Способ получения производных эргол-8-ена или эрголина или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D457/02 

f1053752

Изобретение относится к способу получения новых.-Производных эргол-вена иди эрхчэлииа общей

Т1ч

СН -1« С1Н2- Н2 2

где ХУ или , R - водород или метил; R.,- водород;

R 2 С -С -апкилсульфошшрксигруппа;

R .алкилсульфонил, или их солей, которые обладают биологаческой активностью.и могут найти примене}ме в медицине.

В качестве лекарственного средства, кроме естественных алкалоидов спорыньи, используется большое число новых полусинтетических соединений эрголена и эрголина,, б-метил-8-fb-(аце тил-аминометил)-эрголин (Утердина) обладающий спе1щфическим окситодиновым действием. 1, 6-метил-8,1-- бензш1оксикарбо1-шл) -аминометил-1 -эрголин (Метэргояин), имеющий антисеротониновое действие, попилсающий кровяное давление I-метил-1 Ос -метоксидигидролизэргол-З-бром-РШкотинат (Нидэрголин) и 2-хлор-6-метил-8р-дианометил эрголин, оказывающий значительное тормозящее действие на пролактин i

t

Известен способ получения алкилсул,фатов взаимодействием спиртов с алкилсульфаминовой кислотой в присутстнии катализатора, например пиридлна Czj.

Цель -изобретения - получение новых производных эргол-8-ена и лиэрголика формулы (l), которые обладают биологической активностью.

Поставленная,цель достигается предл.агаемьЕ4 способом получения соединений формулы (1), основанным на известной в органической х.имии ре ак1.Ц1и и заключающимся в том, что соедине1ме общей формуль

(;т12 т Н - л12-си2-ом

-Y

-

СНэ

где ХУ 5 RИ R „j имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию по крайней мере с. двукратным молярным избытком хлорида Cxj-C -алкилсульфониловой кислоты в пиридине и выделяют цепевой продукт в свободном виде или в .виде соли.

Пример . Получение кислого малеинозокислого 6--метил-8- QN-Meтансульфо1шл, М-мечансульфонилоксиэтил} аминоме тип 1-эр i ол-8-ена,

2,97 г 6-метш1-8-1-(2-оксиэ1ил)аминометил-1-эргол-8-ена растворяют при перемешивании з 700 мл безводного пиридина.Раствор охлаждшот до 0-50 С и в течение 10 ьган смешивают с раствором 2j29 г хлорида метансульфокислоты и 5 мп ацетогагтрила. Реакционную смесь вьщерлсивают в течеШ е 1 ч при указанной температуре, а затем перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Протекание реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии, адсорбентом является силикагапь на а-пюминиевой фольге для тонкослойной хроматографии 60 (5553) фирмы Меск (Дармппадт, ФРГ.) подвизкная фаза смесь хлороформа,, воды, этанола в соотношении 100:0,75:20, проявительреактив Ван Урка, По окончании реакции смесь вьшивают в 200 мл ледяной воды и встряхршают в делительной воронке с 500 ми хлороформа, рН водной фазы устанавливают с помощью 2%-ного раствора карбоната натрия раным 7,5 и смесь вновь встряхивают в делительной BopoiSKe, после чего хлороформ отделяют. Из водной фазы трижды проводят экстракцию хлороформом по порциям по 100 мл, Органические вытяжки объединяют, высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток после, упаривания растворяют в смеси хлороформа, воды этанола в соотно1ийнни 100:0,3:12 и вводят в колонну, заполненную 60 г с ликагеля (силикагепь для колоночной хроматографии - woelm 63-200). Элюи pOBaime осуществляют указанной смесь растворителей. Чистоту получаемого вещества определяют с помоп1ью тонкослойной хроматографии. Фракции с Rr 0,7 упаривают в вакууме. Из остатка после упаривания путем обработки его спиртовым раствором малеиновой кислоты получают соль. В результате получают 4,55 г (71% от тео рии) кислого малейновокислого 6-мети 8- (N-метансульфошш, N-метансульфонилоксиэтил)-аминометил -эргол-8-ена т. пл. 158-160C;/6iJp -33,5°C (,5; 50%-ный этиловый спирт). Пример 2. Получеште кислого малеиновокислого 6 метил-8-Ц -метан сульфонил, М-метансульфонилоксиэтил) аминометилj-эрголина. Процесс проводят по методике примера 1, но в качестве исходного соединения используют 3,0 г 6-метил-8С{2-оксиэтил)-аминометил J-sproraiHa, В результате получают 4,11 г (72% от теории) целевого продукта, т.пл. 138-I400C;., (,5; этиловый спирт). Прим ер 3. Получение кислого м.алеиновокислого 1 ,6-диметил-8- C(N метансульфо шл, N-мeтaнcyльфoнилoкcи этил)-аминометилJ-эрголина. Процесс проводят по методике примера 1, но в хачест-ве исходного соеди ,нения использ-уют 3,15 г 1 ,6-димeтилC{2-oкcиэтил)-a шнoмeтилJ-эpгoлинa. В результате получают3,7 г (64% от теории) целевого соединения ,т.пл.I1 n4c;iotj -38,42c (,5; 50%-ный этиловый спирт). и р и м е р 4 . Получение 6-метил 8- (Н-этансульфонил, N-этансульфонилоксиэтил)-аминометил} эргол-8-ена. 2,97 г 6-метил-8-(2-оксиэтил)аминометил -эргол-8-ена растворяют при перемешивании в 700 мл безводного пири/у1на. Полученный раствор охлаждают до 0-5С и в 10 мим добавляют к нег(у по каплям при перемешивании раствор 2,56 г хлорида этансу/гьфокнслоты в 5 ш ацетонитрила. Реакционную смесь обрабатывают далее по методике примера 1 . Конеч1{ый продукт выделяют в виде свободного основатшя. В результате получают 2j35 г (49% от теории) цепового соединения, т, пл. 95-97 C;|cij|}ci4, (с 0,1; пиримидин). Пример5. Получение 6-метил8- f(N-этaнcyльфoнил, М-зтансульфош-1локсиэтил) -аминометил J-эрголина. Процесс проводят по методике примера 4, но в качестве исходного соединегшя используют 3,0 г 6-метил-8-(2оксиэтил)-аминометил-)зрголина. В результате получают 2,55 г (,53% от теории) целевого соединеш1я, т.пл.153154с; л 553, (,5; пиридин). . В качестве кислоты для образования соли приме1 яют мапеиновую, винную или соляную кислоту. Соединения . общей формулы (1) оказывают антагонистическое серотонинрецепторное, антидепрессивное и стимулирующее допаминрецепторное действия, а также снижают кровяное давление. Антагонистическое серотонинрецепторное действие соедлшетн может быть обнарухссно в опытах, проводимых как in vitro, так и in vivo. При проведении истыиани на изолированных гладких мьпицах установлено, что указанные соединения уже при очень низких концентра1: иях тормозят конкурентно вь зываемое серотонином сокращеш1е гладкой мускулатуры. При проведении испытаний онн сильно тормозят как при парептерплы1С5м, так и при пероральном введении, вызываемую серотошиюм отечность. Данные по антисеротонической эффективнос1и соедушений формулы (l) приведены в табл, 1, Таблица. Антисеротоническое действие .in vitro определялось на изолированных матках крыс. Опыты in vivo проводили на подошвенной отечности крыс. ...... Некоторые соединения Общей формулы (1) оказывают заметное антидепрес сивное действие.Действие кислого мал новокислого 6-матш1-8-(М-метансульфонил, N-метансульфонилоксиэтил) нометил| эрго-8 епа почтах такое же, как и контрольного соед.инения 5- (Здяметиламинопропил)-10,11-днп-вдро-ЗНд 1бензо- (В 5 f) -азипина (кмипрамксна) . Указанное соединение активно и. при пероралЬном введении. Оно не токсично, а его эф41е.ктивность зависит от дозировки, Аптиденрессивная активность этого соедин.ени.г1 (дозировка при пероральном введелТ4и 0 мг/кг) приведена в табл. 2. Т а б л и ц а 2 .

Способ получения производных эргол-8-ена или эрголина общей формулы 5 Ш2-: - Н2-СН2-К2 . i V-CH3 где ХУ или ; R - водород или метил; R,;,-водород; R 2 -С «-алкилсульфонилоксигруппа; С.,-Сл алкилсульфонил, или ик солей, отличающийся тем, что соединение общей (H,,-i«H-CH,,-CH2-OH I /Y где Xy,R и R имеют указаи 1ые значения , подвергают взаимодействию по крайСП ней мере с двукратным моляр)й.1м избытком хлорида С.-алк1Шсульфо нштовой кислоты в пиридине и выделяai ют целевой продукт в свободном виде tsD или в виде соли.

Антидепрессивное действие соедине1шя определялось при использовании его в качестве антаго1щста, вызывающего 25 гипотермию резерпина, путем определения температуры тепа и сравне1шя ее с температурой тела контрольного лсивотного. Острая токсичность определялась на мышах. Оцемку пpoвoдиJШ че- зо рез 24 ч после введе шя препарата.

Некоторые из соед 1нениЙ5 полученных по предлагаемому способу, при введеьтии в небольших дозах находя димся под наркозом живот;ным способствуют снижению кровяного давления Вел.нчи.иа эффекта и продолжительность действия в случае исследованных соединений выше, чем соответствушише велищиы Е случае использования в качестве JQ контр.ольного сое,и ;инения дигидроэрготамина. С1шже{-ше кровяного давления при использовании предложенных соединений сопровожд,ается у.меньшением частоты пульса (брадикардия), Соединешхя. тормозят вегетативные рефлексы как в центральных, так и периферийных структурах. Механизм вл. предлагаемых соединений на кровяное, давление несколько рпюй, чем в случае алкало1щов спорыньи, так. как они не оказывают адренолитического действия вообще или оказывают его в малой стснени. Их действие про.як.а.1ц-:.ч;я г.павным образом в сосудодвкгательном центре. Преддтагаемые сое;динега-1Я сшгжают кровяное давление и у животных, больных гипертон.ией. При перора.пьном }зведе -ши кровяное давление измерялось у находящихся под :i.apKO3OM кошек (. наркоз осуществлялся введе.шшм 30-мг/кг пентота.ланатриевой солн .5--этил-.5-(I-метилбутил)-2-тиобарбитуровой кислоты) с помощью вводимого .в левутю бедренную артерию манометре, S.tc-itham Р23 и регистрировалось полиграфом Xejn-ira (Heli ige-Polygraph),

Испытуемые соединения вводились Е бедренную вену.

Результаты проведетшх иссх1:едований приведены в табл. 3. IТ а б л и ц а 3 .