Способ регенерирования 6-фторхроман-4-она из (R)-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты или из смеси (R)-и (RS)-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновых кислот Советский патент 1987 года по МПК C07D311/22 

1

Изобретение относится к усовер- шенствованному способу регенерирования 6-фторхроман-4-она из (R)-6- фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты или из смеси (R)- и (RS)-6- фтор-4-уреидохромаи-4-карбоновых кислот, который является исходным продуктом в синтезе сорбинилар используемого для лечения хронических осложнений от диабета.

Цель изобретения - упрощение процесса за счет окисления (R)-6-фтop- 4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты или смеси (R)- и (RS)-6-фтор-4-уреи- дохроман-4-карбоновой кислот перман- ганатом щелочного металла.

6-фторхроман-4-он является исходным соединением синтеза сорбинила, которьм в несколько стадий превращают в рацемическую (RS)-6-фторуреи- дохроман-4-карбоновую кислоту, из которой выделяют изомер (S)-6-фтор-4 уреидохроман-4-карбоновую кислоту, которую цйклизуют в сорбинил. При разделении рацемической уреидокисло ты в качестве побочного продукта получают (R)-6-фтор-4-уреидохроман-4- карбоновую кислоту, которая обычно загрязнена различными количествами (RS)-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбо- новой кислоты. Способ позволяет регнерировать из полученной уреидокис- лоты или ее смеси исходный 6-фтор- хроман-4-он.

Пример 1. 6-Фторхроман-4-он Смесь 17,3 г (о,11 моль) перман- ганата калия, 7,2 г (0,12 моль) ледяной уксусной кислоты и 1 л воды перемешивают в атмосфере азота до получения раствора (Ю мин). К полученному раствору затем добавляют поциями при перемешивании в течение примерно 2 мин 25,4 r(Q, моль) смеси (R)- и (RS)-6 фтор-4-уреидо- хроман-4-карбоновых кислот (70 ч R, 30 ч RS) , рН 4,5-5,0. Полученную взвесь перемешивают 10 мин при 22 С после чего медленно нагревают до 40 С, затем источник нагрева убирают. Перемешивание продолжают 30 мин, и в течение этого времени температура медленно повышается до 47 С, после чего начинает понижатьс Реакционную смесь вновь нагревают перемешивают 30 мин при 50 С.

Реакционную смесь охлаждают до , порциями в течение 30 мин добавляют 41,6 г (о,4 моль) бисульфи- ,

405862

та натрия при перемешивании. Перемешивание, продолжают 30 мин при 22°С, затем фильтрованием отделяют осадок, промьшают водой и высушивают. В ре- твердого

зультате получают 30,3 г вещества с т.пл.111-113 С. Полученное твердое вещество суспендируют в 100 мл воды, куда добавляют 15 мл

10 12 н. соляной кислоты с получением устойчивого рН 1,5. Подкисленную смесь экстрагируют дихлорметаном, объединенные экстракты промывают водой, высушивают над MgSO и концент- .15 рируют в вакууме до объема примерно 30 мл взвеси. Полученную взвесь раз- бавляют 100 мл гексана, после чего испарением объем уменьшают до примерно 50 мл. Полученную взвесь от

20 фильтровьшают, полученное твердое вещество промьюают гексаном и высушивают. Получают 11 г (выход 66%) 6-фторхроман-4-она, т.пл.112-114 С. Спектр ядерного магнитного резо25 нанса (60 МГц) продукта в СООз показал поглощение при 7,9-7 (мульти- плет, ЗН), 4,65 (триплет,2Н), 2,8 (триплет,2Н) ррт в нижней области внутреннего стандарта тетраметилси30 лана.

П р и м е р 2. 6-Фторхроман-4-он. Пелевой продукт получают оксиле- нием (R)-6-фтор-4-уреидохроман-4- карбоновой кислоты перманганатом

2g калия по методике примера 1.

П р и м е р 3. 6-Фторхроман-4-он. Целевой продукт получают аналогично примеру 1, но при замене пер- манганата калия эквимолярным коли40 чеством перманганата лития, перман- ганата натрия, перманганата кальция или перманганата магния.

П р и м е р 4. 6-Фторхроман-4-он. Раствор. 29,47 кг перманганата

45 калия в 246 л предварительно нагретой до 50°С воды добавляют при перемешивании к 43,27 кг смеси (R)- и (RS)-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбо- новых кислот (70 ч. R, 30 ч RS) в

50 946 л воды, также предварительно нагретой до 50 С. Добавление продолжается 1,5 ч, и после добавления примерно половины раствора перманганата добавляют ледяную уксус55 ную кислоту в количестве, достаточном для установления рН 4,5-5. Перемешивание продолжают еще 30 мин при 50 С и рН 4,5-5, после чего рН понижают до 1,5 добавлением 31,7 л

концентрированной соляной кислоты. К полученной смеси добавляют порциями при 50 С 28,85 кг кристаллического бисульфита натрия, поддерживая рН 1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты (примерно 51,5 л). Перемешивание продолжают 30 мин при 50°С, после чего смесь фильтруют. Осадок промьгоают водой при 50°С и высушивают при 50 С с получением первой порции целевого продукта. Маточный раствор перемешивают 3 дня при 15-20°С и затем фильруют с получением второй порции целевого продукта. Общий выход составляет 25,2 кг (87%).

Препарат 1. (RS)-4-Амино-6-фтор- хроман-4-карбоновая кислота.

Перемешиваемую взвесь 78 г (0,33 моль) (RS)-6-фторспиро-(хро- ман-4-4 -имидазолидин -2 ,5 -диона и 208,3 г (о,66-моль) октагидрата гидроокиси бария в 585 мл воды медленно в течение 3 ч нагревают до кипения и кипятят 16ч. Полученную взвесь охлаждают до 80°С и в течение 5 мин добавляют порциями 78 г порошкообразного ()CG-. Отмечается умеренное пенообразование. После перемешивания в течение 1,5ч при 80°С смесь охлаждают до 60 С и фильтруют через диатомову землю, используя для промьшания горячую во (2x100 мл). Объединенные фильтрат и промывные воды упаривают до 200 мл оставляют на ночь. Затем добавляют пропан-2-ол (600 мл), смесь нагревают до 70°С для растворения вьшавше- го осадка. Горячий раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют над диатомовой землей и промьша- ют горячей смесью воды с пропан-2- олом (l:l). Объединенные фильтрат и промьшные воды испаряют до 200 мл, воду вытесняют 3 х 300 мл свежего пропан-2-ола. Полученную густую взвесь разбавляют дополнительно еще 200 мл пропан-2-ола, охлаждают до , фильтруют, гранулируют 0,5 ч и высушивают на воздухе с получением 63,5 г (91,2%) целевого продукта, т.пл.252-253°С (разл.).

Препарат 2. (RS)-6-Фтор-4-уреидо- хроман-4-карбоновая кислота.

Способ А.

К перемешиваемой взвеси 21,1 г (0,1 моль) (RS)-4-аминЬ-6-фторхроман 4-карбоновой кислоты в 250 МЛ воды

добавляют в течение 2,5 мин порциями 16,2 г (о,2. моль) цианата калия. После почти полного растворения раствор перемешивают 22 ч при 23°С, в течение этого времени рН увеличивается с 6,8 до 9,1 с образованием истинного раствора. Затем спустя 1 ч добавляют 19 мл концентрированной соляной кис0 лоты, поддерживая температуру 25- 29°С. Полученную взвесь гранулируют 1 ч при рН 3,2-3,5, фильтруют, промывают 150 мл воды, частично высушивают на воздухе и затем 18 ч при 505 55°С в вакууме с получением 20 г (79%) целевого продукта. Способ Б.

Смесь 47,2 г (0,2 моль) (RS)-6- фторспиро(хроман-4,4 -имидазолин)0 2,5 -диона, 28 г (0,7 моль) табле- тированной гидроокиси натрия и 600 мл воды нагревают до кипения 40 ч. Реакционную смесь охлаждают до 24 С, рН снижают с 11,8 до 5 добавлением

5 6 н.соляной кислоты. При рН ниже 8 отмечено газообразование. После перемешивания взвеси 20 мин при рН 5 добавляют в течение 2 мин 32,5 г (0,4 моль) цианата калия. Смесь пере0 мешивают 20 ч, небольшое количество осадка отфильтровывают и промьшают 50 мл воды. В объединенных фильтрате и промывных водах доводят рН с 8,5 до 4 добавлением 6 н.соляной кислоты. Выпавший осадок вьщеляют фильтрованием, промьшают теплой водой и высушивают на воздухе с получением 39,7 г (выход 78%) целевого продукта, т.пл.198-199°С (разл.).

0

Препарат 3. (R)-(+)-(1-фенил- этил) аминовая соль 6-фтор-4-уреидо- хроман-4-карбоновой кислоты.

5

5

Взвесь 10 г 39,4 ммоль (RS)-60

фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты в 40 мл метанола перемешивают при 45-50°С. К полученной густой взвеси в течение 4 мин добавляют 4,87 г (40,1 ммоль) (R)-(+)-(1-фе- нилэтил)амина с образованием раствора. Нагревающую баню убирают, смесь медленно охлаждают до комнатной температуры, гранулируют 16 ч и фильтруют. Получают 6,4 г (выход 86,6%) (R)-(1-фенилзтил)аминовой соли (S)- 6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кисло.ты, т.пл.206-21 О С. t. д + 54,3° (с 0,3, метанол).

Маточный раствор от фильтрования испаряют в вакууме с получением 8,3 г смеси (R)-(1-фенилэтил)амино- вых солей (R)-6-фтор-4-уреидохроман 4-карбоноврй кислоты и (RS)-6-фторуреидохроман-4-карбоновой кислоты, т.пл.198-200 С, ог. - 35,4° (с 0,5, метанол).

Указанную смесь солей распределяют между этилацетатом и водой первоначально устанавливают рН 10. Сло этилацетата отделяют и оптически активный амин вьщеляют испарением. Добавлением соляной кислоты доводят рН до 1-2 в водной фазе, которую затем экстрагируют свежим количеством этилацетата. Органическую фазу дополнительно промьтают небольшим количество воды, сушат над MgS04 и испаряют с получением смеси (R)- и (RS)-6-фтор-4-уреидохроман-4-кар- боновых кислот,

Препарат 4. (1R,2S)-(-)-Эфедрино

Смесь 100 г (RS)-6-фтор-4-уреидо- хроман-4-карбоновой кислоты нагревают 30 мин до кипения (б5 С), посвые соли 6-фтор-4-уреидохроман-4-кар- 25 ле чего охлаждают до 59 С. К озслаж- боновой кислоты. Способ А.

Взвесь 35,6 г (0,14 моль) 6-фтор- 4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты в 1,07 л ацетона нагревают 30 мин до кипения (59°с), после чего охлаждают до 54 С. К полученной взвеси добавляют одной порцией 24,4 г

(0,148 моль)(1R,25)-эфедрина. Взвесь становится менее густой и образует ся почти истинный раствор. Спустя менее чем 2 мин при 55 С начинается быстрая кристаллизация. Взвесь кипятят 2- ч, охлаждают до 40 С и фильтрованием выделяют кристаллическое вещество. Получают 26,1 г

(1R,25)-эфедриновой соли (5)-6-фтор- 4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты, т.пл.204°С (разл.), oi + 37°

(с 1, метанол ).

Маточный раствор охлаждают до

комнатной температуры, фильтрованием

выделяют дополнительное количество

1,3 г , Т.ПЛ.180- 0°(.

метанол). Фильтрат испаряют в вакууме с получением 32,9 г смеси (1R,

25)-эфедриновых солей (R)-6 фтор-4уреидохроман-4-карбоновой кислоты и

(R5)-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты, т.пл. 72-90 С,

осЗ -55,7° (с 1, метанол).

Полученную смесь солей распределяют между 150 мл дихлорметана и

твердого вещества 185°С (разл.) , М

денной смеси добавляют 7,42 мл воды и затем 68 г (1R ,25)-эфедрина, что приводит к образованию обильного осадка. Полученную смесь кипятят

30 45 мин, после чего охлаждают до 27 С Выпавший осадок выделяют фильтровани ем с получением 70,4 г (1R,25)-эфедриновой соли (5)-6-фтор-4-уреидохро- ман-4-карбоновой кислоты, jaC .

35 (с 1 ,04, метанол).

Фильтрат испаряют в вакууме с получением 116,3 г смеси (1R,25)- эфедриновых солей (R)-6- фтор-4-уре- идохроман-4-карбоновой кислоты и

40 (RS)-6-фтор-4-уреидохроман-4-кар- боновой кислоты. Эта смесь солей может быть превращена в смесь (R)- 6-фтор-4-уреидохраман-4-карбоновой кислоты и (R5)-6-фтор-4-уреидохро45 ман-4-карбоновой кислоты, используя способ А.

Препарат 5. (5)-(+)-6-Фторспиро- (хроман-4,4 -имидазолидин)-2 ,5 - дион(Сорбннил).

50 Смесь 9,6 г (1R,25)-эфедриновой соли (5)-6-фтор-4-уреидохроман-4- карбоновой кислоты и 68 мл ледяной уксусной кислоты нагревают 1 ч при 95 С, после чего испаряют в вакууме

gg при 60 С с получением 20 г маслянистого остатка, которьй разбавляют 50 мл воды при и 50 мл воды

О

при 10 с. В полученной взвеси доводят рН до 4,5 добавлением 4 н.гид

20

405866

150 мл воды и рН доводят до 11,5. Органический слой удаляют и испаряют в вакууме с выделением рециклизованно- го {1R,2S)-эфедрина. В водном слое снижают рН до 3-4, выпавший осадок вьщеляют фильтрованием с получением смеси (R)-6-фтор-4-уреидохроман-4- карбоновой кислоты и (RS)-6-фтор-4-- 10 уреидохроман-4-карбоновой кислоты. Взвесь 25 г (1R,2S)-эфедриновой соли (S)-6-фтор-4-уреидохроман-4- карбоновой кислоты в 250 мл перемешивают и нагревают до кипения, пос- -15 ле чего смесь охлаждают до . Фильтрованием осадка получают 24 г очищенной (1R,25)Эфедриновой соли (S)-б-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты, т.пл,205°С, + 38,2° (с 1, метанол).

Способ Б.

Смесь 100 г (RS)-6-фтор-4-уреидо- хроман-4-карбоновой кислоты нагревают 30 мин до кипения (б5 С), пос25 ле чего охлаждают до 59 С. К озслаж-

е чего охлаждают до 59 С. К озслаж-

енной смеси добавляют 7,42 мл воды затем 68 г (1R ,25)-эфедрина, что риводит к образованию обильного осадка. Полученную смесь кипятят

45 мин, после чего охлаждают до 27 С. Выпавший осадок выделяют фильтровани - ем с получением 70,4 г (1R,25)-эфедриновой соли (5)-6-фтор-4-уреидохро- ан-4-карбоновой кислоты, jaC .

(с 1 ,04, метанол).

Фильтрат испаряют в вакууме с получением 116,3 г смеси (1R,25)- эфедриновых солей (R)-6- фтор-4-уре- идохроман-4-карбоновой кислоты и

(RS)-6-фтор-4-уреидохроман-4-кар- боновой кислоты. Эта смесь солей может быть превращена в смесь (R)- 6-фтор-4-уреидохраман-4-карбоновой кислоты и (R5)-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты, используя способ А.

Препарат 5. (5)-(+)-6-Фторспиро- (хроман-4,4 -имидазолидин)-2 ,5 - дион(Сорбннил).

Смесь 9,6 г (1R,25)-эфедриновой соли (5)-6-фтор-4-уреидохроман-4- карбоновой кислоты и 68 мл ледяной уксусной кислоты нагревают 1 ч при 95 С, после чего испаряют в вакууме

при 60 С с получением 20 г маслянистого остатка, которьй разбавляют 50 мл воды при и 50 мл воды

О

при 10 с. В полученной взвеси доводят рН до 4,5 добавлением 4 н.гидроокиси натрия, выпавший осадок вьще- ляют фильтрованием с получением 4,7 г сырого заглавного продукта, т.пл. 234-240 С, + 50,5Мс 1, метанол). 4 г сырого продукта растворяют в 60 мл кипящего абсолютного этанола, этанольный раствор фильтруют и охлаждают до 24°С. После вьщеле- ния фильтрованием осадка получают 2 г (S)-(+)-6-фторспиро(хроман-4, 4 -имидазолидин)-2 ,5 -диона, т.пл. 240,5-2434, М -f (с 1, метанол).

В качестве перманганата щелочного металла предпочтительно используют перманганат калия в количестве 0,7-2 молярных эквивалента, преимущественно 1-1,2 молярных эквивалента.

В качестве исходного реагента предпочтительно используют смесь (R)- и (RS)-6-фт6р-4-уреидохроман- 4-карбоновых кислот.

Предлагаемый способ позволяет упростить процесс за счет уменьшения числа стадий (вместо трех процесс проводят в одну стадию).

Составитель И.Дьяченко Редактор В.Петращ Техред Л.Сердюкова

Заказ 4355/58 . Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул. Проектная, 4

о

Формула изобретения 1. Способ регенерирования 6-фтор- хроман-4-она из (R)-6-фтор-4-уреидо- хроман-4-карбоновой кислоты или из смеси (R)- и (RS)-6-фтор-4-уреидохро- ман-4-карбоновых кислот в водной среде при рН 4,5 - 5,0, о т л и- чающийся тем, что, с целью

0 упрощения процесса, (R)-6-фтор-4- уреидохроман-4-карбонрвую кислоту или смесь (R)- и (RS)-6-фтор-4-уреи- дохроман-4-карбоновых кислот подвергают окислению перманганатом щелоч5 ного металла при 22-50 С.

2. Способ поп,1, отличающийся тем, что в качестве перманганата щелочного металла используют перманганат калия.

0 3. Способ по п.2, о т л и ч а ю- щ и и с я тем, что перманганат калия используют в количестве 0,7- 2 молярных эквивалента.

4.Способ поп.З, отличаю- 5 щ и и с я тем, что перманганат калия используют в количестве 11,2 молярных эквивалента.

5.Способ по п.3, о т л и ч а ю- щ и и с я тем, что 6-фторхроман-4- он регенерируют из смеси (R)- и (RS)- 6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновых кислот.

Корректор В.Вутяга

Изобретение касается кислородсодержащих гетероциклов, в частности регенерирования 6-фторхроман-4-. она - исходного продукта для синтеза сорбинила, используемого для лечения хронических осложнений от диабета. Для улучшения процесса окисления его проводят в других условиях. Для регенерации(R)-6-фтор-4- уреидохроман-4-карбоновую кислоту или смесь (R)- и (RS)-6-фтор-4-уре- идохроман-4-карбоновых кислот подвергают окислению перманганатом щелочного металла в водной среде при 22- 50°С и рН 4,5-5,0. Оптимально используют 0,7-2 эквивалента (лучше 1-1,2) КМп04. Способ позволяет повысить выход целевого продукта и- упростить процесс за счет уменьшения числа стадий с трех до одной. 4 3.п.ф-лы (5 о (У) со 4: о сд 00 05 СМ