Изобретение относится к способам получения полиморфа А (2,2, 2 трифторэтил)-гуанидино -пиразол-1- -ил -валерамида (ICI 162846) кристаллографической чистоты не менее 90%, характеризующегося затухающим полным отражением инфракрасного , спектра с полосами 1685 (ms), 1560 (w), 1540 (m), 1455 (w) 1060 (mv), 832 (m), 788 (w) и 365 (m) , который является анФагонистом рецептора гистамина 11-2, и может найти применение в медицине (соединение ICI 162846 может существовать в трех полиморфных формах - А, В и С, из которых полиморф А является наиболее кристаллографически стабильным).
Цель изобретения - получение кристаллографически стабильного полиморфа А соединения ICI 162846.
Пример 1. (2,2,2- -трифторэтил)-гуанидино -пиразол-1- -ил --валерамид (ICI 162846).
Паста гидрида натрия (6,16 г 61% в/в суспензии в жидком парафине) добавляется порциями в течение 30 мин в раствор 3-нитропиразола (17,4 г) в сухом Д1 1ФА (1 50 мл) с внешним охлаждением льдом так, чтобы поддержать температуру 20-30 С.. Смесь пе- ремешигзается в течение 45 мин и в почти прозрачный раствор добавляется 5-бромвалеронитрнл (25 г) в течение 30 мин при .25-30 С, затем смесь пере монп .вается в течение 4 ч. Воду ( i5(} мл) и этилацетат (450 мл) добавляют в смесь, верхний слой отделяют, сушат MgSO и в дпаривагат под ваку- , до масла, которое является смесью 5-(3-нитропиразол-1-ил)-вале- ронитрила и 5-(5-нитропиразол-1-ил)- валеронитрида. Масло разделяют на две порции по 15 г, которые подвергают фракциокированию на колонне с двуокисью кремния (3,5 см х 100 см), элюи рз ют при давлении 2 атм. смесью этиладетат - петролейн)1й эфир (60- 80 С) (3:7). Первым элюируется 1 :5 изомер, затем - 1:3 изомер с т. пл. 32-33°С,
В раствор 5-(3-нитропиразол-1-ил) валеронитрила (9,16 г) в сухом тет- рагидрофуране (200 мл) добавляют 5% в/в палладия на углероде (1,8 г). Смесь перемешивают при 20 С в атмосфере водорода, 3,2л водорода абсорбируется в течение 4 ч. Катализ атор удаляют при помощи фильтрадии, фильтрат выпаривают в вакууме, получают 5-(3-аминопиразол-1-ил)-валеронитрил в виде масла.
В раствор 5-(З-аминопиразол-1-ил)-ва.леронитрила (7,0 г) в апето- нитриле (25 мл) добавляют 2,2, фторэтилизотиоцианат (6,02 г). Спустя I5 мин растворитель выпаривают в вакууме, получают 5-{3- 2-(252,2-трифторэти.л)-тиуреидо -пиразол-- -ил I- валеронитрил в виде белого кристаллического вещества, с т. пл. 96-98 С.
Полученную замещеинуго тиомочеви- ну (2,5 г) растворяют в 8 М спиртовом растворе аммиака (120 мм), добавляют оксид двухвалентной ртути (12,8 г) смесь перемешивают при 20 С в течение 30 мин. Получепн по смесь фильтруют, фильтрат выпаривают
под вакуу -5ом, получают 3-Г2-(2 . 2,
2-трифторэтил)-гуанидиноj-пиразол- -1-ил ||-валеронитрил в виде масла. Пробу масла растворяют в ацетоне и добавляют 5 молекулярных
лентов малеинозои кислоты. В подученный прозрачный раствор добавляют простой эфир, получают кристаллический малеат, т. пл. 123-125 С. 5- ((2 ,,2, 2-трифторэтил)-гуанидино -пиразол-1-илv-залеронитрил(13 г) добавляют в течение 10 мин в концентрированную серную кислоту (65 мл) при перемешивании. Полученный раствор выдерживают при 20 С в
течение 18 ч, затем разбавляют льдом (300 ш) и подщелачи зают до pli 9 при помоиги 10,8 К , раствора NaOH. Смесь экстрагируют этилацетятом (3x200 ), экстракт cymai- (MgSO) и выпаривают
под вакуумом до масла, которое кристаллизуется . Нео -1И 1:енный материал перекристаллизовывают из этилацетата, получают 5- (2,2,2-трифторэтил))
-гуанидино -пиразол-1 -ил }| валерамид (ICI 162846) с т. пл. 130°С.
Найдено,%: С 43,2; И 5,7; N26,2. C,,,N.O
Вычислено,%; С ;3,1; Н 5,6; N 27,5.
Перекристалдизозанное соединение ICI 162846 представляет собой либо чисть . й полиморф В, либо смесь полиморфов А и С.
Полиморфы А и В характеризлпотся различными инфракраст ыми спектрами ослаблен ного обм его отрал-сения (000) . Полоса 1685 см является :арактер5.;ой для лолнморфа А, а полоса 1665
31
используется для характеристики поли морфа В.
Эти два полиморфа можно также раз личить посредством метода дифракционной решетки их порошка в рентгеновских лучах, как это показано в таблице,
Быстрым методом для определения присутствия конкретных полиморфов в пробе соединения ICI 1628А6 является метод калориметрии с дифференциальным сканированием (КДС). Ис- пользуя этот метод, можно, установить, что полиморф А имеет т. пл. , полиморф В 107 С, а полнморф С 22-124 С.
Пример 2. Получение полимор фа А ICI 162846 из чистого политмор- фа В, либо из смеси полиморфов А и В.
1,0 г соединения ICI 162846 (В или А+В) растворяют в смеси Н -бу танола (1,0 мл) и толуола (4,0 мл) при температуре дефлегмирования (112 С). Раствор охлаждают до 20 С со скоростью . Кристаллический продукт изолируют фильтрацией, про- мьшают толуолом и сушат при 50 С. Выход 86%. Этот продукт является чистым полиморфом А. . Пример 3. Получение полиморфа A ICI 162846 из смеси полиморфов А и С.
1,0 г соединения ICI 162846 (А+С) растворяют в горячей смеси Н -бута370804
нола (1,0 мл) и толуола (4,0 мл), затем добавляют твердый гидрат окиси кальция (0,05 г) и смесь нагревают до температуры дефлегмирования, ко- 5 торая поддерживается-в течение 1 ч. Горячую смесь фильтруют, фильтрат охлаждают до окружающей температуры со скоростью lO C/ч. Кристаллический продукт изолируют фильтрацией, про 0 мьшают толуолом и сушат при 50°С. Выход 87%. Этот продукт является чистым полиморфом А.
Исходный материал (A-fC) получают след тоЕцим образом.
)5 Соединение ICI 162846 (60 г), содержащее 2% а/в уксусной кислоты, растворяют в метилизобутилкетоне (300 мл) при температуре дефлегмирования (). Раствор охлаждают до
20 окрз жающей температуры в течение
16 ч. При 80°С в раствор вводят затравку обогащенной пробы полиморфа-С, Кристаллический продукт изолируют фильтрацией, промывают метилизобутил5 кетоном и сушат при . Этим продуктом является смесь полиморфов А и С,
Предлагаемьш способ получения позволяет получить стабильный полиморф
0 А (2,2,2-тpифтopэтил)-гyaни- динo- пиразол-1-ил -валерамида кристаллографической чистоты не менее 90% (т.е. с содержанием не более 10% двух остальных полиморфных форм В и С).
12370806
Продолжение таблитды
Редактор Н. Рогулич
Составитель Н, Григорьева
Техред о.Сопке Корректор Л. Пилипенко
Заказ 3103/60 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
12370803
, Продолжение таблицы
