Изобретение относится к получению композиции высокомолекулярных соединений на основе сшитых поливинил- пирролидона или Na-соли карбокси- метилцеллншозы и 6d-мeтил-1 7d-oкcи-. -прогестеролацетата (медроксипроге- стеронацетата), обладающего проге- стиновой и противоопухолевой активностями.
Целью изобретения является получение препаратов, oблaдaюшJ x проге- стиновой и противоопухолевой активностями с улучшенными параметрами растворимости.
При- мер 1. 2г кристаллического медроксипрог,ёстеронацетата (МПА) и 6 г поперечно сшитого поли- викилпирролидона (ПВП) перемешивают в миксере, затем помещают в автоматическую растворомешалку и измельчают в течение 3 ч. Получепную сие- тему МПА - поперечно сшитыт ПВП пропускают через сито с диаметром отверстий 260 мкм ii затем перемешивают в смесителе. Эту порошкообразную систему МПА - поперечно сшитый ПВП затем можно превратить в любую желаемую твердую лекарственную -форму (объемное набухание Б воде сшитого ПВП равно 6 ) .
Описанную в примере 1 систему МПА - поперечно сшитый ПВП используют для получения таблеток, имеющих следхто- щую единую компози щю, мг: размолотая система МПА -. поперечно сшитый ПВП 200; поперечно сшитый ПВП 40, в которую чистый поперечно сш-:тьгй ПВП добавлен только как наполнитель.
Упомянутые ингредиенты тщательно перемЕ гаинают при iioMoinji подходящего миксера и затем спрессовывают в таблетки при помощи пресса с плоским штампом диаметром 13 мм,
Порошкообразную систему МПА - поперечно сшитый ПВП, описанную в примере 1, используют для приготовления капсул, имеющих единую композицию, мг: размолотая система МПА - поперечно сшитый ИВП 200, поперечный сшитый ПВП 40 ; стеарат магния 2,5.
Пример 2. О,7 г кристаллического МПА и 3,5 г поперечно сшитой Na-соли карбометилцеллюлозы перемешивают при помошзи миксера, затем помешают н автоматическую растворомешалку и измельчают в течение 3 ч. Полученную порошкообразную систему МПА - поперечно сшитую Na-соль карбометилцеллюлозы затем пропускают через сито с размером ячеек 260 мкм, а потом перемешивают при помощи соответствующего миксера. Эту порошко- образную систему МПА - поперечно сшитую Na-соль карбометилцеллюлозы можно затем ввести в любую требуемую твердую лекарственную форму (объемное набухание используемого поли- мера 8-9 мл/г).
Характеристика in vitro системы МПА - набухающий полимер. Данные дифференциальной сканирующей калориметрии, относящиеся к получению композиций измельчением, так как описано в примерах 1 и 2, приведены в табл,1 Сравнением этих данных с анализом при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии чистого МПА и тонкоизмельченного чистого МПА можно сказать, что в случае размолотой (1:3 вес.ч.) МПА и поперечно сшитого ПВП при размоле в течение 3 ч наблюдается 60%-ное сокращение первоначальной удельной теплоты плавления и сдвиг первоначальной точки плавления (205,6°с) к более низкому значе нию (196°С). в случае размолотой смеси (1 :5 вес.ч.) МПА и поперечно сшитой Na-соли карбометилцеллюлозы наблюдается 50%-ная степень аморфности посл 3 ч помола.
Методика получения данных по растворимости. Избыточное количество порошковых систем (эквивалент 100 мг МПА) помещают в раствор ацетатного буфера рН 5,5, перемешивают с помп
0 5 Q
5
0
45
щью магнитной 1ешалки (400 об/мин) и определяют концентрацию МПА спектро- фотометрическим путем после фильтрования. Как показано в табл.2, дости- ается соответственное повышение растворимости МПА, в частности для очень коротких периодов времени (перенасыщение) . Концентрация МПА из системы МПА - сшитый ПВП является наивысшей .
Изучение скорости растворения. Раствор непрерывного потока таблеток из композиции МПА - набухающий полимер измеряют, помещая эти таблетки в термостатический химический стакан, содержашд й 150 мл буферного раствора фосфата (рН 5,5, 37 С), который перемешивают при noMoia магнитного поля. Исследуемый раствор непрерывно перекачивают через мембрану в ячейку спектрометра, а затем откачивают обратно в химический стакан. В табл.3 приведены концентрации МПА, не превьплающие 20%-ную растворимость МПа.
Биодоступность композиции проверяют ,используя таблетки, приготовленные из промышленной композиции и из физической смеси, состоящей из МПА и поперечно сшитого ПВП. С этой целью упомянутые композиции вводят (через рот, перевернутый план эксперимента) шести собакам из породы коротконогая гончая (мужская и женская особь, масса 9-13 кг), которых не кормили в течение 17 ч до и в течение 4 ч после введения лекарства. В заданные промежутки времени после введения взяли четыре пробы крови, поместили их гепаринизованные трубки и центрифугировали (3000 об/мин, 10 мин) . Сепарированную плазму хранили замороженной () до анализа.
Уровни насьщ1ения плазмы МПА определяли экстрагированием МПА н-гек- саном, очисткой экстракта (перегородка с ацетонитрилом),, разделен- нием при noHom i высокопроизводительной жидкостной хроматографии,- подвижная фаза - 1 етанол: вода (75: 25 об. ч. расход 1 мл/мин) и ультрафиолетовое детектирование (242 нм).
На первом этапе собак лечили (через рот, перевернутый план эксперимента) 250 мг МПА в промышленной композиции и поперечно сшитым ПВП, наполненным МПА (50 мг).
Полученные и сведенные в табл.4 данные показывают, что уровни насыщения плазмы МПА после введения МПА и поперечно сшитых ПВП сравнимы или даже выше уровней, - созданных промышленными таблетками в пятикратной дозе. Кроме того, значения А и С (7,ч подтверяч.1;ают значительно увеличенную биопригодность МПА из cиcтe fы МПА - поперечно сшитый ПВП,- полученные при помощи различных операций по сравнению с биопригодностью МПА из промышленной композиции.
Р1з этих наблюдений и из описанных ранее исследований можно сделать вывод, что системы МПА - набухаюпщй полимер обладают свойством увеличивать характеристики растворения МПА и усиления его биопригодности.
Формула изобретения
Способ получения биологически активной композиции, смешением нерастворимого но набухающего в воде полимера с лекарственным веществом с по
Изобретение относится к получению биологически активной композиции на основе сшитых поливинилпирролидона или NA-соли карбоксиметилцеллюлозы и 6-метил-17α-оксипрогестеронацетата (медроксипрогестеронацетата). Изобретение позволяет получить препараты, обладающие прогестиновой и противоопухолевой активностями с улучшенными параметрами растворимости за счет того, что указанные компоненты смешивают с последующим механическим измельчением полученной смеси, при этом используют массовое соотношение сшитый полимер: медроксипрогестеронацетат (3-5):1, а механическое измельчение проводят до размера частиц 260 мкм. 5 табл.
На втором этапе собак лечили (через 15 следующим механическим измельчением.
рот, перевернутый план эксперимента) таблетками, полученными из физической смеси (1:3 вес.ч.) ША (50 мг) и i поперечно сшитого Ътдельно размолотого (3 ч) ПВП и таблеткам , полученными из системы, состоящей из МПА, введенного (совместным помолом в течение 3ч смеси (t:3 вес.ч.) в поперечно сшитый ПВП. Полученные и приведенные в табл.5 данные показывают, что лечение через рот при помощи системы МПА - поперечно СБШТЫЙ ПВП приводит к значительному увеличению уровней плазмь и Аи С (7ч) по сравнению с пе- роральным введением физической смеси МПА и поперечно сшитого ПВП.
полученной смеси, отличающийся тем, что, с целью получения препаратов, обладающих прогести- новой и противоопухолевой активно20 стями с улучшенными параметрами растворимости, в качестве лекарственного вещества используют медроксипрогесте- ронацетат, в качестве нерастворимого, но набухающего в воде полимера 25 СШ1-ГГЫЙ полршинилпирролидон или сшитую Na-соль карбоксиметилцеллюлозы, при массовом соотношении лекарственное вещество:полимер, равном соответственно 1:3-5, и механическое измель30 чение проводят до размера частиц 260 мкм.
Чистый кристаллический МПА
Тонкоизмельченный чистый МПА
(3 ч размола)
МПА - поперечно с11Я1тый ПВП,
система 1:3 (пример 1)
МПА/Авицел pHIOI
1:3, измельчение 3 ч
МПА-поперечно сшитая Na-соль карбометилцеллюлозы система .1:5 (пример 4)
Микрокристаллическая целлюлоза.
полученной смеси, отличающийся тем, что, с целью получения препаратов, обладающих прогести- новой и противоопухолевой активно20 стями с улучшенными параметрами растворимости, в качестве лекарственного вещества используют медроксипрогесте- ронацетат, в качестве нерастворимого, но набухающего в воде полимера 25 СШ1-ГГЫЙ полршинилпирролидон или сшитую Na-соль карбоксиметилцеллюлозы, при массовом соотношении лекарственное вещество:полимер, равном соответственно 1:3-5, и механическое измель30 чение проводят до размера частиц 260 мкм.
Таблица 1
100 94,1 37,7 82,0
50,6
Исследуемое вещество
lo lo 40 Tl j 3 5 l5 y
Чистый кристаллический МПА
МПА/Авицел рн 101 1:3, измельченная смесь (3 ч). МПА/сшитый ПВП 1:3, измельченная-смесь (3 ч)
0,04 0,32 0,68
1,51 2,56 2,89 3,01 3,06 3,14 3,14 2,31
1,51 3,26 4,19 4,19 4,27 4,14 3,51 3,00
Исследуемое вещество
0,041
Промышленная таблетка (содержащая 250 мг кристаллического МПА),0,144
Физическая смесь, 1;3 вес,ч, размолотого кристаллического МПА и размолотого поперечно спштого ПВП (3 ч.размола) Система МПА - поперечно сшитый ПВП, 1:3 вес,ч., полученная размолом в течение 3ч0,428
л/
Единая КОМПОЗИ1ЩЯ промышленной таблетки содержит, мг: кристаллический МПА 250, лактоза 121,25, кукурузный крахмал 60,0, линейный поливинилпирролидон 22,50;, Na-соль карбокси- метилированного крахмала 31,25 стеарат маг- ния 5.
Система, содержащая 50 мг МПА,
Та блица i
Время, ч Концентрация НПА в плазме, мг/мл
Промышленная МПА - поперечно.; сшитый таблетка ПВП, система 1:3 вес.ч. 13250 мг
t12,9Д(2,80)94,65(39,56)
220,33(7,47)69,21(19,93)
326,73(18,48)34,96(15,45) 79,51(2,94)303,31(83,52)
А н С .
(0--7 ч) ,,
мкг/ч/мл 124,5 (48,1) 303,31 (83.52)
Единая композиция промьшленкой таблетки содержит, мг: кристаллический НПА 260, лактоза 121 „25, к.укруэный крахмал 60,0, линейный поливинилпирролидон 22,50, Na-соль карбоксиметилированного крахмала 31,25; стеарат магния 5, Область под кривой концентрация МПА в плазме-время.
Таблица 2
Время
60
0,04 0,32 0,68
I S
Скорость раст- 1ворения, мг/мин
0,041
0,428
Единая композиция контрольных таблеток содержит, мг: физическая смесь (1:3 вес.ч.) МПА и отдельно размолотый в течение 3 ч поперечно сшитый ПВП 200; поперечно сшитый ПВП как наполнитель 40. Каждой собаке давали две таблетки, содержащие каждая 50 мг МПА. Область под кривой концентрация ША в плазме-время.
Редактор А.Мотыль
Составитель 0. Рокачевская
Техред Л.Сердюкова Корректор Н.Корол
Заказ 3458
Тираж 430
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
Подписное
| Тенцова Л.И | |||
| и др | |||
| Твердые дисперсные системы в фармации.- Фармация, № 2, 1981, с.65. |
