Способ регенерации очищенного 6-фтор-4-хроманона Советский патент 1986 года по МПК C07D311/22 

I -

Изобретение относится к новому способу регенерации очищенного 6- фтор-4-хромэнона, который находит . применение.в .синтезе сорбннила в качестве исходного продукта, которьй используется для предотвращения или. снижения хронических осложнений диабета. .

Цель изобретения - новый способ регенерации очищенного 6-фtop-4-xpo- мад1она, который позволяет утилизировать отходы синтеза сорбинила и при этом повысить выход сорбинила.

Л р и м е р 1. Сорбинил через его (г)-3-аминомётилпинановую соль.

9,5 г (46,6 моль) (-)-З-аминоме- тилпинангидридхлррида, 186 мл этил- ацетата и 93 мл 1 и.гидрата окиси натрия подвергают интенсивному,пере- мепмванию в течение 10 мин. Органический слой отделяют, промывают 93 мл воды, сушат; над сульфа -рм магния и вьшаривают с получением 75,5г 99%-н.ый выход (-)-З-аминомбтилпина- нового свободнрго. основания в виде маслоподобного продукта; и- - -54,85 (с - TV в метаноле)., кото- рый- далее растворяют в 20 мл метанола. .. . . .

10,0 г (42,Зммояь) рацемического 6-фторспиро 4Н-1-бе нзопиран-4,4 -ими дазолин -2 , 5 -диона растворяют в 214 МП 2-пропанола и 194 мл метанола выдеряявают при температуре кипения е обратным холодильником и добавляют в этот раствор ук Рэанный раствор амина, в результате чего при температуре кипения с обратным хблодильником (71 С) получают прозрачньй раствор. Этот раствор далее медленно охлаждают (кристаллизация началась при температуре 27°С) и подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 6 ч. В результате- фильтрования и сушки, .в ..вакууме при 40 С получают 6,81 г сьфого (-Х- З-аминоМетил- пинановой соли сорбинила с температурой плавления 127,5-196 С (с разложением) (д -8,2° (с -1, в метаноле). Выход продукта со стадии 79,6%. :Полученный из,него маточньй раствор выпаривают досуха с получением сырой (-)-З-аминометилпинановой соли энан- тиометра сорбинила причем главным загрязнителем является (-)-З-амино- метилпинанрвая соль сорбинила.

6,7 сьфой сорбиниловой СО.ПИ растворяют при температуре кипения в

240358 .

80,4 мл смеси метанола с изопропано- лом в соотношении 1:1, медленно охлаждают до комнатной температуры и образовавшийся твердьй материал гра- 5 нулируют в течение 2 ч. Очищенную . соль вьзделяют фильтрованием с использованием 4 мл смеси метанола с йзо- пропанолом в соотношении 1:1 для про

мывки, после чего сушат в вакууме при 40 С с получением 4,42 г продукта с температурой плавления 119- 208°С (с разложением); oi +3,9 (с -1, В;метаноле). Вьосод со стадии

66%. . ......- .

4,33 г (10,7 ммоль) очищенной соли распределяют между 107,5 мл этилаце- тата и 53,8 мл 1 н.соляной кислоты. Органический слбй отделяют, промывают 54 мл 1 н.соляной кислотой, 5 мл воды и -54 МП рассола, сушат над сульфатом маг-ния, фильтруют, выпаривают в вакууме с получением суспензии, промьтают 3 порциями, по 50 мл этил- ацетата до конечного объема 12 мл, гранулируют в течение 3 ч, фильтру- ют и сушат.в вакууме при 40°С с получением 2,18 г сорбинила с темпера- турой плавления 234-242 0; ы

-+51,2(с -1, метанол) 4 Выход со стадии 86,2%. По другому варианту

высушенньй органический слой подвергают экстракционной обработке эквивалентным крличеством 1 н.раствора гидрата окиси натрия. Экстракт отделяют и сушат вымораживанием с полу-- чением натр 1евой соли сорбинила.

Водные соли после вьщеления сор-, бинила объединяют (226 мл) со 11.3 мл дихлорметана и величину.рН зшдкости доводят до 10,0 добавлением 25%-ного

гидрата окиси натрия. Водный -слой отделяют и подвергают экс.тракцион.ной обработке 55 мл свежей порции дихлорметана. Дихлорметановые слои объеди- няют, ньшаривают в вакууме до остаточного объема 60 мл, промьшают 30 мл воды, сушат над сульфатом магния и вьтаривают с вьщелением 1,58 г (-)-З-аминометилпйнана в виде масло- подобного продукта; oi -55,5° (с -1, метанол).

Сррбинил подвергают дальнейшей очистке растворением в 20 мл горячего этанола, концентрируют.до половины объема и гранулируют в течение 4 ч при комнатной температуре. Очищенный сорбинил вьщеляют фильтрованием и сушат при 40 С в вакууме с

3

получением 1,82 г продукта с температурой плавления 234-24 1, 5 С; о +53,1. Выход со стадии 91%. Общий выход 41,2%.

По той же технологии .экстрагирования сырую.(-)-З-аминометилпинано-. вую соль энантиометра сорбинила подвергают конверсии в (-)-З-аминоме- тилпянан, приемлемьй для рециркуляции, и энантиомер сорбинила, загрязненный рацематом.

П р и м е р 2. Сьфой 6-фтор-4- хроманон из сорбинилового энантио- мера и рацемата.

100 г (0,432 ммоль) левовращакяце- го (R-) и/или рацемического (PS-)- 6-фторспирЬ-(хроман-4,4 -имидазоли- дин)-2 , 5 -диона суспендируют в 750 МП воды. Затем в суспензию добавляют 267,0 г (0,846 моль) октагид- рата окиси бария и образовавшую- .ся жидкую сусггензию подвергают кипячению с обратным холодильником в т.ечение 48 ч. Образовавшуюся густую суспензию охлаждают до 60-65°С и добавляют в нее 100 г (0,876 моль) карбоната аммония Затем шпам перемешивают в течение 30 мин и фильтруют при 50-55 С с использованием 300 мл теплой воды для промьшки собранных неорганических солей. Объединенные фильтрат и про- мьюную жидкость подкисляют соляной кислотой, доведя величину рН от 8,5 до 4,5-5,0. В подкисленный раствор отдельными порциями в течение 5 ч через 30-45 минутные-интервалы добавляют 57,0 (0,427 моль) N-хлорсук- цинимида. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 17ч при комнатной температуре, а затем в течение 1 ч при 15 с. Образовавшийся твердый продукт вьщеляют фильтрованием, растворяют в дихлорметане, обрабатывают раствор активированным углем и дихпорметан заменяют гекса- ном до температуры кипения 68-69 с и конечного объема 400-500 мл, причем в процессе такого замещения происходит кристаллизация. После охлаждения и выщелачивания в течение 1 ч при 20-25°С очищенный целевой продукт, вьщеляют фильтрованием, 50,2-г причем физические свойства продукта идентичны физическим свойствам известного материала.

Целевой продукт, полученный таким путем,,в качестве примеси содержит

3584. .

6-фтор-4-хлориминохроман, который влияет на дальнейшее использование продукта в процессе синтезд дополнительного сорбинила. Упомянутую примесь удаляют (после конверсии в целевой 6-фтор 2 -хроманон) .

П р и м е р 3. Очистка сырого 6- фтор-4-хроманона гидрогенизацией. Хроманон, содержащий в качестве

примеси 5,0 г 6-фтор-4-хлориминохро- манона 0,25 г 5%-ного палладия на угле .(50%-ная влажность) и 100 мп смеси воды с этанолом в соотношении 1:1 смешивают и смесь подвергают гидрогенизации под избыточным давлением . 45 фунтов/кв.дюйм, 3,16 кг/кв.см, 4 атм водорода в течение 2 ч, причем по истечении этого промежутка времени толкослойный хроматографический

анализ на силикагеле (с использованием смеси толуол: метилэтилкетон: уксусная кислота в соотношении 5:2:1 в качестве элюента) показывает отсутствие более высокоподвижного

хлорамина (Rf-0,8) в 6-фтор-4-хро-. манона (Rf-0,7). Реакционную смесь разбавляют 100 мл метанола (что вызвало полное растворение твердого материала, кроме катализатора), катализатор удаляют .вакуумным фильтрованием на слое диатомовой земли и фильтрат выпаривают в вакууме до остаточного объема 50 ь№ (на водяной бане при 45°С), охлаждают до ,

гранулируют в течение 15 мин и фильтруют с получением 2,65 г очищенного продукта с температурой плавления 108-112 с, причем данные тонкослойного анализа приведены выше. ,

П р и м е р 4. :К5-4-Амино-6-фтор-; хроман-4-карбоновая кислота,Перемешиваемую суспензию 78 г (0,33 моль) К8-6-фт6рспиро (хроман4,4 -имидазолидин)-2 , 5 -диона и , 208,3 г (0,66 MOJjb) октагидрата гидрата окис.и бария в 585 мл воды медленно нагревают до температуры кипенид (в течение 3 ч) и кипятят с обратньм холодильником в -Течение 16 ч. Затем эту суспензию охлаждают до 80 С и в виде отдельных порций в течение 5 мин в нее добавляют 78 г порошкообразного карбоната аммония. Отмечают умеренное пенообразование. После перемешивания в течение 1,5 ч при 80°G смесь охлалухают до 60 С и фильтруют через диатомовую землю с использованием для промывки двух

порций по 100 мл горячей воды. Объединенный фильтрат и промьшные жид-. кости подвергают упариванию до объема 200 МП и рставляют стоять на j ночь. Затем добавляют 600 мл 2-пропа- нола и смесь вьф;ерживают при 70 С для растворения вьтавших в осадок твердых материалов. Горячий раствор обрабатьтают активированным углем, ю фильтруют через диатомовую землю и промывают горячей смесью воды с 2- пропанолом в соотношении 1:1. Объединенные фильтрат и промывную жидкость упаривают до остаточного объ- is ема 200 №i и воду вытесняют 3 порциями по мл свежего 2-пропанола. Приготовленную густую суспензию разбавляют 200 мл дополнительного 2- пропанола, охлаждают до 5°С, грану- 20 лируют в течение 0,5 ч, фильтруют и сушат на воздухе с получением указанного в названии примера продукта в количестве 63,6 г (выход - 91,2%)., температура плавления которого сое- 25 тавляет 252- 53 с (с разложением).

., П р им е р 5. RS-6-Фтор-уреидохроман-4-карбоковая кислота.

А. 21,1: г (0,1 моль) RS-4-амино- 6-фторхроман-4-карбоновой кислоты суспендируют в 250 мл воды. В виде отдельных порций в течение 2,5 мин добавляют 16,2 г (0,2 моль) KOCN.

После.почти полного растворения перемешивают в течение 2.2 ч при , 35 причем в течение этого срока величина рН смеси увеличилась с 6,8 до 9,1 и процесс растворения завершился. В

течение 1 ч добавляют 19,0 мп кон- центр ированной соляной кислоты, под- держивая температуру раствора в интервале 25-29 С. Образовавшуюся суспензию гранулируют в течение 1 ч при величине рН 3,2-3,5, фильтрованием с использованием 150 мл воды для промывки вьздепя|от целевой продукт, который затем частично сушат на воздухе, после чего в течение 18 ч при 50-55 С его сушат в вакууме с получением 20,0 г материала (79%-ный выход).

Б. Исход ньй имид аз ОЛИ н (47,2 г,

0,2 моль) и 28 г (0,7 моль) рованнрго гидрата окиси натрия сме-.. шивают в 600 мл воды и вьщерживают 55 при температуре кипения с обратным холодильником в течение 40 ч. Реакци- онную смесь охлаждают до 24 С и вели

чину рН понижают с .11,8 до 5,0 добав лением 6 н.соляной кислоты. При величине рН ниже 8 отмечают вьщеление га за. После перемешивания суспензии в течение 20 мин при величине рН 5 в течение 2 мин в нее добавляют 32,5 г (0,4 моль) KOCN, смесь перемешивают в течение еще 20 ч и фильтрованием с использованием 50 мл воды для промывки вьщеляют небольшое количество твердого материала. Величину .рН объединенных фильтрата и промЫвной жидкости доводят с 8,5 до 4,0 добавлением 6 н.сОЛЯной кислоты. Вьтавший в осадок продукт вьщеляют фильтрованием, промывают теплой водой и сушат на воздухе с получением 39,7 г (78%-ный выход) вещества, температура плавления которого составляет 199°С (с разложением).

Стадию гидролиза с использованием гидрата окиси натрия осуществляют при 11.8° С и избыточном давлении 27 фунтов/кв.дюйм, 1,9 атм в течение 18 ч. В результате последующей реакции с KOCN и вьзделения аналогично изложенному получают 38,8 г целевого продукта (выход 76,4%) с температурой плавления 199-200 с (с разложением) . . .,Вместо гидрата окиси, натрия используют 26,4 г (0,4 моль) 85%-ного гидрата окиси калия и кипячение с обратным холодильником пр оводят в течение 22 ч. В результате реакции с KOCN и вьщеления аналогично изложенному получают 36,8 г (выход 72,4%) целевого продукта с температурой плавления 198-199 0 (с разложением).

Пример 6. D-(+)-(1- Фeнeтил)- aммoний-3-6-фтор-4-уреидохроман-4- карбоксилат. .

10,0 г (39,4 моль) Е8-6-фтор-4- уреидохроман-4-карбоновой кислоты суспендируют в 400 мл метанола при 45+5°С в течение,1 ч. В течение 4 мин в образовавшуюся жидкую суспензию добавляют 4,87 г (40,1 моль) D-(+)-. (1-фенетил)амина в 45 мп метанола, в результате чего.получают раствор. Затем баню удаляют, смесь медленно охлаждают до комнатной температуры, ее гранулируют в течение 16 ч и сырой целевой продукт выделяют фильтрованием, после чего его сушат на воздухе при с получением 6,4 г (выход 86,6%) вещества с температурой

плавления 206-210°С +54,3° (с - 0,3 метанол). 6 г сьфого целевого продукта суспендируют в 180 мЛ метанола при 4 О-5 О с в течение 1 ч,

. лаждают суспензию до комнатной тем- пературы, гранулируют в течение 3 ч,. фильтруют и.сушат на воздухе, в ре- зультате чего получаютл4,4 г очищенного -целевого продукта, с температу- 10 рой плавления 214-216°с ы д +69° Г

(с - 0,3 метанол), -степень рекупера-- дай 73,3%, общий выход 63,5%.

Маточный раствор сьфого целевого продукта вьшаривают с получением, сме- 15 си,содержащей D-(+)-(}- енетил)-аммо- ний-Е-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбо- , . ксилат совместно с целевым продуктом 8,3 г, температура плавления 198- 200 с сс -35,4°(с - 0,5 метанол), 20 приемлемой для возврата в 6-фтop-4- xpoмaнoн. По одному варианту эту

смесь распределяют между этилацета- том и водой, вначале доведя-величину рН до -10. Этилацетатный слой отделя- 25 ют и оптически активный амин рекупе- ,. рируют выпариванием. Затем величину рН водной фазы доводят до 1-2 добавлением соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке свежей пор- 30 цией этилацетата. Органическую фазу промьюают дополнительными небольшими порциями воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением смеси R- и К8-6-фтор-4-уреидохроман- 5 4-карбоновой кислоты.

, Пример 7.Сорбинил.П-(+)-(1- -фенетил)- амм9НИй-8-фтор-4-уреидохро- ман-4-карбоксилат (4,3 г, 11 моль) суспендируют в 30 мл ледяной уксуснойкислоты при в течение 2 ч, причем раствор образуется по истечении первых 15 мин. Далее раствор охлаждают до 60 С и упаривают до остаточного объема 10 МП. В остаток добавляют 21,5 Мл воды, нагревают до , в результате величина рЙ образовавшейся суспензии составляет 3,5. По истечении 5 мин величину рН доводят - до 4,5 добавлением 4 мп 4 н.гидрата окиси натрия (при этом температура составляет 28 С) и смесь в течение 30 мин охлаждают до 20°С. В резуль- тате фильтровани я получают кепосред-. ственно 2,35 г (выход 90,3%) относи- S5 тельно чистого сорбинила с температурой плавления 238-241 СМ (с - 1, метанол). Этот сорбинил очищают растворением ,2,2 г продукта в . 27,4 мл кипящег о ацетона, осв.етЛе- нием путем горячего фильтрования и упарив.анием .маточного раствора до . . остаточного .объема +3 мп. Образовав- пшйся шлам дважды медленно разбавляют 17,2 МП гексана и упаривают до ; остаточного объема 13 мл, В результате фильтрования и сушки на воздухе получают 1,924 г (выход 87,5%). очищенного сорбинила с температурой : плавления 239,5-242,5°C, +54,5 . (с - 1, метанол).

56,2 г относительно чистого .сорбинила с температурой плавления 237- ,( +52,3(с-1, метанол), полученного аналогичным путем с выходом 89,8% из )-(+)-1-(фенетил) аммоний-8-6-фтор-4-уреидохроманон- 4-карбоксш1ата растворяют в 700 мп кипящего ацетона, осветляют фильтрованием раствор и упаривают его до остаточного объема 300 мп. В этот остаток постепенно добавляют 400 мл гексана и смесь вновь упаривают до . остаточного объема 300 мп. Операции добавления гексана и последующего упаривания повторяют, в результате чего после вакуумной сушки при в течение 18 ч получают 54,9 г (вы- хОд 97,7%) целевого продукта с температурой плавления 236г241 С,у 53,4°(с - 1, метанол)-.

П р и м е р 8. Ъ-(-)-Эфедриновая соль 5-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбо- новая кислота.

А. 36,6 г (0,14 моль) б-фтор-4хроманОн суспендируют в 1,07 л ацетона, перемешивают суспензию при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин и охлажда вт ее до . В виде одной порции, в нее добавляют 24,4 г (0,148 моль) (L-)- эфедрина. Шлам становится более жидким и образуется почти раствор. По истечении менее 2 мин вьщержки

при начинается быстрая кристализации. Затем суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают ее до, 40 С и фильтрозанием вьщеляют. сахароподобные кристаллы 6,1 г целевого продукта с темпераурой плавления 204 С (с разложеий- eM) +37,0 (с-1, метанОл).

Из матОчНого раствора при комнатной температуре получают вторз ю пор 1Щ,t,3 г твердого материала с температурой nnsBJjeHHH 180-185 0 (с разложением) ;{oQ О (с-1, метанол).

В результате концентрирования маточного раствора получают 32,9 г 5 пеноподобного твердого материала с температзфой плавления 72-90 С (с разложением) ;И -55,(с-1, нол).

Первую порцию твердого материала 10 (25 г) вновь суспендируют в 250 мл кипящего (с обратным холодильником) ацетона и после охлаждения до температуры получают 24 г продукта с температурой плавления 205 С (с раз- 15 ложением) +38,2 (с - 1, метанол) . В результате выпаривания маточного раствора досуха получают 1,2 г продукта с температурой плавления ЭО-ИО С (с разложением) ;М 20 +34,4(с - 1,метанол).

Однажды суспендированные 13 г твердого материала вновь суспендируют в 260 мл кипящего с обратным холодильником ацетона, после чего 25 суспензию охлаждают до -температуры и вьщеляют 11,7 г продукта; ot +39,3 (с - 1, метанол). В результате вьтаривания маточного раствора получают дополнительно 1,1 г 30 твердого материала.

Б. 6-Фтор-4-хроманон (100 г) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником (65 С) в 374 мл метанола в течение 30 мцн, ,. после чего смесь охлаждают до температуры 59°С. Затем добавляют 7,42 мл воды и 68 г L-(-)-эфедрина, в резуль- тате чего происходит бурное вьшадение осадка. Суспензию кипятят с обратным холодильником () .в течение 45 мин охлаждают до 27°С и в результате фильтрования непосредственно вьщеля- ют 70,4 г высокочистого целевого про-. дукта,Мр +44,36(с - 1,04 в мета- 45 ноле). Фильтрат выпаривают с получением, сырой диастереомерной соли, L(-)-эфедрин-К-6-фтор-4-уреидохромал- 4-карбоксилата, 116,3 г.

П р и м е . R- и RS-6 -фтор-4- ° уреидохроман-4-карбоновая кислота.

А. Рекуперованный В-(+)-(1-фенет- тил)-аммоний-К-6-фтор-4-уреидохроман- 4-карбоксшгат (32,3 г), содержао ий также небольшое количество соответ- 55 ствукяцей В-аммоний-Б-карбоксилатной соли, смешивают с 215 мл 1 н.соляной кислоты и перемешивают при 16-23 С

в течение 21 ч. Целевой продукт вьщеляют фильтрованием с получением ;20,6 г (94%-ньм выход) вещества с температурой плавления 195-198°С (с разложением).

Б. Колонку-, содержащую 50 мл ранее использованной ионообменной смолы (Амберлит . 1 RA 900), медленно промывают последовательно 250 нп деминерализованной воды, 250 мл 1 н.гидрат окиси натрия, 250 мл воды, продутой азотом, и 250 мл метанола, продутого азотом. В эту колонку далее помещают 10 г сырой энантиомерной соли в 50мл метанола, элюируют дополнительными 100 мл метанЬла и элюат вьтаривают в вакууме с получением 0,0199 моль ввделённого эфедрина, как установили титрометрическим испытанием с использованием 0,1 н.раствора хлористого водорода в метаноле. Затем содержимое колонки элюируют 150 мл метанола, содержащего 4,4 г сухого хлористого водорода и наконец 150 мл свежего метанола. Эти последние элюаты в метаноле, содержащем хлористый водород, и.-просто в метаноле объединяют и выпаривают в вакууме с получением 5,86 г энантиомерной (R) и рацемической (К5)-6-фтор-4-уреидохроман- 4-карбоновой кислоты.

Пример 10. Сырой б-фтор-4- хроманон из R и RS-6-фтop-4-ypeидo- хроман-4-карбоновой кислоты.

100 г R и КЗ-6-фтор-4-уреидохро- ман-4-кар&оновой кислоты суспендируют в 475 мл воды. В суспензию добавляют 32 г 50%-ного гидрата.ойиси. натрия, в результате чего достигается неполное растворение. Эту смесь выдерживают в течение 40 мин при температуре кипения XI00 С с обратным холодильником), благодаря чему достигнуто полное растворение. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 18 ч, а затем смесь охлаждают. Величина рН 9,6; тонкослойный хроматографический анализ показал неполноту реакции. Величину рН повышают до 12,0 добавлением 13,8 г 50%-ного раствора гидрата окиси натрия и смесь вновь вьздержи-. вают при температуре кипения в течение 2,5 ч с обратным холодильником; по истечении этого промежутка времени тонкослойньй хроматографический анализ на силикагеле (смесь толуола

с метилэтилкетоном и уксусной кислотой в соотношении 5:2:Г в качестве элюента) показал наличие только следов исходного материала Rf-0,5 при высокой концентрации промежуточного продукта, R и К5-6-фтор-4-аминохро- ман-4-карбоновой кислоты (Rf - 0,0). Реакционную смесь охлаждают до 20 С и, поддерживая.температуру.на уровне ниже 30°С величину рН доводят до 4,5 добавлением концентрированной соляной кислоты с.выделением осадка. В течение 15 мин добавляют 53 г N-хлорсук- цинамида, поддерживая температуру на уровне ниже 30°С и величину рН в интервале 4,0-4,5 одновременным до,бавлением 7 МЛ 50%-ного раствора гидрата окиси натрия Реакционную смесь перемешивают в течение 1ч при температуре 25 с, причем, в течение этого промежутка времени величина рН составляет 5,2 и .тЬнкослой- ный хроматографический анализ (в описанной системе) показал полную дон- версию промежуточной аминокислоты в продукты. Затем величину рН доводят до 9,6 добавлением приблизительно 27 мл 50%-ного раствора гидрата оки- с;и натрия, подщелаченную суспензию гранулируют в течение 2 ч при 20 с и целевой пр.одукт вьщеляют фильтрованием (50,0 г); его температура плавления составляет.55-58 с (частичное расплавление) и 65-73 с (полное расплавление, но расплав не был прозрачным); тонкослойный хроматографический анализ (вышеуказанная система) .показал наличие целевого про- дукта (Rf - 0,7), содержавше1 о 6- . фтор-4-хлориминохроман (Rf - 0,8).

При осуществлении предлагаемого способа используют В-(+)-(1-фенетил) аммоний- R-&-фтop-4-ypeидoxpoмaн-4- карбоксилат, содержащий небольшое количество соответствуиицего D-аммо-. ний-З-к рбоксилата. На начальной . стадии процесса соль распределяют между 50%-ным раствором гидрата окиси натрия я равным объемом дихлорме- тана. Водную фазу промьшают 2 порциями по 1/3 объема дихлорметана. Органические слои об ъединяют и упаривают с получением 1)-(+)-(1-феиетил)-амина приемлемого для рециркуляции. Водную

фазу пропускают через остальные стаВНИШШ Заказ 3416/60 Тираж 379

Произв.гполигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

, ю 15 20 25 зо

., -

5

дин данного способа с получением целевого продукта.

П р и м е р 11. 6-Фтор-4-хлорими- нохроман из R и RS-6-фтop-4-.ypeидoхромана.

Эксперимент повторяют с использо-

ванием десятой доли количеств предыдущего примера, в результате чего в растворе гидрата окиси натрия по- лучают промежуточную R и RS-6-фтор- 4-аминохроман-4-карбоновую кислоту. В этот раствор по каплям добавляют 48,2 мл 15%-ного по абъему раствораги- похлорита натрия,температуру которого поддерживают в интервале, 20-3(fc. Эту смесь перемешивают в течение 3,5ч при 20-25 С;причем за этот промежуток времени тонкослойньй хроматографический анализ (система аналогична описанной в предыдущем примере) показал конверсию аминокислоты в практически чистый целево й продукт, с незначительными следами 6-фтор-4-хр6манона. Целевой продукт вь1деляют фильтрованием (3,8 г). Для указанной системы Rf 0,8. .

П р и м ер 12. 6-Фтор-4-хронан из хлоримина. . :

3,6 г 6-фтор-4-хлориминохромана и О,18.г (в пересчете на сухой вес) 5%-ной платнны на угле при 50%-ной влажности смешивают между собой ,в 72 МП смеСи метанола с водой в соот- ношении 9:1. Величину рН доводят до 2,0 добавлением концентрированной соляной кислоты и смесь подвергают гидрогенизации под избьггочным давлением 40-50 фунтов/кв.дюйм, 2,8 - 3,2 кг/кв.см (3,7-4 атм) водорода в течение 2ч. Катализатор вьщеляют фильтрованием через слой диатомовой, земли. Тонкослойный хромат.ографичес-- кий анализ фильтрата (Rf - 0,7 в сис- теме, описанной.в предьодущих приме- . pax) показал наличие в нем только целевого продукта, легко вьщеляемого выпариванием в вакууме. Выход 90%. Тонкослойный хроматографичесций анализ показал, что некоторое количество продукта удержалось на фильтровальном пироге из катализатора,при- чем это количество можно легко ввде- лить суспендированиеМ каталитического фильтровального пирога в метаноле, тогда целевой продукт ползгчают с количественным выходом.

Подйисное