Способ получения производного гуанидина Советский патент 1986 года по МПК C07C277/08 A61K31/4192 A61P1/04 C07C279/22 C07D231/38 

см

Изобретение относится к способу получения производного гуанидина К-ацетамино-5-|3- 2-(2,2,2-трифторэтил) гуанидино пиразол-1 -ил |в ялерамидина - нового биологически активного соединения, которое может найти применение в биологии и медицине.

Цель изобретения - получение нового производного гуанидина - малотоксичного соединения, обладающего более высокой активностью в качестве антагониста гистамина Н-2 и более высокой способностью ингибировать выделение желудочного сока,

Пример, Н-Ацетамино-5-|3- 2-(2,2, 2-трифторэтил)гуанидино пираЗОЛ-1-ИЛ .валерамидин,

Раствор Г2-(2, 2,2-трифторэтил) гуанидино пиразол- -ил| валеронитрила (0,94 г) в 10 мл хлороформа и 10 мл метанола при 0°С насыщают газообразным хлористым водородом. Полученную смесь выдерживают при 5°С в течение 24 ч, затем летучую часть выпаривают в вакууме при 40°С, Полученный сиропообразный проду; т охлаждают на льду, обрабатывают охл.ажденным на льду водным раствором карбоната калия (50 мл, 10 мас,%/об,). Полученный маслянистый остаток экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме до получения имино-эфира в виде масла, 0,5 г имино-зфира растворяют в 50 мл метанола и добавляют 0,173 г ацетгидразида. Полученный раствор вы. держивают при 20С в течение 48 ч, затем летучую часть упаривают в вакууме до получения сиропообразного продукта, который кристаллизуют при растирании со смесью эфир/Et ОН (9:1 об/об) до получения N-ацетамино-5 {3- 2- (2,2,2-трифторэтил) гуанидино пиразол-1-ил|валерамидина,т, пл, 142-144С,

Исходный материал можно получить следующим образом.

Пасту гидрида натрия 6,16 г (61 мас,%, суспензия в жидком парафине) добавляют порциями за 30 мин к раствору 17,4 г 3-нитропиразола в 150 ил сухого диметилформамида и за счет наружного охлаждения льдом температуру поддерживают при 20 . Полученную смесь перемешивают в течение 45 мин и к,почти прозрачному раствору добавляют 25 г 5-бром729772

ваперонитрила за 30 мин, полученную смесь перемешивают в течение 4 ч. Добавляют 450 мл воды в 450 мл этилацетата и верхний слой отделяют, су5 щат над сульфатом магния и упаривают в вакууме до масла, которое представляет собой смесь 5-(3-нитропиразол- -ил)валеронитрила и 5-(5-нитропиразол-1-ил)валеронитрила, Это мас10 ло делят на две порции по 15 г, которые фракционируют на колонке с двуокисью кремния (3,5 см диаметром, too см длиной), элюируя при давлении 2 атм смесью этилацетата и петролей15 кого эфира 60 - 80°С (3:7 об/об). Изомер-1,5 элюируют вначале, а затем 1,3-изомер, Т, пл, 5-(3-нитропиразол-1-ил)валеронитрила 32 - , К раствору 9,16 г 5-(3-нитропира20 зол-1-ил)валеронитрила в 200 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 1 ,8 г палладия на угле (5 мас,%/мас,), . Полученную смесь перемешивают при 20°С в атмосфере водорода. За 4 ч по25 глощается 3,2 г водорода. Катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат упаривают в вакууме до получения 5-(3-аминопиразол-1-ил)валеронитрила в виде масла,

30 К раствору 7,0 г 5-(3-аминопиразол- 1-ил) валеронитрила в 25 мл ацетонитрила добавляют 2,2,2-трифторэтилизотиоцианат 6,02 г, Через

15 мин растворитель упаривают в ва35 кууме до получения 5-{3-ГЗ-(2,2,2-трифторэтил)тиуреидо пиразол-1-ил } валеронитрила в виде белого кристаллического вещества с т, пл, 96 - 98°С, 12,5 г указанной тиомочевины раст40 воряют в 120 мл 8 М аммиака в спирте. Добавляют 12,8 г окиси ртути (2) и полученную смесь перемешивают при 20°С в течение 30 мин. Полученную смесь отфильтровывают, фильтрат упа45 ривают в вакууме до получения 5-|3- 2-(2,2,2-трифторэтил)гуанидино пиразол- 1 -ил налеронитрила в виде масла. Образец этого масла растворяют в ацетонитриле и добавляют 5 моляр50 ных эквивалентов малеиновой кислоты, i К полученному прозрачному раствору добавляют эфир до получения кристаллического малеата, т, пл, 123 ,

55 Проводят биологические испытания предлагаемого соединения.

Активность как антагониста гистамина Н-2 демонстрируют на стандарт