-9сА-(2 -наф- тоилокСи) - 3-аз абицикло L3,3, 1 нонан- дигидрохлорид с выходом 88,2%, после

перекристаллизации из смеси метанола с водой плавится при 294 С (при разложении) .

Прим ер 22. 14,Ог смеси (1:1 бЫ-диметиламино-З-метил-З-азабицикло 3,3,13нонан-9с1б-ола и 6ы-диметилами- но-3-метил-З-азабицикло Сз, 3, | нонан- 9|Ь-ола растворяют в 100 см хлороформа, после чего при 20 с добавляют 12 г бензоилхлорида. Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Хлороформный раствор вьшаривают в вакууме, остаток растворяют в 100 см

У

воды, подкисляют 20 см концентрированной соляной кислоты и экстрагируют дважды 50 см эфира, чтобы удалить неосновные продукты. Водную фазу выщелачивают до рН 8 с помощью карбоната калия и выделившееся основание экстрагируют трижды 50 см хлороформа. При этом значении рН об разовавгаийс-я бвб-диметиламино-З-ме- тил-9(1-бензоилок си-3-аз абицикло C3,3,lj нонан можно селективно отделять от непрореагировавшего бв -диме- тиламино-3-метил-азабицикло f3,3,1 нонан-9ы-ола из реакционной смеси. Объединенный хлороформный экстракт сугаат над сульфатом магния, отфильтр

14

с

5

0

0

0

5

0

5

вьгеают и фильтрат выпаривают. Из остающегося основания известным образом получают дигидрохлорид. Выход

После перекристаллизации из спирта полученный 6о -диметиламино-3-метия- 9Р|-бензоилокси-3-азабицикло{ 3,3, нонан дигидрохлорид плавится при 144-146 С (при разложении).

Пример 23. Аналогично примеру 22 из смеси (1:1) 6о(.-диметилами- но-3-метил-3-азабицикло 3,3,1 JHO- нан-9о -ола и 6oi-димeтилaминo-3-мe- тил-3-азабицикло 3,3, 1 нонан-9й-ола с хлорангидридом ксантен-9-карбоновой кислоты получают 6о -диметиламино-3- метил-9р-(ксантен-9 -карбоксилокси)- З-азабицикло С3,3, IJ нонан с выходом 91,6%. После перекристаллизации из диизопропилового эфира соединение плавится при 132-133 с. Полученный . известным образом дигидрохлорид плавится, после перекристаллизации из метанола, при 284°С (при разложении).

Пример 24. К 145 г смеси (80:20) 6 -диметиламино-З-метил-З- азабицикло-р.З, Q нонан 9-она и 6р- диметиламино-3-азабицикло Г3,3, Оно- нан-9-она добавляют 250 см этанола и 0,7 г в качестве катализатора. Реакционную смесь гидрируют при начальном давлении 7,6 мПа при 80°С. Амино- кетон поглощает в течение 3 ч рассчитанное количество водорода. Катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают, после чего получают 144 г бесцветного масла, которое содержит смесь четырех возможных сте- реохимических изомеров.

Полученное масло cмeшIiвaют с 900 см хлороформа и при охлаждении при 15 С прикапывают раствор 144 г 4-нитробензоилхлорида в 700 см хлороформа. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 3 дней при комнат-, ной температуре, после чего вьшаривают в вакууме и остаток экстрагируют трижды 100 см 10%-ной водной соляной кислоты. Бодньй солянокислый раствор подщелачивают до рН 8 с помощью карбоната калия и экстрагируют трижды 100 см эфира. Объединенный эфирный экстракт сушат над сульфатом магния и фильтруют. Раст- воритель выпаривают, полученное светло-желтое масло растворяют в 500 см метанола и подкисляют растворенным в

151

безводном спирте хлороводородом. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 1 ч при комнатной температур и выделившуюся кристаллическую часть отфильтровьшают (смесь сложных 4-нит роб нзольных эфирЬв с etL,9P к 6/3, ЭсС-конфигурацией) . Маточный раствор выпаривают, остаток растворяют в 300 см этанола и оставляют стоять в течение ночи при . Вьщелив- шееся кристаллическое вещество от- фильтровьгоают (9,1 г).

Таким образом, полученный 6/}-диме- тилaминo-3-мeтил-9/ -(4 -нитробензоил- окси)-3-азабицикло р,3,Q нонан дигид- рохлорид после перекристаллизации из метанола плавится при 297-298 С.

П р и м е р 25. К смеси 7,0 г 6в(,-диметиламино-3-метил-3-азабицикло 3,3, l нонан-9о(гола и 20,0 г зтило- вого эфира бензойной кислоты добавляют 0,2 г металлического натрия в форме крошечных стружек. Реакционную смесь вьщерживают 13ч под дав-

,о.

,

лением 6-10 Па и при 90-100 С.

После установления вакуума добавляют 50 см 10%-ной водной соляной кислоты, затем избыток этилового эфира бензойной кислоты экстрагируют .дважды 50 см эфира. Водную фазу подщелачивают карбонатом калия и вьще- лившуюся сложноэфирную фазу экстрагируют трижды хлороформом. Свъ-единен- ный хлороформный экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют, раство ритель отгоняют от фильтрата и остаток перекристаллизуют из гептана.

Таким образом, получают боб-диме- тиламино-3-метил-9с --бензилоилокси-3- азабицикло 3,3,Q нонан с выходом 86,0%, т.пл.115°С. Полученньй известным образом дигидрохлорид после перекристаллизации из смеси метанола с водой плавится при 245-247 С (с раз- ложением).

П р и м е р 26. 39 г смеси (80: : 20) 6й -диметиламино-3-метш1-3-аза- бицикло 3,3,13нонан-9-она и 6Л-ди- этиламино-3-метил-З-азабицикло 3,3, Пнонан-9-она смешивают с 200 см изопропилового спирта, который содержит 35 г изопропилата алюминия. Реакционную смесь медленно перегоняют на колонке Вигро (со скоростью примерно 5 капель в 1 мин). После перегонки в течение 3,5 ч реакционную смесь в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником, затем

951

с JO

5

20 25

35

40

ЗОс

50

4116

снова медленно перегоняют в течение 30.мин. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток разлагают 100 см 30%-ного раствора гидроксида натрия и экстрагируют четырежды 50 см дихлорметана. Объединенный экстракт сушат над сульфатом магния и растворитель вьшаривают в вакууме. Остаток представляет собой светло- желтую густую жидкость, которая содержит смесь (1:1) бл-диэтиламино- 3-метил-З-азабицикТГо р,3,1 нонан- 9об-ола и 6(у.-диэтиламино-3-метил-3- азабициклоПЗ,3, 1 нонан-9р-ола, т.кип.107-ПО С/4 Па. Выход 81%.

Пример 27. 30 г смеси (1:1) 6оС-диметиламино-3-метил-3-азабицикло 3,3,11нонан-9с,-ола и бс -диэтиламино- 3-метил-З-азабицикло р,3, l3 нонан-9Й- ола получен согласно примеру 26) растворяют в 300 см хлороформа и . при охлаждении холодной водой добавляют 18,65 г бензоилхлорида. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 24 ч при комнатной температуре, затем выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 300 см воды, подкисляют до рН 3 концентрированной соляной кислотой и не основные примеси экстрагируют трижды 100 см эфира.

Водную, фазу подщелачивают до рН 8 путем добавки карбоната калия и экстрагируют трижды 100 см дихлорметана. Экстракт содержит сложноэфирные компоненты. После добавки следующих количеств карбоната калия водную фазу подщелачивают до рН 10 и снова экстрагируют трижды 100 см дихлорметана. Полученные при рН 10 экстракты объединяют, сушат над суль фатом магния и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток представляет собой густое масло, которое кристаллизуется при стоянии.

Полученный продукт представляет собой 6й,-диэтиламино-3-метил-3-аэа- бициклоСЗ,3, Ононан-Эб -ол, т.пл. 72°С (после перекристаллизации из гептана и сублимации в вакууме), выход 82% (в расчете на 50%-ное содержание исходного изомера).

Правильность структуры 6о1-диэтил- амино-3-метил-З-азабицикло 3,3,Q но- нан-9о -ола доказывается с. помощью

и н-ЯМР-спектров.

Н-ЯМР, (СПС1з),м.д.:0,93 (C(6)N (CHjCH,)2 ,триплет); 2,59 (C(6)N

(СНз,СН,) г, квадруплет); 2,04 (N(3)-CH синглет); 3,78 (С(9)-Н, триплет).

П р и м ё р 28. Экстракты,полученные при селективной реакции бенэоили- рования согласно примеру 27 путем экстракции при рН 8, объединяют, сушат над сульфатом магния, раствори-, тель отгоняют в вакууме. Из остак)ще- гося густого масла известным образом {Получают гидробромид, который пере- кристаллизовьгоают из метанола.

Таким образом, получают 6вб-ди- этиламино-3-метил-9 -бензоилокси- 3- азабицикло 3,3,1 нонан дигидробромид с выходом 80% (в расчете на 50%-ное содержание исходного изомера), т.пл. 245-24б С (при разложении).

Прим е р 29. 4,0 г 6«х;тдизтил- амино-3-метил-3-азабициклоСЗ,351-1но- нан-9в гола растворяют в 50 см без- водного пиридина и к раствору при 15 Сив течение 10 мин добавляют 3,1 г хлорангидрида циклогексанкар- боновой кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 1 ч при комнатной температуре, затем большую часть пиридина отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 50 см воды и экстрагируют 50 см диэтилового эфира, чтобы удалить неосновные продукты. Водную фазу подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют трижды 50 см дихлорметана. Объединенный дихлорметановый экстракт вьюушивают над сульфатом магния, отфильтровывают, фильтрат выпаривают и из оставшегося основания известным образом получают дигидробромид. Вьпсод 92,5%.

Полз енный 6о6-диэтиламино-3-метил- 9л-циклогексаноилокси-3-азабицикло- t3,3,0 нонан дигидробромид после перекристаллизации из этанола плавится при 242-244 С.

П р и м е р 30. 30 г смеси (80:, :20) 6ог,-диметиламино-3-этил-3-аза-- бицикло 3,3,13н0нан-9-она и 6й-ди- метиламино-3-этил-З-азабицикло f3,3, f нонан-9-она (пример 2j растворяют в 100 см безводного эфира, после чего при 15 С в течение примерно 1 ч прикапывают раствор 27 г 70%-но- го дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюмината натрия в 50 см безводного эфира. Реакционную смесь рбрабаты- вают 70 см 20%-ногб водного раствора гидроксида натрия, отделяют органическую фазу и водную фазу экстра

5 0 5

0

5

гируют дважды 50 см эфира. Экстракт объединяют с отделенной органической фазой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. 0с-- тавшееся густое масло растворяют при нагревании в 50 см диизопропило- вого эфира, из которого после охлажт дения выкристаллизовьшался бс -диме- тиламино-3-метил-3-азабициклор,3,1 нЬнан-9б -ол. Соединение после перекристаллизации из диизопропилового эфира и сублимации в вакууме плавится при 88 С.

Правильность структуры бсСгдиметил- амино-2-этид-З-азабицикло СЗ,3,Q но- нан-9в6-ола доказьшается С- и Н- 51МР-спектрами.

н-ЯМР, S (CDClj), м.д.; 0,98 (N(3)-CH4-CH,триплет); 3,83 (С(9)-Н, триплет); 2,22 (C(6)-N(CH,)2,синглет) 1,5-3,3 (СН2,СН,мультиплёт).

П р и м е р 31. К раствору 15 г смеси изомеров 6-диметиламино-З-этил- 3-азабицикло 3,3, Ононан-9-ола (, 9ci,-, 6oi-, 9|}- 6в-, 9ой-изомеры, полученные во время восстановления согласно примеру 30 из маточного раство- .ра после перекристаллизации 6-диме- тш1амино-3-этил-3-азабициклор,3, Q- нонан-9о6-ола) в 100 см хлороформа при 15°С в течение 10 мин добавляют 9,93 г бензоилхлорида. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 12 ч при комнатной температуре. Раст. воритель отгоняют, остаток растворяют в 100 см воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3, после чего неосновные продукты экстрагируют трижды 50 см дихлорметана. Водную фазу подщелачивают до рН 8 карбонатом калия и экстрагируют трижды 50 см дихлорметана. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и после того, как осушитель отфильтровьшают, растворитель отгоняют. Остаток представляет собой густое , которое содержит два изомера сложного эфира.

Из смеси изомеров сложного эфира известным образом получают дигидро- хлорид который перекристаллизовыва- ют трижды из метанола.

Таким образом, получают 6 5-диме- тиламино-3-этил-9в6-бензоилокси-3-аза бицикло 3,3,Q нонан дигидрохлорчд, т.пл. 276-278 С (при разложении).

1913951

Пример 32. К смеси 2,3 г . 6(Л-диметиламино-3-этил-3-аэабицикло 3,3,1 нонан-9о(,-ола и 3,3 г этилового эфира фенилуксусной кислоты добавляют 0,1 г металлического натрия в виде мелких стружек, после чего реакционную смесь выдерживают 4 ч при 90- 100 С под давление 1,4 кПа. После установления вакуума добавляют 50 см д 0%-ной.водной соляной кислоты и избыток этилового эфира фенилуксусной кислоты экстрагируют дважды 50 см эфира. Водную фазу подщелачивают карбонатом калия и вьоделяющееся сложно

эфирное основание экстрагируют трижды 50 см дихлорметана. Объединенный дихлорметановый экстракт высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и из фильтрата отгоняют ра- створитель. Остаток известным образом переводят в дигидробромид.

Таким образом, получают б -диметил амино-3-этил-9о(-фенилацетилокси-3- азабицикло 3,3, ij нонан дигидробромид с выходом 84,6%, который после перекристаллизации из метанола плавится при 225-227 с (при разложении).

П р и м е р 33. Ан алогично примеру 30 32 г смеси (80:20) бо -диметил- амино-3-бутил-З-азабицикло СЗ, 3, но- ,нан-9-она и б г-диметиламино-З-бутил- 3-азабицикло 3,3,12нонан-9-она (пример 5) восстанавливают с помощью 24,8 г 70%-ного дигидро-бис(2-меток- сиэтокси)алюмината натрия. После об- работки реакционной смеси получают густое масло, которое перегоняют в вакууме.

Таким образом, получают 29,5 г (92,2%) бесцветного масла, которое содержит смесь 6|Л-диметиламино-3-бу- тил-3-азабицикло р 3, Г) нонан-9о6-ола, бб -диметиламино-З-бутил-З-азабицикло f3,3,13нонан-9о6-ола и 6 -димeтилaми- но-Зг-бутил-3-азабицикло СЗ 3, Q нонан- , т.кип. 120-126°С/13 Па. Смес изомеров также после более продолжительного стояния не кристаллизуетт ся.

П р им е р 34. К18,5 г смеси стереоизомеров (6ei-, 9et-, боб-, 9j9- b 6|}-, 9о -изомеры) 6-диметиламино-З- бутнл-3-азабицикло р,3,Q нонан-9-ола (пример 33) добавляют 100 см хлороформа, после чего при охлаждении холодной водой добавляют 10,82 г бен зоилхлорида. Реакционного смесь Оставляют стоять в течение 12 ч при ком

4

20

д

5

n

5

Q

0

натной температуре, затем вьшари- вают в вакууме. Остаток растворяют в 50 см воды, подкисляют до рН 3 концентрированной соляной кислотой и неосновные примеси экстрагируют дважды 50 см эфира. Водную фазу подщелачивают до рН 8 путем добавки карбоната калия и экстрагируют трижды 50 см дихлорметана. Экстракт содержит сложноэфирные компоненты. Водную фазу подщелачивают до рН 10 путем дальнейшей добавки карбоната калия и снова экстрагируют трижды 50 см дихлорметана. Полученные при рН 10 экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток представляет собой густое масло, которое после стояния кристаллизуется. Полученньй 6с -диметиламино-3-бутил- 3-азабицикло 3, 3 ij нонан-9о6-ол плавится после перекристаллизации из ди- изопропилового эфира и сублимации в вакууме при 72-73 с.

Правильность структуры 6{/-диме- тиламино-3-бутил-З-азабицикло 3,3, l нонан-9о -ола доказьшается с- и

н-ЯМР-спектрами.

Н-ЯМР,5 (СПС1з),м.д.: 0,85 (Н(3)(СН.)з-СН,.сингле ; 2,22 (С(6)- N(CH,)г,сингле ; 3,82 (С(9)-Д,три- плет); 1,0-3,3 (СН,СН, мультиплет).

П р и м е р 35. Экстракты, полученные во время селективной реакции бен- зоилирования согласно примеру 34 путем экстракции при рН 8, объединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют. Остаток представляет собой густое масло, которое содержит два изомера сложного эфира. Из смеси изомеров сложного эфира известным образом получают дигидрохлорид; который дважды перекристаллизуют из метанола.

Таким образом, получают бА-диметил- амино-3-бутил-9(-бензолилокси-3-аза- бицикло 3,3,Ононан дигидрохлорид, т.пл. 273-275°С (при разложении).

ПримерЗб. 2,8 г бс -диметил- амино-3-бутил-З-азабицикло 3,3,Q но- нан-9«6-ола растворяют в 30 см безводного пиридина, после чего при 15 С в течение 5 мин добавляют к раствору 3,22 г дифенилацетилхлорида.Реакционную смесь оставляют стоять в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего обрабатьшают как в примере 29. Из сырого основания, которое получают после обработки, известным образом получают дигидробромид.

Полученный после обработки (+)- 6о -диметиламино-3-метил-9о6- (3, 4 , 5 -триметоксибензоилокси)-3-азабицикТаким образом, после перекристалли-с лор,3,1 нонан кристаллизуется. Сое-.

зации из этанола получают бе -диметил- амино-3-бутил-9с -дифенилацетил-окси- 3-азабицикло 3,3,1 нонан дигидробромид с выходом 86,7%, который, начиная со 160 С, спекается и при 1 б5- }Q 170 С при плавлении вспениваетол.

П р и м е р 37. Аналогично примеру 10 6о6-диметиламино-3-метил-9(- бензилокси-3-азабицикло р,3, 1 нонан получают из 19,8 г 6вi-димeтилaминo- 5 3-метил-З-азабицикло 3,3,Q нонан- и 12,6 г бензоилхлорида. Основание очшцают путем вакуумной перегонки, т.кип. 164-166 с/20 Па, Pjf 1,5332. Выход 34,5%. Полученный 20 известным образом дигидробромид гиг- роскопичен, после пеггекристаллизации из спирта плавится при 155-161°С.

П р им е р 38. К раствору 5,5 г 6о(,-диметиламино-3-метил-3-азабицикло- 25 3,3,1 нонан-9oi-ona в 30 см этанола добавляют раствор 20,8 г (+)-дибен- зоил-В-винной кислоты в 30 см этанола, сразу же начинается кристаллизация. Раствор оставляют стоять в те- зо чение 12 ч при комнатной температуре, затем отфильтровывают вьоделив- шуюся диастереоизомерную соль и после высушивания еще дважды перекристаллизуют из метанола.

35

динение после перекристаллизации из этанола плавится при 147-150 С,

л о (с«3,дихлорметан) .

Полученная известным образом соль с соляной кислотой соединения полугидрат (+) -беб-диметиламино-З-метил- 9ct-(3, 4 ,5 -триметоксибензоилок- си) -3-азабицикло(3,3, Пнонан дигид- рохлорид (1/2 ) кристаллизуется и после перекристаллизации из смеси этанола с диизопропиловым эфиром плавится при 170-180 С при постепенл о

ном вспенивании, 70 + 9,0 (с 3,вода).П р и м е р 40. К раствору 24 г 6о -диметиламино-3-метил-3-азабицик- ,3,13нонан-9-ола в 150 см эта-, нола добавляют раствор 91,6 г моногидрата (-)-дибензоил-Ь-винной кислоты в 300 см этанола, сразу же начинается кристаллизация. Раствор оставляют стоять в течение I2 ч при комнатной температуре, после чего от- фильтровьшают выделившуюся диастеро- изомерную соль и после высушивания еще дважды перекристаллизуют из метанола .

Таким образом, получают моногидрат соли ()-6о6-диметиламино-3-ме- тил-З-азабицикло З, 3, Q нонан-9о -ола ди-(-)-дибензрил-Ъ-винной кислоты с выходом 60,2%, т.пл.147-149°С,

Таким образом, получают моногидрат соли (-)-6(у,-диметиламино-3-метил- 3-азабициклоОз,3,1 нонан-9б6-ола ди- (+)-бибензоил-В-винной кислоты с выходом 56,5%, т.пл.147-150°С,

otl -2| i +83 (,метанол).

J/O

Из соли с помощью карбоната калия выделяют (-) -6ог--диметиламино-3-ме- тил-3-азабицикло 3,3,1 нонан-9б.-ол (основание), после перекристаллизации из н-гексана плавится при 8687°C,M||g - 19(,этанол).

П р и м е р 39. К раствору 5,95 г (-)-6l)i-димeтилaминo-3-мeтил-3-aзa- бицикло 3,3, Q нонан-9о(.-ола в 50 см безводного пиридина при 15 С в течение 10 мин добавляют 9,23 г 3,4,5- триметоксибензоилхлорида. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 1 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают согласно пр имеру 29,

Полученный после обработки (+)- 6о -диметиламино-3-метил-9о6- (3, 4 , 5 -триметоксибензоилокси)-3-азабицикQ

5 0

5 о

5

динение после перекристаллизации из этанола плавится при 147-150 С,

л о (с«3,дихлорметан) .

Полученная известным образом соль с соляной кислотой соединения полугидрат (+) -беб-диметиламино-З-метил- 9ct-(3, 4 ,5 -триметоксибензоилок- си) -3-азабицикло(3,3, Пнонан дигид- рохлорид (1/2 ) кристаллизуется и после перекристаллизации из смеси этанола с диизопропиловым эфиром плавится при 170-180 С при постепенл о

ном вспенивании, 70 + 9,0 (с 3,вода).П р и м е р 40. К раствору 24 г 6о -диметиламино-3-метил-3-азабицик- ,3,13нонан-9-ола в 150 см эта-, нола добавляют раствор 91,6 г моногидрата (-)-дибензоил-Ь-винной кислоты в 300 см этанола, сразу же начинается кристаллизация. Раствор оставляют стоять в течение I2 ч при комнатной температуре, после чего от- фильтровьшают выделившуюся диастеро- изомерную соль и после высушивания еще дважды перекристаллизуют из метанола .

Таким образом, получают моногидрат соли ()-6о6-диметиламино-3-ме- тил-З-азабицикло З, 3, Q нонан-9о -ола ди-(-)-дибензрил-Ъ-винной кислоты с выходом 60,2%, т.пл.147-149°С,

40

с.:-fig -81

(с 1,метанол).

5

0

5

Из соли известным образом получают основание (+)-6(уС-диметиламино-3- метил-3-азабицикло 3,3,1 нонан-9Ы,- ол. Соединение после перекристаллизации из н-гексана плавится при

п f)

78-80 с, Ы-З -573 - 20° (с 2, ди- хлорметан).

Пример41.. К раствору 4,96 г (+)-6в1 -диметиламино-3-метил-3-аза- бицикло D, 3, Q ноНан-9о.-ола в 50 см безводного пиридина при 15 С в течение 10 мин добавляют 6,92 г 3,4, 5-триметоксибензоилхлорида. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 2 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают согласно примеру 29.

Полученный после обработки (-)- 6в(гдиметиламино-3-метил-9((3 ,4 , 5 -тpимeтoкcибeнэoилoкcи)-3-aзaбицик ,3 , 1 нонан кристаллизуется. Сое- динение после перекристаллизации из

этанола плавится при .146-147 с,

оо - - 22 (с « З.дихлорметан) ,

выход 68,8%.

Полученная известным образом солянокислая соль соединения ()-6о4-ди- метиламино-З-метил-Эоб-СЗ ,4 ,5 -три- метоксибензилокси)-3-азаб цикло З.З.нонан дигидрохлорид-полугид- рат (1/2 ) кристаллизуется и после перекристаллизации из смеси этанола с диизопропиловым эфиром плавится при 160-175 С при постепенном

вспенивании. UL s - 8,7 (с «

- 3, вода).

Предлагаемые соединения обладают превосходным фармакологическим действием. Эти соединения влияют на нару- шения ритма сердца. Антиаритмическая активность исследовалась путем устранения вызванного аконитином нарушения, ритма сердца у крыс. В качестве стандартного вещества используют лидокаин. Биологически активные вещества вводят внутривенно. Величину Токсичности в некоторых случаях определяли также внутривенно у мышей, чтобы получить терапевтический ин- деке.

В таблице указаны дозы, которые устраняли на 50% аритмию (ЕДда) и вызывали 50%-ную смертность (LD,o) Кроме того, приведены терапевтичес- кие индексы и индексное соотношение, которое указано в соотношении к терапевтическому индексу лндокаина (он рассматривается как 1),

Таким образом, предлагаемые соеди- нения являются эффективными, проявляющими антиаритмическую активность.

Формула изобретения

И

/Л2

R.

(I)

где R,,R,R,,- С,- С4-алкил;

R - гидроксил; группа ORg или OOCRg, где Rj- - Фенил, моно- или дигалоидфенил, 3-трифторметилфенил, 4-метилфенил, дифенил, бензгидрил; Rg - фенил, бензил, моно- или дигалоидфенил, 3-трифторметилфенил, . 4-метилфеннл 3,4,5-триметилфенил, дифенил, 9-ксантенил, 2-тиенил, циннамил, 4-хлорциннамил, 3,4,5-триметоксициннамил, 1-нафтил,6-хлор-2-нафтил, 4-нитрофенил, бензгидрид, дифенилметил, 3,4,5 -триме- токсифенил, циклогексил, или их изомеров,, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, отличающийся тем что акриловый альдегид подвергают взаимодействию с производным тетра- гидропиридина общей формулы;

X

R

(II)

где.К, - R имеют указанные значения,

с получением производного З-азабицик- ,3,,1 -нонан-9-она общей формулы

R,-N3

где R, - R,

NRzRj

(III)

имеют указанные значения,

которое состоит иэ смеси 6ei- и 6А- изомеров, которые разделяют и подвергают восстановлению с помощью ди- гидро-бис(2-метоксиэтокси)алюмината натрия или водорода с получением соединения общей формулы (1) где гидроксил; при необходимости после разделенения изомеров выделяемого, которое подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

«Г (IV),

где Ry имеет указанные значения; кпи с соединением общей формулы

RgCOR,(V)

где Rg имеет указанные значения; RY гидроксил, низший алкилоксй, хлор;

с получением продукта общей формулы (1) который, при необходимости разделяют на изомеры и переводят в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

ШгКз

Rt.

.(I)

15

25

де R,,R,R, - С,- С4-алкил;

R. - гидроксил, группа ORy или OOCRg, где R5-фeнил, моно- или дигалоидфенил, 3-три- фторметилфенилJ4-метилфенил,дифенил, бенз- гидрил;

Rg - фенил, бензил, моно- или дигалоидфенил, 3- трифторметилфенил, 4-метилфенил, 3,4,5- триметилфенил, дифе- нил, 9-ксантенил, 2- тиенил, циннамил, 4-хлорциннамил, 3,4, 5-триметоксициннамил, 1-нафтил,6-хлор-2-наф- тил,4-нитрофенил,бенз- гидрил, дифенилметил, 3,4,5-триметоксифенил, циклогексил, 35 ли их изомеров, или их фармацевтичеси приемлемых солей присоединения

30

кислот, отличающийся тем, что производное 3-азабицикло(3,3,1 J нонан-9-она общей формулы

г-тЧ

(II)

5

где R,- R имеют указанные значения, состоящее из смеси 6с(- и б -изомеров, которые разделяют и подвергают вое-- становлению с помощью дигидро-бис(2- метоксиэтскси)алюмината натрия или водорода с получением соединения общей формулы (I), где R - гидроксил, при необходимости после разделения изомеров выделяемого, которое подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

V,

(111)

25

35

где RJ имеет указанные значения, или с соединением общей формулы

R.COR,,

(IV)

где R имеет указанные значения; К - гидроксил, низший алкилокси,

хлор;

с получением продукта общей формулы (I), который при необходимости разделяют на изомеры и переводят в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.