Способ получения кристаллической соли S -6- фтор-4-(бензилоксикарбониламино)-хроман-4-карбоновой кислоты и 1-/-/-альфа-метилбензиламина Советский патент 1988 года по МПК C07D311/04 

Од 00

о

о:

со

Изобретение относится к способу получения нового соединения - кристаллической соли 5-6-фтор-4-(бенэнл- оксикарбониламино)-хроман-4-карбоно- вой кислоты, которое является промежуточным продуктом в синтезе сорбини ла, используемого при лечении сахарного диабета.

Целью изобретения является получение нового производного хромана, используемого в синтезе ценного лекарственного препарата сорбинипа.

Примеры 1 и 2 относятся к получению исходных соединений.

Пример 1. RS-4-Амино-б-фторо хроман- -карбоновая кислота.

Способ А. Смесь RS-6-фторспиро (хроман-4,4 -имидазолидин)-2 ,5 -дио на (78 г, 0,33 моль) и ВаЧОН) SHjO (208,3 г, 0,66 моль) в 585 мл медленно нагревают до температуры фпегмообразования в течение 3 ч и затем нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. После этого смесь охлаждают до 80°С и по частям добавляют порошкообразный (Ш)2СОз (78 г) в течение 5 мин. Отмечается умеренное вспенивание. После переме- шивапия в течение 1,5ч при 80 С смесь охлаждают до 60°С и фильтруют через диатомовую землю с добавлением

2X 100 MJI горячей воды для промывки Соединенньй ф;1пьтрат и промьшки отгоняют до объема 200 мл и оставляют на ночь. Добавляют 600 мл 2-пропанола и смесь нагревают до 70°С для растворе ння твердого осадка. Горячий раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют через диатомовую землю и промывают горячей смесью - пропа НОЛ (1:1). Соединенный фильтрат и промывки отгоняют до объема 200 мл

и воду вытесняют свежим 2-пропанолом

3раза по 300 мл. Полученную густую взвесь разбавляют дополнительной 200 мл порцией 2-пропанола, охлаждают до

0,5 ч

духе с пол чением целевого продукта, 63,6 г, 91,2%. Т.пл. 252-253°С (с разложением).

Способ В. RS-6-Фторспиро (хроман- -4,4 -имидазолидин)-2 ,5 -диона (236,2 г, 1,0 моль) размешивают в 2300 мл H.jO. Добавляют NaOH в виде зерен (160,0 г 4,0 моль) с получение теплого раствора (50°С), который нагревают до 95°С в течение 48 ч, ох

5 С, гранулируют в течение I, фильтруют и высушивают на воз

0

5

0

5

Q

0

5

5

0

5

лаждают до комнатной температуры с последующим снижением рН с 12,3 до 5,2 с использованием 340 мл 12 н. НС1. Полученную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме до остаточного твердого вещества (397 г). Это вещество перемешивают с 5 литрами метанола, фильтруют и фильтрат вновь под- ;Вергают выпариванию с получением 600 мл смеси. Последнюю растворяют с 500 мл этилацетата и после фильтрации получают продукт вместе с солью (147 г). Вьтаривание маточного раствора после обработки 2 х 500 мл этилацетатом дает дополнительно 74 г смешанного с солью продукта.

П р и м е р 2. К5-6-Фтор-4-(бен- зилоксикарбон11лАмино)-хроман-4-карбо- новая кислота.

Способ А. Полученный на предьщу- щем этапе синтеза продукт (способ А, 7,9 г, 0,037 моль) перемешивают с 200 мл пиридина. К полученному мутному раствору добавляют бензилокси- карбонилхлорид (7,5 г, 6,28 мл, 0,044 моль). Получаемьй прозрачный раствор перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме с образованием светло-желтого масла. Последнее растворяют в 300 мл CHClj, экстрагируют 3 X 300 мл 10% НС1 и смешанные водно-кислотные слои экстрагируют 1 X 150 мл CHClj. Слои CHClj смешивают, промывают 1 X 200 мл насыщенного раствора NaCl, высушивают (MgSO) и выпаривают в вакууме до белого твердого вещества (8,1 г), которое растирают в гексане с образованием очищенного целевого продукта в виде преимущественно аморфного твердого вещества, 7,77 г, т.пл. 145-153 С.

Способ В. Используют тот же исходный имидазолидин (47,2 г, 0,2 моль), с которым перемешивают NaOH в виде зерен (28 г, 0,7 моль) в 400 мл , смесь затем нагревают до 96°С в течение 24 ч. Реакционную смесь после этого охлаждают до 23 С, рН снижается с 11,8 до 5,5 концентрированной соляной кислотой. Негидролизованный исходный продукт (14,0 г) удаляют фильтрацией. Фильтрат разбавляют 100 мл ацетона с последующим доведением рН до 8,3 с помо1цью 4 н. NaOH. По каплям добавляют бензилоксикарбо- нилхлорид (34 г, 0,2 моль) в течение часа в условиях поддержания рН 8,38,5 с помощью 4н. NaOH. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь экстрагируют 2 х 100 мл подкисляют до рН 2,0 посредством 12 и. НС1 и повторно экстрагируют 2 х X 300 мл свежей СНСЦ. Кислотные экстракты СНС1з объединяют, промывают , высушивают и концентрируют до 50 мл в вакууме. Полученную смесь растворяют в 100 мл гексана и желаемый продукт в виде аморфного твердого вещества выделяют путем фильтрации, 5,0 г, т.пл. 130-150 С; тонкослойная хроматография (Rf 07)(142: :30:7 этилацетат:метанол:уксусная кислота) - гомогенньш продукт, аналогичный полученному по способу А.

Способ С. Смешанный с солью продукт предьщущего этапа синтеза (спо- соб В, обе порции, 219 г) добавляют в течение 5 мин к тионилхлориду (1АЗ мл, 233 г, 1,96 моль) в 1000 мл этанола при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем в течение 30 мин при 65°С и, наконец, в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь охлаждают до 10°С и свежая SOCl (50 мл, 0,69 моль) добавляют в тече- ние 30 мин, после чего нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и снова охлаждают до 10 С. Добавляют еще SOCl (50 мл, 0,69 моль) в течение 1ч ив заключение смесь нагре- рают с обратным холодильником 18 ч, I охлаждают до комнатной температуры и очищают фипьтрацией. Фильтрат выпаривают в вакууме до вязкого вещества и обрабатьшают 1000 мл холодной воды и 500 мл этипацетата. Водный слой отделяют, экстрагируют 3 х 100 мл свежего зтилацетата, покрьшают слоем 500 МП и рН его доводят до 10 посредством 4 н. NaOH. Водный сло отделяют и экстрагируют 3 х 100 мл CHjCl,. Слои CHjCl сливают вместе, промывают 1 X 400 мл воды и затем 1 X 200 мл насьщенной NaCl, высушивают над MgSO и выпаривают в вакуум с получением метил RS-Амино-б-фтор- -хроман-4-карбоксилата, 124,4 г, т.пл. 63-66 С.

Часть этого промежуточного сложного метипового эфира (11,25 г, 0,05 моль) растворяют при тгеремещи вании в 100 МП пиридина в течение 5 мин и охлаждают до 5-10°С. По каплям добавляют бензилоксикарбонипхло

о 5 п

5

0

РИД (17 г, 0,1 моль) в течение 15 мин с поддержанием температуры 20 С или менее. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, очищают фильтрованием и затем концентрируют в вакууме с получением маслянистого остатка (29 г). Последний обрабатывают 150 мл CHClj, последовательно промывают 1 X 100 мл воды, 2 X 100 мл 0,5 н. НС1 и 1 X 200 мл концентрированного раствора NaHCO,, высушивают над MgS04 и вторично концентрируют с образованием масла 18,7 г, которое растворяют в 150 мл CHjOH и добавляют к 50 мл воды, содержащей NaOH (6 г, 0,15 моль). Полученную двухфазную систему перемешивают при до получения раствора и гидролиза сложного метилового эфира, затем выпаривают до объема 50 мл, разбавляют в 150 мл HjO, экстрагируют 2 раза по 50 мл СНСЦ, поКрьгоают слоем 200 мл , рН снижается с 12 до 1,8 с использованием 30 мл 6 н. НС1. Органический слой отделяют, отмывают 1 X 100 мл , высушивают над MgSO и выпаривают с получением 100 мл кристаллической смеси. Дважды (по 100 мл) добавляют гексан и смесь повторно выпаривают до объема 100 мл. После фильтрации получают целевой продукт в кристаллическом виде, 13,6г, 79%, т.пл. 160-162°С.

П р и м е р 3. 1-(-)-Альфа-метил- бензил аммоний- S-6-фтор- 4- ( бензнпокси- карбониламино)-хроман-4-карбоксилат.

Рацемическую 6-фтор-4-(бензилокси- карбониламино)-хроман-4-карбоновую кислоту (690 мг, 0,02 моль) растворяют в 4 мл абсолютного этанола. К полученному раствору добавляют 1-(-)- -альфа-метилбензиламин (242 мг, 0,02 моль) в 3 мл абсолютного этанола. Полученный чистый раствор непродолжительно перемешивают и затем разбавляют в 15 мл гексана в течение 15 мин. Кристаллизация начинается через 5 мин. После перемешивания в течение часа непрореагировавшие продукты извлекают путем фильтрации - 730 мг, 60° (с 0,5 в метаноле) . Порция непрореагировавших веществ (680 мг) растворяют в 7 мл абсолютного этанола при . Прибавляют 7 мл гексана и раствор охлаждают с перемешиванием до комнатной температуры. Очищенный кристаллический целевой продукт извлекают фильтрацией, 310 мг, 53,4° (с 0,5 в метаноле).

В другом случае целевой продукт получают без перекристаллизации путем растворения рацемической 6-фтор-4- -(бензилоксикарбониламино)-хроман- -4-карбоновой кислоты (ЗА5 мг, 0,001 моль) в А мл абсолютного этанола. Добавляют 1-(-)-альфа-метил-бен- зиламин (125 мг, 0,001 моль) в 4 мл абсолютного этанола. После кратковременного перемешивания добавляют 15 МП гексана. Несколько минут спустя целевой продукт начинает кристаллизоваться и извлекается после 30 мин гранулирования, 190 мг, т.пл. 163- 165 С, 1 5Г (с 0,5 в метаноле) .

Рацемическую 6-фтор-4-(бензилокси- карбониламино)-хроман-4-карбоновую кислоту, взятую в количестве 44 г, 0,127 моль, в 600 мл абсолютного этанола перемешивают при 22-23°С при добавлении 1-(-)-альфа-метипбензилами- на (15,4 г, 0,127 моль) в 40 мп абсолютного спирта. После 5-минутного перемешивания по частям в течение 10 мин добавляют гексан (640 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч, за

зто время целевой продукт кристаллизуется, после чего он извлекается фильтрацией - 24 г; 61.5 (с 1 в метаноле), т.пл. 163-166 С. Всю полученную партию растворяют в 220 мл абсолютного этанола при 70°С и перемешивают при добавлении 440 мл гексана в течение 5 мин. Полученный раствор начинает кристаллизоваться при 55°С. Его охлаждают до 23 С, выпаривают в течение часа и целевой продукт извлекают путем фипьтрации 21,6 г, 73%, ,« 53,7 (с 1 в метаноле).

Формула изобретения Способ получения кристаллической соли 5-6-фтор-4-(бензнлоксикарбонип- амино)-хроман-4-карбоновой кислоты и 1-(-)-альфа-метилбензиламина, отличающийся тем, что рацемическую 6-фтор-4-(бензилоксикарбонил- амино)-хроман-4-карбоновую кислоту смешивают с эквимолярным количество 1-(-)-альфа-метилбензиламина в среде смеси низших алканола и углеводорода при температуре от комнатной до 70°С и выделяют указанную кристаллическую соль.

Изобретение касается кислородо- гетероциклических веществ, в частности .получения кристаллической соли S-6-фтop-4- бензипоксикарбонилами- но -хроман-4-карбоновой кислоты и 1-(-)-а(-метилбензиламина - полупродукта в синтезе противодиабетических средств. Цель - создание нового полупродукта для синтеза сорбинила. Синтез соли ведут из эквимольных количеств рацемической кислоты и амина в среде низшего алканола и углеводорода при температуре от комнатной до 70°С с последующим выделением целевой соли с т.пл. 163-165°С и углом вращения а р° 51° (концентрация 0,5 в метаноле). сл