Способ получения производных 1,4-дигидропиридина или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07D211/02 A61K31/4422 A61P9/10 A61P9/12 

Изобретение ртносится к способу получения новых производных 1,4-дигидропиридина общей формулы Н R Н100Сх СООН2 НзС% СН20УКНзК4 Н где Y представляет собой -(СН )или -(CFi)j; R - 2-хлорфенил, З-нитрофенил; R - метил. Кг - алкил; R, и R. - каждый в отдельности означает метил, 4-мет оксибензил, 4-хлорбензил или совместно с атомом азота, к ко, торому они присоедине ны, образуют группу формулы (D или -NQN-Rs, где R - метил, бензил, 4-хлорбензш или их солей, обладающих антиишемическим и антигипертоническим действием. Указанные соединения могут быть использованы в медицине, . Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных 1,4-дигидропиридина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Пример 1. 4-(2-Хлорфенил)-2(3-)диметиламино(пропоксимет1«1)-З-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидр опиридин. Этиловьй эфир 4-(3-)диметиламин (пропокси)ацетоуксусной кислоты (23 г) превращают в соответствующий эфир 3-аминокротоновой кислоты наг реванием в этаноле (50 мл) с ацетатом аммония (8 г) в течение 20 мин с обратным холодильником. Затем добавляют метиловый эфир 2-(2-хлорбензилидин)ацетоуксусной кислоты (26 г) и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь упаривают досуха и распределяют между толуолом (200 мп) и насыщенным водным карбонатом натрия (100 мл)для удаления уксусной кислоты. Толуольный слой экстрагируют 2N соляной кислотой (200 МП и 100 мл) и объединенные .водно-кислотные экстракты нейтрализ5тот (рН 6) твердым карбонатом натрия, насыщают хлористым натрием и тщательно экстрагируют этилацетатом ( ни). Объединенные этилацетатные экстракты осушают (Na-COj) фильтруют и упаривают досуха. Остаток в небольшом количестве толуола добавляют в колонку из кремнезема (марка Мерк сорт ТСХ, 27 г), используя бензин (60-80°С), содержащий 20% метиленхлорида. Элюирование начинают указанной смесью растворителей, заменяя ее постепенно на чистый метиленхлорид. Соответствующие фракции объединяют, упаривают досуха и кристаллизуют из диэтилового эфира и бензина (40-60С) в соотношении 2:1 с получением целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 77-78°С ( г), выход 13% Вычислено, %V.C 61,26-, Н 6,93; N 6,21. Найдено, %: С 61,01; Н 6,90; N 6,30 Примеры 2-8. Следующие соединения, указанные в таблице, получают аналогично примеру 1.

Способность соединений ингибировать движение кальция в клетку показана через их эффективность в сниженин отклика изолированной сердечной ткани к увеличению концентрации ионов кальция в пробирке. Этот тест осуществляется путем установки вырезанных полосок спиральной фррмы из аорты крыс, при этом один конец полоски фиксировался, а другой присоединялся к датчику уси.аия. Сердечная ткань погружалась в ванну, заполненную физиологическим соляным раствором, содержащим ионы калия в концентрат ии, равной 45 ммоль и не содержащего кальция. Далее производилось добавление в ванну хлорида кштьция с помощью пипетки с получением конечной концентрации ионов кальция, равной 2 ммоль. Изменение в усилии (напряжении), вызванное в результате сокращения ткани, при этом отмечалось. Затем ванна очищалась и в нее вливался свежий соляной раствор, и спустя 45 мин опыт повторялся с использованием характерного соединения, которое присутствовало -в соляном растворе. При этом регистрировалась концентрация соединения, необходимая для уменьшения отклика на 50/.

Данные по активности для PLC 320. Молярные концентрации соединений, требуемые для снижения реакции на 50%, в опытах следующие, г-моль/л:

П р и м е р, №

ИК

SO -9 2,7 10

1 2 3 4 5 6 7 8

4,2-10 1,3-10 1,0-10 1,2 -10 7,1-10

1,8-10-, 7,8 -10

Таким образом, чем меньше концентрация, тем более активно соединение.

Способ получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы I Н R RlOOCx-X COOR HaC- l CHiOYNR R/v Н где У представляет собой -(CHj) или -(СН)- ; R - 2-хлорфенил, 3-нитрофенил R - метил; Rj - С -С4-алкш1; 3 каждый в отдельности означает метил, 4-мет- , оксибензил,, 4-хлорбензил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы -О или где Ry - метил, бензил, 4-хлорбензил, или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей форму лы RlOOCv CHR сл где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы COOR СН 00 X со H2N CH;i-0-Y--NR3 /i со Ф где R и R и Y имеют указанные зна00 О чения, споследующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.