Способ получения производных простых ариловых эфиров или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) Советский патент 1983 года по МПК C07D215/02 A61K31/85 A61K31/4468 A61K31/4709 A61P9/12 A61P37/00 C07D311/06 C07D401/12 C07D413/12 

ническом растворителе при кипении в присутствии основания например, тр тичного амина j 2 J. Цель изобретения - получение новых производных простых ариловых, эф ров (его вариантов) или их фармацев тически приемлемых солей, которые о ладают антиаллергической или антигипертензивной активностями, а также могут являться промежуточными проду тами для синтеза биологически активных соединений. Поставленная цель достигается те что согласно способу получения прои водных простых ариловых эфиров общей формулы 1, один из .вариантов которо го заключается в том, что соединение общей формулы И; 3 R где А, R, R,,, R и R g указан ные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Id x-cffj-eii-CHi-9, где X и У означают атом хлора и бром R.. - атом водорода или вместе с У может быть атомом кислорода, и полученно.е соединение обрабатываю пиперидином общей формулы l-V: О HNvbra-Rg где R имеет указанное значение, и по Мере необходимости, если означает атом водорода, соединении общей формулы Т ацилируют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой .соли. Согласно второму варианту поставленная цель достигается тем, что пиперидин общей формулы IV подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III и полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением общей формулы И и если необходимо, при R, означаквдем атом водорода/ соединение общей формулы 1 ацилируют, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Предложенные два варианта способа отличаются друг от друга порядком взаимодействия реагентов и осуществляются принципиально одним и тем же путем. Исходные соединения общих формул И, Ш и IV представляют собой известHue вещества или получаются известными способами. Фармакологически совместимые соли получают обычным путем, например нейтрализацией соединений формулы 1 с помощью нетоксичных неорганических или органических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная, бромистоводородная, уксусная, молочная лимонная, яблочная, салициловая, малоновая малеиновая, или янтарная кислоты. Для приготовления лекарственных средств соединения общей формулы 1 известным .образом смешивают с пригодными фармацевтическими основами, ароматическими и вкусовыми веществами и красителями и, например, формуют в виде таблеток или драже или при добавке соответствующих вспомогательных веществ суспендируют или раст воряют в воде или масле, например в оливковом. Вещества общей формулы Т приме.няются в жидкой или твердой форме перорально или парентерально. В качестве инъекционной среды применяют предпочтительно воду, которая содержит обычные для инъекционных растворов стабилизаторы, растворители и/нлу буферы. Такого рода добавки представляют собой, например, тартратный или брратный буфер, этанол, диметилсульфокс1 д, комплексообразователи (например этилендиаминотетрауксусная кислота J , высокомолекулярные полимеры (например жидкий полиэтиленоксид для регулирования вязкости или полиэтиленовые производные сорбитангидридов. Твердыми основами являются, например, крахмалы, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсная кремневая кисдота, высокомолекулярные полимеры (такие как полиэтиленгликоли). Пригодные для перорального приме- . нениясоставы содержат предпочтительно сладкие вещества. Для наружного применения предлагаемые.вещества формулы 1 используют также в форме порошков и мазей, для чего их смешивают, например, с порошкообразными, физиологически совместимыми разбавителями или обычными основами мазей. Вводимая дозировка зависит от возраста, здоровья и веса пациента (реципиента) , степени заболевания, вида одновременно пров.одимых при известных условиях других лечений, частоты обработок (лечений) и вида желательного действия. Суточная доза активного соединения составляет 0,150 мг/кг веса тела. Наиболее активны 0,5-40 мг/кг предпочтительно 1,020 мг/кг в день за один или несколько приёмов, чтобы получить желатель- . ные результаты. , . Пример 1. (4-Бензамидо пиперидинов пропоксиJ-3,4-диметилкумарин. Смесь из 9,34 г (0,03 моль) 7- {3-6ром-пропокси.).-3,4-диметилкумарина, 6,13 г (0,03 моль) 4-бенз4Мид пиперидина, 12,43 г (0,09 моль)триэтиламина и 100 мл тетрагидрофурана кипятят 6 ч с обратным холодильнико концентрируют в вакууме, остаток об рабатывают водой, экстрагируют хлористым метиленом и экстракт концентрируют. После перекристаллизации из метанола получают 6,5 г (4-бензамидопиперидино)пропокси -3,4 -диметилкумарина (50% от теории).с Т.ГО1. 201-203°С. Применяекый в качестве исходного продукта 7-СЗ-бромлропокси)-3,4-диметилкумарин получают следующим образом. К раствору 47,6 г (0,25 моль 3,4-диметил-7-оксикумарина в 250 (лл бутанола прибавляют 77 мл 1,3-дибррмпропана, нагревают до и 3ч прибавляют 38,0 г карбоната калия. |Напревают 2 ч с дефлегмацией, отфил тровывают и концентрируют фильтрат.-.После перекристаллизации из циклоге сана остается 51,9 г указанного исходного продукта (67% от теории) -с т.пл. 99-101 с. . Пример 2. Аналогично примеру 1 получают вещества, указанные в табл. 1.. П р и м е р 3. 7-(3- 4-Бензамидопиперидино(пропокси/кумарин. К раствору 0,58 г (0,025 моль) натрия в 100 мл изопропанола добавляют 4,;б5 г (0,025 моль) 7-оксикумарина, кипятят 10 мин с обратным холодильником и добавляют 7,25 г (0,025 моль) 3-(4-бензамидопиперидино пропилхлорида в 25 мл изопропанола. После кипячения 6 ч с обратным холодильником смесь концентрируют в вакууме, растворяют в хлористом метилене, промывают 2Н раствором едкого натра и затем водой, концентрируют и перекристаллизуют из этанола. Получают 8,9 г 7-(3- 4-бензами допиперидино -пропокси кумарина (88% от теории) с т.пл. 157-158 с .. Применяемый в качестве исходного вещества 3-(4-бензамидопиперидияо)пропилхлорид получают следующим образом. Смесь 80,0 г 4-беизамидопиперидина, 38,6 мл 1-бром-З-хлорпропана, 162 мл тридтиламина и 700 мл тетрдгидрофурана нагревают 5 ч с дефлегт мацией, отфильтровывают и фильтрат концентрирук т. Остаток переносят в воду и этилацетат, отделяют органическую фазу и концентрируют. Остается 71,0 г указанного исходного вещества (65% от теории) с т.пл. 132133 С. П р и м е р 4. Аналогично примеру 3 получают вещества, указанные в табл. 2. При мер 5. 1-/4-Бензамидопиперидино (-3-9 3,4-диметилкумарин-7-ил6кси(-2-пропанол. . Смесь 8,1 г (0,033 моль) 3,4-диметил-7-(2,3-эпоксипропокси/кумарина, 6,73 г (0,033 моль) 4-бензамидопиперидина и 75 мл этанола кипятят 6 ч с обратным холодильником, концентрируют, остаток обрабатывают уксусно этиловым эфиром, промывают водой, концентрируют и перекристаллизуют из уксусноэтилового эфира. Получают 2,8 г 1-(4-бензамидопиперидино - 3- (3,4-диметилкумарин-7-илоксИу -2-пропанола (26% от теории) с т.пл. 178-180с. П р и м е р 6. (4-(4-Xлopбeнзaмидo} пиперидино (пропоксиД-3,4-диметилкумарин. К смеси 6,6 г (0,02 моль) 7-ЛЗ-/ -/ 4-аминопиперидино(-пропокси(-3,4-диметил-кумарина, 100 мл 2н раствора едкого натра и 75 мл тетрагидрофурана прикапывают раствор 3,85 г (о,О22 моль) 4-хлорбензоилхлорида в 25 мл тетрагидрофурана, перемешивают 5 ч при комнатной температуре, отфильтровывают и осадок перекристаллизовывают из этанола.. Получают 5,5 г 7-/3-/4-/4-хпор бензамидо(пиперидино Мропокси5-3,4-диметилкумарина (59% от теории) с т.пл. 212-214°С-. Применяемый в качестве исходного вещества 7-/3-/4-аминопиперидино -пропокси/-3,4-диметилкумарин получйют следующим образом. Взаимодействием 7-/ З-бромпропоксЦ -3,4-диметилкумарина ч 4-оксиминопиперидингидрохлорида в диоксановом растворе в присутствии основания kroнига получают 3,4-диметил-7-/3-/4-оксиминопиперидино/ я Зопокси /кумарин с т.пл. 198-20€Рс, из которого путем каталитического гидрирования на никелэ Ренея в подщелочённом аммиакомметаноле образуется 7-/3- 4-aминoпиявpидинoпpoпoкcи -3 ,4-диметилкумарин с т.пл. 92-94 с. Подобное соединение получают, например, обработкой 7-/3-/4-бензамидопиперидино/пропокси /-3,4-диметилкумарина спиртовым раствором едкого кали. Кроме того, соединение можно получить введением во взаимодействие 4-. -аминопиперидина с 7-/3-бромпропокси/-3,4-диметилкумарином при кипячении с обратным холодильником в этаноле в присутствии триэтиламина. Получение также возможно взаимоействием 3-(4-аминопиперидино)про-, илхлорида с 7-окси-3,4-диметилкума:;

рином в изопропаноле с добавкой алкоголята натрия (6 ч дефлегмация).

П р н мер 7. Аналогично примеру 6 получают.вещества, указанные в табл. 3.,

Примере. 6-/З-М-Бензамидопиперидино(пропокси/-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин.

4,9 г (0,03 моль) 6-окси-4-метил-2-ОКСО-1,2-дигидрохинолина растворяют в 60 мл воды и 30 мл 1 н раствора едкого натра. Затем раствор концентрируют, остаток растворяют в 75 мл диметнлформамида и смешивают с 9,8 г (0,035 моль) 3-/4-бензамидо-пиперидина/-пропилхлоридз. После перемешивания 4 ч при растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в хлористом метилене, высушивают и концентрируют.

После перекристаллизации из этанола получают 6,8 г б- /3-/ 4-6ензамидопиперидино(пропокси /-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолина (54% от.) с т.пл. 243-245 С,

П р и мер 9. 7-1 3-/4-Бензамидопиперидино/пропокси /-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин.

Аналогично примеру 8 взаимодействием 7-окси-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-хинолина с 3- /4-бе.нзамидо-пиперидино/ -пропилхлоридом в метоксиэтаноле получают предлагаемое соединение с т.пл. 275-27б С (46% от теории) .

П р и м е р 10. 6-/3-/4-Бензамидо пиперидино/пропокси/-,4-диметил-2-ОКСО-1,2-дигидрохинолин.

К раствору 3,Й г. (О, О 2 моль) 1,4-диметил-б-окси-2-OKco-l,2-дигидрохинолина, 7,0 г (0,025 моль) 3-/4-бе н 3 амидопи перидино/пропилхлорида и 3,0 г (0,02 моль)йодистого натрия в 10 мл воды и 50 мл метанола при кипячении с обратным холодильником прикапывают раствор 0,8 г гидроокиси натрия в 10 МП воды, кипятят еще 3 ч, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают разбавленным раствором едкого натра, концентрируют и перекристаллизуют из изопропа.нола. Получают 4,0 г описываемого соединения (47% от теории) с т.пл.181900С.

Пример 11. 7-/3- f4-Бeнзaмидoпиперидино пропокси Д1,4-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин.

Аналогично примеру 1G взаимодей.ствием 1,4-диметил-7-окси-2-оксо-1,2-дигидрохииолина с 3-/4-бензамидопиперидино(пропилхлоридом в метоксиэта ноле получают предлагаемое соединение с т.пл. 193-195 С (б7% от теории

7-/ 3-/4-Бензамидопиперидино)пропокси /-1-этил-4-мет14л-2-оксо-1,2-дигидрохинс.лин.

Как П примере 11 взаимодействием 1-этил-7-пкси-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолина с 3-/4-бензамидопип«ридино/пропилхлоридом получают указанное соединение с т.пл. 164-165 С (из смеси дихлорметана с эфиром) (59% от теории).

П р и м е р 12. 7-(3-У4/-4/-АМИНОбензамидо/пиперидино/пропокси/-3,4-диметилкумарин.

Раствор 4,2. г (0.009 моль) 3,4--диметил-7- /3-/4 /-4 -нитробензамидо.перидино/пропокси/кумарина в 100 мл метанола и 100 мл тетрагидрофуранс1 гидрируют при комнатной температуре и давлении водорода 1 бар в присутствии 1 мл никеля Ренея. Фильтрат прокывают хлористым метиленом и м&танолом, концентрируют и остаток перекристаллизуют из метанола. Получают 2,8 г указанного соединения (71% от теории) с т.пл. 242-245 0.

Прим ер 13. 7-/3-у 4-Бензамидопипйридино(пропокси (-З-н-бутил/4-кумарин .

4,65 г (0,02 моль)7-окси-З-н-бутил-4- метилкумарина объединяют с 6,18 г (0,022 моль) 3-/4тбензамидопиперидиноf-пропилхлорида и 5,53 г карбоната калия (0,04 моль) в 50 мл диметилформамида. После перемешивания 4 ч при и после охлаждения выпадает в виде осадка предлагаемое соединение, которое можно перекристаллизовать из этанола.

Получают 5,4 г (58,6%от теории) указанного соединения с т.пл. 170171 с.

Из концентрированного фильтрата колоночной хроматографией (силикагел хлористый метилен-метанол 9:1/ получают еще 2 г чистого соединения/.

П р и м е р 14. Аналогично прикеру 13- получают вещества, указанные в табл. 4.

П р и м е р 15. Готовят таблетки, каждая из которых содержит 10 мг 7-/ 3-f 4-бензамидо-пиперидино /-пропокси/-3,4-диметилкумарина, содержа - , щие, г:

1-/3-I 4-Бензамидопипериди но/-пропокси/-3, 4-диметил-кумарин10

Лактоза.80

Крахмал29

Стеарат магния 1

Указанное соединение тонко измельчают и смешивают с лактозой и крахмалом. Смесь гранулируют обычным образом. Стеарат магния добавляют к грануляту и смесь прессуют в 1000 таблеток весом по 0,12 г каждая.

Предложенный способ получения производных простых ариловых эфиров позволяет. синтезировать новые соединения, обладающие антиаллергической активностью.

Соединение

3,4-Диметил-7-(3-(4-f4-фторбензамидо /-пчперг1дино пропоксйкумарин из .59

7-f3-бром-пропоксч/-3,4-днметилкумарина и 4-(4-фтор-бенэ-амидо/-пипе рчдина

3,4-Диметил-7- (4-метоксибенэакдадо/пиперидино/пропоксикумарин из 7-/3-f poM- 43 -пропокси -3,4-дкметилкумарина и 4-/4-метоксибензамидо7-пиперидина

3,4-Диметил-7-/3,4-М-метилбензамидо/пипрридинс/-пропоксикумарин из 7-/3- 38 -бром-пропокси A3,4-димeтилкyмapинa ч 4-/4-метил-бензамиде/-пиперидина

7-/3- /4-трет.-Бутилбензамидо / пиперидине/пропокси/-3,4-димети л кумарин из 61 7-/бремпропокси/-3,4-диметилкумарина и 4-/4-трет. бутилбей3амиде/пиПеридина

7- /3- /4-Ацетамидепиперидине/-препекси-3,4-диметилкумарин из 7-/3-бремпрепек- 28 си/-3,4-диметилкумарина и 4-ацетамидепиперидииа

3,4-Диметил-7-/3- /4-фениЛацетамидепиперидине/препекси/кумарин из 7-/3 бремпре- 49 пекси /-3,4-диметилкума рина и 4-фенилацетаютдепиперидина .

3,4 Диметил-7-/3-/2-метил- . препиенамидD/пиперидине/ препексикумарин из 7-/3-91

-бремпрепекси/-3,4-диметилкумарина и 4-/2-метилпреиенамидопиперидина

(4-Циклoгeкcaнкapбoнaми ieпи пер иди но j-препоксиJ-. -3,4-диметилкумарчн из 7- 36 -/J-бремпропекси/-3,4-диметилкумарина и 4-циклогёксанкарбеНамидопиперидина - . . у

7-/3-f 4-Бензамидопиперйдине/ -препексикумарип из 7-(3- 87 -бремпрепекси кумарина и 4-бензамидепиперидина

Таблица 1

I Выход, I

Т.пл., С ..L

(IPacT веритель )

Гидрехлерид

268-270

(изепрепанел)

Гидрехлорид

266-268

(иэопреп&нол)

Гидрехлорид

272-274

(изепрепанел)

Гидре хлорид

295-296

(нзопрепанел)

Гидрехлорид 172-174 (изопрепанол)

139-140 (уксусный эфир)

176-178 (изепропанел)

174-177

(изещ опансл)

156-157 (этанол)

Соединение

-/3-f 4-Бензамидопиперидино -пропокси/-4-метилкумаин из 6т-(З-бромпропокси - 67

4-метилкумарина и 4-бензг

мидопиперидина

7-/3-f4-БензамидопнперчДино/-пропокси-4-метилкумарин-из 7-(З-бромпропок- 48 си 4-метилкумарин из 7-(3-бромпропокси/-4-метилкумарина и 4-бенаамидопиперидина

6-/3-(4-Вензамидопиперидино -пропокси/4-метил-2-ОКСО-1,2-дигидрохинолин из 6- (з-бромпропокси - 53 -4-метил-2-о-со-1,2-дигидрохинолчна и 4-бензамидопиперидина

(4-Бензамидопиперидино -пропокси/-4-метил-2-ОКСО-1,2-дигидрохинолин из 7- (З-бромпропокси)- 44 -4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолина и 4-бензамидопиперидина

6-/3- {4-Бенза(1идопиперидино -пропокси/-,4-диметил-2::$)ксо-дигидрохинолин из 45 6-( бромпропокси -1,4-димеТЧЛ-2-ОКСО-1,2-дигидрохинолина и 4-беизамидопиперидина

7-/3- (4-Бензамидопиперидино)-пропокси /-1,4-диметил-2-ОКСО-1,2-дигидронинолин

из 7- 3-бромпропокси -1,4- 68 -диметил-2-OKCo-l,2-дигидрохинолина и 4-бензамидопиперидина

7-/3-(4-БензамидопиперидинУ-пропокси/-1-этил-4-метил-2-ОКСО-1,2-дигидрохинолин

из 7-(з-бромпропокси -1- . -58

-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохииолина и 4-бензамидопиперидина

7.-(3-(4-Бензамидопиперидино}-пропоксИу -3-н-бутил-4-метилкуиарин из 7-(3-бром- 56 пропокси -3-н-е утил-4-метил-кумарина и 4-бензамидопи- . перидина

Продолжение табл. 1

Выход, I Т. пл., С

% I (растворитель);

185-187 (метанол)

164-166 (изопропанол)

244-246 (этанол)

274-276

(метоксиэтакол)

188-190 (изопропанол)

192-194

(метоксиэтанол)

164-166

(дихлорметан-эфир)

170-172 (этанол)

13

Соединение

7-/3-М-(4-)Торбе 1замидо -пиперидмно./-пропокси-3-н-184-186

-бутил-4-метилкумарин и 7-- 54 (этанол)

-3 -бромпропокси/-3-н-бутил-4-метилкумаринл и 4-(4-фторбензамидо пиперидина7-(З-/ -Бонзамидопиперидит - . но ji-nponoKCH /-4-метил-8-н-177-178

-пропилкумарин из 7-(З-бром- 50(этанол)

jOponokcH -4-метил-8-н-пропилкумарина и 4-6eH3aN onHnepH(Цина

7- ( 4-(4-Фторбензаммдо)-пиперидинс ропокст1/-4-метил-8-н-пропилкумарин176 -177

из 7-(3-бромпропокси)-4-67(этанол)

-метил-8-н-пропилкумарина и 4-(4-фторбензамидо) пиперидина

7-(з-(4-Бензамидопиперидино)-пропокси ЬЗ,4-димeтил-8-н-пpoпилкyмapин из

7-(3-бромпропокси)-3,4-190-192

-диме :ил-8-н-пропилкума-55(этанол)

рина и .4-бензамидогтиперидина

7-/3-/ 4-(4-Лтopбeязaмидo)-пиперидино/-пропокси/-3,4-диметил-8-н-пропил-205-207

кумарин из 7-(3-бромпро- 51 (этанол)

покси)-3,4-диметил-6-н-пропилкумарина и 4-(4-фторбензамидо)пиперидина

(4-Бензамидопиперидино)-пропокси/-3-н-бутил-116-118

-4-метил-8-н-пропилкумаринколонка

из 7-(З-бромпропокси)-З-н- 61 CH,2.

-бутил-4-метил-8-н-про-метанол

пилкумарина и бензамидопиперйдина

7-/3-(4-(4-Фтopбeнзaмидo)-пипepидинo -пропокси -З-н-бутил-4-метил-8-н-про-169-170

пилкумарин из 7-(3-бромпро- 50 (этанол) покси)-3-н-бутил-4-метил-8-н-пропйлкумарина и 4-/4-фторбензамидо/-пиперидина .

7-(З-(4-Бeнзaмидoпип:Яpидинo)-пpoпoкcи/-4 .8-диметил-183г-184 кумарин из 7-(3-бромпро- 65 (этанол) покси)-4,8-дчметилкумарина и 4-бензамидопиперидина

7-(3-(4-Бeнзaмидoпипepидинo)-пpoпoкcи -3,4 8 триметилкумарина из 7-(3-бромпро- 66 205-207 покси)-3,4,8-триметилкума- . рина и 4-бензамидопиперидина .

99760614

Продолжение табл. 1

I Т.пл., с

(растворитель) 66 48 56 43 40 62 27. 48 50

Таблица2

т;

Выход,

Т.пл., С

-..:.. I (растворитель)

184-186 (метанол)

164-166 (изопропанол)

Гидрохлорид

268-269

(изопропанол)

1идрохлорид 266-267 (изопропанол)

Гидрохлорид

272-273

(изопропанол)

Гидрохлорид

295-296

(изопропанол)

Гидрохлорид

171-174

(изопропанол)

139-141

этилацетат)

176-179 (изопропанбл)

17

Соединение

7- (4-Циклогексанкарбонамидопиперидино)пропоксиУ-3,4-диметилкумарин из 7-окси-3f4-диметилкумаринаи 3-(4-циклогексанкарбонамидопипёридино) пропилхло рида

7-/3-(4-Бензамидопиперидино)пропоксиУ-3,4-диметилкумарин из 7-окси-3,4-диметилкумарина и 3-(4-бензамидопиперидино)пропилхлорида .

1-(4-БензаК1Идопиперидино)-3-(3,4-диметилкумарин-7-илокси)-2-пропанол из 7-окси-3,4-диметилкумарина и 3-(4-бeнзaмидoпипepидинo)-2 ,3-эпоксипропилхлорида.

99760618 .

Продолж ние табл. 2

..

, , .| . Т.пл., С

I (растворитель)

175-177 (изопропаноп)

202-204 (метанол)

177-179 (этилацетат)

Т а б JJ и д а 3

3,4-Дкметил-7-/3-/4-/ 2-оксибензамидо/пиперидч-но/пропокси/кумарин из 7-/3-У4-амино-пиперидино/67

пропоксч 3,4-диметилкумарина и хлорангидрида салициловой кислоты

3,4-Диметил-7-/3-/4-тиофен-2-:кар6онамилопиперидино/пропоксч/кумарин из . 31

7-/3-/4-аминопиперидино / пропокси /-3,4-диметилкума.рина и хлорангидрида тиофвн-2-карбоновой кислоты

7-/3-/4-Бензолсульфонамидопи-перидино / пропокси/-3,4-диметилкумарин из29

7-/3-/4-аминопиперидино -пропокси/-3,4-диметилкумарина и хлорангидрида бензолсульфокислоты

7-/3-/4-/3,4-Димeтoкcициннaмoилaмидo/пипepидинo/пропокси/-3,4-Диметилкумарин из 7-/3-/4-амино-37

пиперидино/пропокси-3,4-. -диметилкумарина и хлоран,гидрида 3,4-диметоксикоричной кислоты

192-194 (уксусноэтиловый спирт)

197-200 (изопропанол)

136-138 (изопропанол)

195-196 (изопропанол)

Соединение

7-/3-/4-Циклопропанкарбониламидопиперидино/пропокси А3,4-диметилкумарин из

1-1 3-1/ 4-аминопиперидино/-пропокси /-3,4-диметилкумарина ч хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты

3,4-Диметил-7-/3-/4-фуран-2 карбонс1мидо Д1иперидино / пропоксиУкумарин из 1-/3-/4-а№1Нопиперидино/пропокси/-3|4-диметилкумарина и хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты

3,4-Диметил 7-/3- 4-нитробензамидо /пиперидчно/пропокси/кумарин из 7-/3-/4- , -аминопиперидино пропокси/-3,4-диметилкумарина и 4-нитробензоилхлорида

7-/3-/4-/5-Xлop-2-мeтoкcибeнзaмидo/пипepидинo/проПОКСИ/-3,4-диметилкумарин из 7-/3-/4-аминопиперидино пропокси 3,4-диметилкумарина и 5-хлор-2-мет6ксибензоилхлорида

7- /3-/4-/2,З-Дигидро-2-окСО-беи з иазол-З- ил-ацетамидо /пиперидйнопропокси-3,4-диметилкумарин из 7-/3-/4-аминопиперидино/пропокси/-3,4-ДИметилкумарина и 2,3-дигидро-2-оксо-бензтиазол3-ил-ацетилхлорида

7- /3-/ 4- 5-Хлор-2 ,3-дигидро-2-оксо-бечзтиазол-3-ил-ацетамчдо/пиперидино/про:покси/- 3,4-ДИметилкумарин из 7-/3-/4-аминопчперидино/пропокси/-3,4-диметилкумарина и 5-хлор-2,3-дигидро-2-оксобензтиазол-З-ил-ацетил-хлорида

Продолжение табл. 3

I

Т.пл, , С

Выход, (растворитель)

190-191 (изопропанол)

182-183 (метанол)

210-212

(хлористый

метилен)

151-152 (изопропанол.)

221-222 (метанол)

238-240 ()

Соединение

7-/3-/ 4- /4-Отор6енэамядо / пиперидино/пропокси/-3-н-бутил-4-метилкумарин из 53 7-окси-3-н-бутил-4-метилкумарйна и 3-/4-/4-фторбенэамидо/пиперчдино/-пропилхлорида

7-/3-/4-Бензамидопиперидино/пропокси/-4-метил-8-н-пропилкумарин из 7- окси-49

- 4 - (кетил-8-н-пропил ку марина и 3-/4-бензамидопиперидино -пропилхлорида

7-/3-/ 4-/4-Фторбензамидо/

пиперидино/-пропокси/-4-метил-8 н-пропилкумар;1Н

из .7-окси-4-метил-8-н-про- 68

пилкумарина и 3-/4-/4-фторбензамидо/пиперидино/пропилхлорида

7-/3-/4-Бензамидог1ипкридино/пропокси/-3,4-диметил 8-н-пропилкумари;5 из 7- 54 -окси-3,4-димётил-8-н-пропилкумарина и 3-/4-бензамидопиперидино/пропилхлорида

7-/ 4-/ 4-Фторбензам1;до /

пиперидинов пропокси/-,4-диметил-8-н-пропилкумарин

из 7-окси-З,4-диметил-8-н- 51

-пропилкумарина и 3-/4-/4-фторбензамидо/пиперидино/

пропилхлорида

7-/3-/4-Бензамидопиперкдино/пропокси/-3-,н-бутил-4-метил-В-н-пропилкумарин из 62

7-окси-3-н-бутил-4-метил-8-н-пропилкумарина и 2-/4-бензамчдопиперидино/-пропилхлорида

7-/3-/4-/4-Фторбензамидо/пиперидино/пропокси/-3-и-бутил-4г метил-8-н-прош1ЛКумарин из 7-окси-3-н-бутил-4- 50 -метил-8-н-г пропил кумарина и 3-/4-/4-фторбензамидо/-пиперидино/пропилхлорида

7- /3-/4-Бензамидопипёрилино/пропоксит 4,8-диметилкумарин из 7-оксй-4,8-диме-68

тилкуйарина и 3-/4-бензамидопиперидино /пропилхлорида

Табл|ица 4

I Т.пл., «t

Выход,

(растворитель) %

185-186 (этанол)

177-178 (этанол)

176-177 (этанол)

190-191 (этанол)

206-207 (этанол)

117-118 (колонка

СН2.С-) метанол

169-170 (этанол)

183-184

Соединение

7-/3-/4-Бензамидопиперидино/пропокси/--3,4 ,8-триметилкумарин из 7-окси-3,4г8-три метилкумарина и 3-/4-бенэi амидов-пиперидино/пропилхлорида

7-/3-/4-Бенэамидопиперидино пропо.кси/-4-метил-8-метилкумарин из 7-окси-4-метил-8-ацетилкумаринаи 3-/4-бензамидо-пиперидино пропилхлорида

7-/3-4-Бензамидо-пиперидино/пропокси/-3,4-димeтил-8-aцeтилкyмapин из 7-окси-3,4-диметил-. 8-ацетилкумарина и 3- /4-бензамидопиперидино /п опилхлорида

7-/3-/4-Бензамидопиперидино пропокси /-4-MeTHji-5-оксикумарин из 5,7-диокси-4-метилкумарина и 3-/4-бензамидо-пиперидино/пропилхлорида

7-/3-/4-Бензамидопиперидино/пропокси/-4-метил-5-метоксикумарин из указанного соединения 14. 1 ) метилиро .ванием из З-метокси--7-Ькси-4-;метилкумарина и 3- Д-бензамидопииеридинб пропилхлорида

7-/3-/4- /4-Фторбензамидо/ пиперидино/пропокси -4-ме-. тил-5-оксикумарин из 4-метил-5/7-диокси-кумарина и 3- /4- /4-фторвензамидо/-пиперидино/пропилхлорида

7-/3-4-Вензамидопиперидинс/-пропокси/ 4, 5-диметил кумарин из 4,5-диметил-7-оксикумарииа и 3-/4-бензамидопиперидино/пропилхлорида

7-/3-Т/ 4-БенэамидопиперидиHo/tiponOKCH/-3,4 ,5-триметилкумарян из 3,4,5-триг1етил-7-оксикумарина и 3- 4-бенз- амидопиперидчно/пропилхлорийа

мулы т

Продолжение вабл. 4

Т.пл., с

(Выход, I . (растворитель)

205

208-209 (этанол)

207-208 (этанол)

Аморфный

58

Аморфный

175-176

51

175-176

88

193-194

61 эфир где А представляет собой атом кисло рода или группу N-ft, причем может быть атомом водорода, метильной или этилвной группой) R и R; могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или низшую элкильную группу С(-С4./ R - атом водорода; - атО1; водорода или апканоильная группа максимально с 4 атомами углерода, цикл алкилкарбонильная группа с 4-7 атомагии углерода, фени ацетил, бензосульфонил, ти фен-2- карбонил,,, фуран-2 -карбонил-2-оксобензтиазол -3-ил, циннамоил, который может быть замещен в фенил ном ядре двумя метоксигруп пами, или бензоил, который может быть замещен однокра цо гидроксилом, атомом фто ра, хлора, метокси, метило трет.-бутилом, нитро-, ами ногруппой или дважды атомо хлора, или метоксигруппами атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углер да или ещетил атом водорода, метил, мето си или гидроксил, или их фармацевтически приемлекшх солей, ртличающий-ся тем, что, соединение обхцей формулы Л где А, R2. 7 и Rg имеют ука;эанные значения, подвергают взаимо1действию с соединением общей формулы 1И x-CHj-CH-cH a где Хи У означают атом хлора или брома R, - атом водорода или вместе с У может батъ атомом кислорода,, и полученное соединение обрабатывают пиперидином общей форму/ш IV HW/ VNH-R5 где Ri имеет указаннс)е значение, и по мере необходимости, если R означазт атом водорода, соединение общей формулы Т ацилируют и целевой продукт выделяют в свободном виде илЧэ в виде фармацевтически приемлемой соли. соб получения производных рилошлх эфиров обшей формуО-представляет собой атом кислорода или группу N-R, причем может .быть атомом водорода, метильной или этильной группой; могут быть одинаковыми или различш11ми и означают атом водорода или низшую алкильную группу О, атом водорода; атом водорода, или алканоильная группа максимально с 4 атомами углерода, циклоалкилкарбонильная группа с 4-7 атомаю углерода, фенилацетил , бензолсульфонил, тиофен-2-карбонил, фуран- -2-карбонил-2-оксобензтиазол-3-ил, циннамоил, который кюжет быть замещен в фенильном ядре двумя метоксигруппами, или бензоил, кото-, рый люжет быть зё мещен однократно гидроксилом, атомом. фтора, хлора, метокси, метилом, трет.-бутилом, нитро аминогруппой или дважды атоNTOM хлора или метоксигруппамиатом водород i алкильная группа с 1-3 атомаки углерода или гщетил; атом водорода, метил, .метокси или гидаоксил, рмацевтически приемлемых тличающийс.я пиперидин общей формулы нн Л-1Ш:-К5 меет вышеуказанное значевзаимодействию с соедией формулы М X-CHj-CH-CHj-S означают атом хлораили и R/-атом водорода или так сте с У может быть атомом ода, ое соединение подвергают

с соединением, общей

взаимодействию формулы И

А, R

где

г

ные значения,

и, если необходимо,

ющем атом водорода.

щей формулы 1 ацилируют, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтическ. приемл.емой соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

кл. С 07 О 473/34, опублик, 1977.