Способ получения производных аминопропанола или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D209/32 C07C91/16 

Изобретение относится к способу получения новых соединений - произ водных аминопропанола общей формулы Т ОН J-CH-CW-CHj-W где R обозначает низшую алкилмерк апто-группу, R. водород, метил, карбоксил, оксиметил, пивалоилоксиметил, этоксикарбонил, карбамоил, диметиламинокарбамоил метоксиметил, водород, метил, В означает низшую алкиленовую группу или их солей. Эти новые соединения, а также их фармакологически переносимые соли могут найти применение для профилак тики и лечения сердечных заболевани и заболеваний, связанных с нарушением кровообращения. Известны средства аналогичного действия на основе производных тео филинникотината, применяелвлх при нарушениях периферической системы кровообращения 1} . Однако, известные средства не обладают достаточным терапеЕ1Тическим действием. Целью настоящего изобретения является способ получения новых соединений, указанной выше формулы (1), обладающих фармакологичными свойствами в отношении сердечных заболеваний и заболеваний, связанных с нарушением кровообращения, и расширяющих арсенал фармакологических средств.k Поставленная цель достигается описываемым способом получения соединений общей формулы (1), состоящим в том, что 4-(2,3-эпоксипропокси)индол обрабатывают 2,2-диметилазиридином при температуре от 15°С до кипения-реакционной массы в среде инертного органического растворителя с последую1цим взаимодействием с алкйлмеркаптаном R-jSH ( И ), где R -низшая алкильная группа, полученные при этом целевые продукты омыляют в щелочной среде, в случае необходимости, и выделяют в свободном виде или в виле их солей.

Процесс ведут в присутствии связующего кислоту средства. Реакция однако также может происходить поело смешения реакционных компонентов при стоянии при комнатной температуре или при нагревании.

Для превращения в фармакологически coвмecти ыe соли соединения обще формулы (I) преимущественно в органическом растворителеВВОДЯТ во взаимодействие с эквивалентным количеством неорганической или органической кислоты, например соляной, бромистоводородной, фосфорной, сер«ной, уксусной, лимонной, малеиновой бензойной киcлoтыi

Для получения лекарственных средств смешивают вещества формулы (1} с пригодными фармацевтическими основами, ароматическими, вкусовыми веществами и красителями и формуют, например, в виде таблеток или драже или после добавки соответствующих вспомогательных веществ суспендирую или растворяют их в воде или масле, например оливковом масле.

Новые вещества формулы (I) и их соли можно применять в жидкой или твердой форме, энтерально или парэнтерально. В качестве среды для инъекций используют преимущественно воду, которая содержит обычные для инъекционных растворов добавки, как например стабилизатор, агент, способствующий растворению или буфер. Такими добавками являются, например тартратный или цитратный буфер, этиловый спирт, комплексообразователь, как, например этилендиаминтетрауксусная кислота или ее нетоксичные соли, высокомолекулярные полимеры, как, например жидкий полиэтиленоксид для регулирования вязкости. Твердыми наполнителями являются крахмал, лактоза, манит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсные кремневые кислоты, высокомолекулярные кислоты жир«ого ря;о;а (стеариновая кислота), желатина, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры и твердые высокомолекулярные полимеры (полиэтиленгликоль), пригодные для орального применения композиции могут содержать в зависимости от желания вкусовые или сладкие вещества

Пример 1. Получение 4- 2-окси-3(1-метш1меркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси. -индола.

Смесь из 1,9 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-индола и 5 мл 2,2-диметилазиридина перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем еще 4 ч йри 40-50 С. Избыточный 2,2-диметилазиридин удаляют в акууме. Остаток растворяют -в 15 мл изопропилового спирта. Раствор медленно при охлаждении до 0-5 С прибавляют к насыщенному при 0°С раствору метилмеркаптана приблизительно в 15 мл изопропилового спирта. После 20 ч стояния при комнатной температуре избыточный метилмеркаптан удаляют продуванием азота. Изопропанольный раствор смешивают с 1,3 г бензойной кислоты и затем .добавляют 100 мл эфира. После отсасывания и сушки выпавшего осадка получают 2,9 г продукта с температурой плавления 155-157 С. Путем частичного концентрирования маточного раствора получают второй кристаллизат (0,8 г с т.пл. 155-15б°С). В целом выход сортавлнет 3.7 г (86% от теории) 4- 2-окси-3(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси -иидола.

Получение бензоата. 3,1 г (0,01 моль) 4- 2-oкcи-3-(l- leтилмepкaптo-2-мeтилизoпpoпилaминo)-пpoпoкcи индoлa растворяют в 50 мл уксусного эфира и смешивают с эквивалентным количеством бензойной кислоты, растворенной в малом количестве уксусного эфира. Медленно выпадающий осадок после некоторого времени отсасывают и сушат. Получают 4,0 г (93% от теории) 4-5 2-окси-З-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси -индол-бензоата с т.пл. 155°С.

Пример 2. Получение 4- 2-окси-3-(1-этилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси -иидола.

Смесь из 1,9 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-индола и 3,5 jvui 2, 2-диметилазиридина оставляют на 3 дня при комнатной температуре. Избыточный 2,2-диметилазиридин удаляют в вакууме. Затем выпаривают в вакууме и остаток растворяют в эфире и небольшом количестве уксусного эфира. После добавки 1,2 г бензойной кислоты, растворенной в 20 мл эфира, выпадает осадок. Этот осадок отсасывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 2,4 г (54% от теории) 4- 2-окси-З-(1-этилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропоксиЗ-индола в виде бензоата с т.пл. 161°С.

Пример 3. Получение 4- J2-окси-3-(1-изопропилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропок си -индола.

Смесь из 1,7 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-индола и 3,5 мл 2,2-диметил.азиридина оставляют на три дня при комнатной температуре. Избыточный 2,2-диметилазиридин удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл изопропилмеркаптана и кипятят 20 ч. Затем выпаривают в вакууме и обрабатывают по примеру 2. Получают 1,5 г (34% от теории) 4- 2-окси-3-(1-изопропилмеркапто-2-метилизопропиламино)лропокси -индола в виде бензоата с т.пл. 132-133°С.

Пример 4. Получение 4- 2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси -2-метил-индола.

Смесь из 5,1 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-2-метилиндола и 5 мл 2,2-диметилазиридина выдерживают три дня при комнатной температуре. Избыточный 2,2-диметилазиридин отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл насыщенного при 0-5°С раствора метилмеркаптана в изопропиловом спирте, Смесь выдерживают два дня при комнатной температуре и затем выпаривают. Остаток растворяют в 30 млуксусного эфира и раствор смешивают с.3,0 г ,бензойной кислоты в 10 мл эфира. & павший осадок отсасывают и пёрекристаллизовывают приблизительно из 30 мл изопропилового спирта. После отсасывания и сушки получают 2,0 г (18% от теории) 4-f2-OKCH-3-(1-метилмерк апто-2-метили з опропилами но)-пропокси -2-метилиндола в виде бензоата с т.пл. 151-152°С.

Пример 5. Получение 4- 2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метили э опропиламино)-пропокси -2-карбоксииндола.

2,7 г 4- 2-окси-З-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси -2-этоксикарбонил-индола (см.пример 7) и 0,4 г гидроокиси кгшия растворяют в смеси, состоящей из 25 мл этилового спирта и 5 мл вода. Раствор выдерживают в течение 24 ч при. комнатной температуре и далее 3 ч при 5ОС. Затем с помощью 2N соляной кислоты устанавливают рН примерно 3,5. Выделившееся при этом масло кристаллизуют при растирании с уксусным эфиром и н-бутанолом. После отсасывания и сушки получают 1,6 г (65% от теории) 4- 2-окси-3- 1-ме- л тилмеркапто-2-метилизог1ропиламино)-пропокси}-2-карбоксииндолгидратас . 163°С.

П р и м е .р 6. Получение 4- 2-окси-3- (1-метилмеркапто-2-метилизо-г пропиламино)-пропокси -б-метилиндола

Смесь из 2,8 г 4-(2,3-этоксипропокси)-6-метилиндола и 30 мл 2,2-диметилазиридина хранят 2 дня при комнатной температуре. Избыточный ; 2,2-диметилазиридин удаляют в вакууме . Остаток растворяют в небольшом количестве изопропилового спирта и затем смешивают с 50 мп насьвценного при раствора метйлмеркаптана в изопропиловом спирте. После 2 дней выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 35 мл уксусного эфира. После добавки раствора 1,7 г бензойной кислоты в 10 мл эфира выпадает осадок, который отсасывают и перекристаллизовывают приблизительно из 50 мл изопропилового спирта. Получают 3,0 г (50% от теории) 4- 2-окси-3-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино)-пропокси -6-метилиндола в виде бензоата с т.пл. 174-175 С.

Аналогично Получают следующие соединения:

4-(2-Окси-З)-1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино-(пропокси)-2-оксиметилиндол, т.пл. 124-12бс (бензоат).

4-(2-Окси-3)1-мвтилмеркапто-2-метилизопропиламино-(пропокси)-2-пивалоилоксиметилиндол. Т.пл. 119121С (бензоат).

4-(2-Окси-3)-1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино-(пропокси)-2-карбамоилиндол. Т.пл. 119-121 С (малеинат).

4-(2-Окси-З)-1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино-(пропокси )-2-. -диметиламинокарбониличдрл. Т.пл. 114-116 с (бензоатК

4-(2-Окси-З)-1-метилмеркапто-2- -метилизопропиламино-(пропокси)-2-метоксиметилиндол. Т.пл. 104-107С (бензоат).

4-(2-Окси-З)-1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино-(пропокси)-2-этоксикарбонил-6-метилиидол. Т.пл. 114-11б С (бензоат).

4-(2-Окси-3)-1-метилмеркаптоизопропиламино-(пропокси)-2-этоксикар,бонил-6-метилиняол. Т.пл. 102-104°С (бензоат).

4-(2-Окси-3)-1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино-(пропокси)-2,6-диметилиндол. Т.пл. 139-140°С (бензоат).

S Формула изобретения

Способ получения производных аминопропанола общей формулы

ОН I

Xo-CHj-Ctf- V fl-Я

где R обозначает низшую алкилмеркапто-группу,

R.- водород, метил, карбоксил, оксиметил, пивалоилоксиметил, этоксикарбонил, карбамоил, диметиламинокарбамоил, мётоксиметил,

водород, метил, В означает низшую алкиленовую группу, или их солей, отличающийс я тем, что, 4-(2,3-эпоксипропокси)индол обрабатывают 2,2-диметилазиридином при температуре от 15с до кипения реакционной массы в среде инертного органического растворителя с последукицим взаимодействием с алкилмеркаптаном

VS i/

где R низшая алкильная группа, полученные при этом целевые продук7 791 ты омиляют в щелочной среде, в случае необходимости, и выделяют в свободном виде или в виде их солей. Приоритет по признакам: 16.11.74. при R - низшая алкилмеркапто-группа R - водород, R - водород. 27.06.75 88 при R - низшая алкилмеркапто-группа R. - все значения заместителей, кроме водорода, 2 водород. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе - Вейганг Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1961, с. 552.