Способ получения производных пиперидинопропила или их фармакологически совместимых галогенидов Советский патент 1986 года по МПК C07D209/04 

где R - оксигруппа, и вицелением целевого продукта в свободном пиде

или Т; пкде фармакологически совмес- TJ-iMoro г алогенида.

Способ получения производных пиперидинопропила общей формулы Чъ 0-снг cH-ciV O WrO-B J .где R и Rj - водород или низшая ал- кильная группа; R - водород, гидроксил или бензилоксигрутша; А - группа-N-N-, группа- -N-C-R,, где R/, - водород или низший алкил, группа ., где Xg, - группа-N-Rj-,где R - водород или низший алкил, УХ.- группа у с Z, где Z - кислород или сера, В - пиридил, бензимида- золинонил или, если А - группа X. то В - фенил, возможно замещенный низшей ал- кильной или алкоксиль- ной группой или их фармакологически совместимых галогенидов, заключающийся в том, что соединенна обшей формулы (П) 1 0-СНг-СН-СН2- кГЛ-СН2-0-В JL vu - J . ш, где R и Rj - имеют указанные значения; ХН - амино- или пропиламино. группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (111) Q S со L. С О, где L. L, водород, низший алкил, галоген; гидроксил или галоген. to 4 S 00 Ч или с соединением общей формулы (lY) MeS Ч ( / С S, AlkO где Me -. металл; AlkO - низший алкоксил, с последующей циклизацией образовавшегося продукта в случае необходимости, бензолированием соединения (J), сн

, Изобретение относится к получению новых производных пиперидинопро- пила общей формулы

Ъ

0-СН гШ-СНг

Ш 7-0-В

Я1

R2

где R и IL могут быть одинаковыми или разныг-1И к означают атом водорода или низшую алкилыппо груг;- пу, R - водород, гидроксил

или бензилоксигрупгга j А - группа - группа- -N-C-Ri, 5 где Ri, - водород или низший алкил; группа Х,, -Уг 5 где Х,- о 3 п ач а е т г-р у п п у N - К-, где Rj- - водород или алкил 5 У - оячг чает группу ,., г.де Z - кислород или сера.; В - пиридил, бензимиттазолрг понил или 5 если А - означает группу ХЭ -У,, то В - фенил, возможно замещенный низшей а.п- кильной или алкок- -сильной группой

или их фармакологически совмести1 1ых галогенидов, обладаюш;их сосудорасрг:иря ющим действием,

Цель изобретения - разработка яп основе известного метода, способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, повышенного действия,

Изобретение иллюстрируется следу- 1СЩИМИ примерами.

Пример 1. 4-(2-Окси-3-)4- феноксиметилпиперидино(-пропокси)-2- бензимидазолинонгидрохлорид.

23,0 г 2,3-диамино-1-(2-окси-3-) -4-феноксиметилпиперидино(-пропокси) бензилтригидрохлорида растворяют в

600 мл воды, В этот раствор в течение 40 мин вводят фосген. Продукт г:ристаллизапш- отсасывают,. смешивают с 500 мл горячего этанола, обрабатывают акти)зированнь м углем и осаждают 2,,5 :i простого эфира, После повтор- Hofi лерекристаллизации из этанола и ноды {oTiioij;e 4ие :)) получают 9,1 г

(,3Z от теории) гидрохлорид с т,пл

;44- 46 С (,см. табл, 1) .

II р и м е р 2, 4-- 2-Пивалорш-- окси--3 (4--феноксиметилпиперидино) - -,:рог:.окси j-2-оензимидазолинонгидро- хлорид,

5,0 г 4- 2-окси-З-(,4--фенолокси- iyeти.ппипepидиF o) -пропокси 1-2-бензи- мидазолинона (получение см.пример 1) добавляют к 31э5 дг расплавленной ;1ива 1иновой кислоты и смешивают с 6,,28 ангидрида пивалиновой кисло- ; Г:, В течение 5 дней перемешивают фм комнатной температуре, затем выливают н 100 мл ледяной воды, нейтрализуют разбавленныг аммиаком (1:10)5 экстрагируют, дихлорметанон, иросушквают над сульфатом натрия и сгуиашт, Остаток промывают эфиром, растворяют в спирте и смеативают с 2н, соляной кислотой,

После сгуш .ения подвергают пере- ); риста.гигизации из 20 мл этанола. По- , учают 3 65 г .(56% от теории) сое- .гинения с т.гш, 168-170°С,

Пример 3. А- 2 Окси-3-(-4- фенсксиметилпиперидико)-пропокси - -6 5 7 - диметил--2-бензимида.золинонгид- рох.горид.,

Аналогично при1-4еру 1, 2,3-диами- ио-4, 5--диметил-1- 2 окси--3-(4-фенок- симетшши:перидвко) -пропскси |-бензол- тригидрохлорт-ща л юдвергают ззаимо- ейс:твик с Лосгеном. Выход соединеО

ния составляет 24%, т.пл. 270-275 С Применяемый в качестве исходного материала 2,. З-диамино-4 5-диметил- | 2-окси 3 (4-фенокси1- етилпипери

Охлажденньй раствор добавляют к 1,0 г окиси платины в 100 мл этанола, затем гидрируют - при комнатной Q температуре. После фильтрации подкисляют разбавленной соляной кислотой и сгущают, Остаток помещают в этанол с водой, обрабатывают активированным углем и после сгущения получают 28,4 г (84% от теории) с т,пл, 144-148°С.

Аналогичным образом, получают а) 4- 2-окси-З- 4- (4-карбоксамидофенок- симетил)-пиперидино -пропокси -6,7- 2о -диметил-2-бензимидазолинонгидрохло- рид с точкой пл, 311-313 С (этанол- вода) и 29% выходом из 2,3-диамино- -1 -|2-окси-3- 4-(4-карбоксамипофенок- симетил)-пиперидино -пропокси -4,5- 25 диметилбензолтригидрохлорида и фосгена ,

Пример 4, Аналогично примеру 1 получают соединения, указанные в табл .2 .20

Примерз. 4-{2-Окси-3- 4-(2- -метоксифеноксиметил)-пиперидино - пропокси j-2-бензимидазолинтионгидро- хлорид.

6,1 г 2,3-диамино-1- 2-окси-3-Г4- (2-метоксифеноксиметил)-пиперидино J- -пропок.си -бензолтригидрохлорида смешивают с 12,0 мл 1н, раствора метила- лата натрия и сгущают до сухого состояния. Остаток растворяют в 15 мл этанола и под азотом в течение 6 ч кипятят с 2,1 г ксантогената калия. ильтруют в горячем состоянии переристаллизации из этанола получают 1,26 г (22% от теории) соединения с т,пл, 212-215 с.

Пример 6. 4-|2-Окси-3- 4- - (3-метилф,еноксиметил) -пипepидинoJ- -пропокси -2-бензимидазолинтионгидро- хлорид.

Т.пл. 236-237 С, из метанола полу- чают аналогично примеру 5 из 2,3-ди- амино-1- {2-окси-З- 4-(3-метилфенок- симетил)-пиперидино -пропокси J-бензо- а и ксантогената калия.

Пример 7. 4 р-окси-3-(4- -феноксиметилпиперидино)-пропокси|- -7-метил-3-пропил-2-бензимндазоли- он.

40

45

55

,

Q

2о 25

20

Q

40

45

5

Аналогично примеру 1 из З-амино-1- 2-окси-З-(4-феноксиметилпиперидино)- -пропокси1-4-метил-2-пропиламинобен- золтригидрохлорида и фосгена получа ют 54% соединения от,пл, 234-235 С,

Необходимый для этого исходный материал получают следующим образом, .15.0 г 1- 2-окси-З-(4-феноксиме- тилпиперидино)-пропокси -4-метил- -2,3-динитробензола (см. пример 4а) в течение 3,5 ч нагревают до кипения , в 12 мл N-пропиламина, После охлаждения изолируют 8,8 г (59% от теории) кристаллического 1 - | 2-окси-3- (4-фен- оксиметилпиперидипо)-пропокси -4-ме- тил-2-пропиламино-3-нитробензола с Т.пл. 9 1-93° С.

Это соединение с помощью окиси платины гвдрируют до желаемого 3- -амино-1- 2-окси-З-(4-феноксиметил- пиперидино) -пропокси -4-метил-2-про- пиламинобензола. .- .

П р и м е р 8. 4- 2-Окси-3-J4-(4- -2-бензимидазолино нилоксиметил) -пи- перидино -пропокси |-6-метилбензотри- азолгидрохлорид.

7,7 г 2 ,3-диамино-1-{2-окси-3- 4- - (4-2-бензимидазолинонил-оксиь етил)--пиперидино -пропоксиj-5-метилбен- золтригидрохлорида растворяют в 45 мл воды и 17 мл ледяной уксусной кислоты. Охл ажденный до О С раствор смешивают с 1 ,0 г нитрата натрия в 1,6, мл воды и в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре, Вьщеляют твердый продукт осаждения и перекрис- таллизовывают из этанол/уксусного эфира. Получают 3,4 г (50% от теории) Соединения с т,пл. 227-230 С.

Диаминосоединение. Применяемое в . качестве исходного материала, получают следующим образом.

6,72 г 2-(2,3-эпoкcипpoпoкcи)-4- -мeтил-6-нитpoaнилинa и 7,10 г 4-2- -бензимидазолиноннилоксиметилпипери- дина в течение 8 ч кипятят в 200 мл этанола. Раствор добавляют к 0,3 г двуокиси платины в 100 мл этанола и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении. Фильтруют, подкисляют соляной кислотой в эфире и отсасывают 7,7 г 2,3-диамино-1- -42-окси-3- 4-(4-2-бензимидазолин- . онилоксиметил) -пиперидино -пропок,си1 - -5-метилбензолтригидрохлорида.

Пример 9. 4- 2-Окси-3- 4-(2- -пиридилоксиметнл)-пиперидино -про- покси-7-метилбензимидазолгидрохлорид,

512

18,0 г 2 ,3-диa шнo-l-|2-окси-3- ч-(2-пиpидилoкcимeтил)-пипepидинoJ - , -11ропркси - 4-метилбеиэолтригидрохлорида в течение 2 ч кипятят в 60 мл муравьиной кислоты. Муравьиную кислоту полностью отгоняют, кипятя:т в течение 2 ч -в 60 мл 2н. соляной кр слоты, осветляют активированным углем и сгущают до сухого состояния. Остаток кристаллизуют из 160 мл этанол/40 мл метанола. Получают 8,5 г (54% от теории) соединения с т,нл. 188-190 Ср которое может быть путем бензолиро-- вания переведено в соединение по примеру 13.г

Пример 10. 4-|2-Окси-3-1А-(2-пиридилоксШ етил) -пиперидино - -пропокси -2-метилбензимидазолгидро- хлорид.

В 50 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 9,6 г 2,3-диaминo-l- |2 oкcи- -3- 14-(2-ггиридилоксиметил. -пипериди-- но -пропокси}-6eнзoлтpиги дpoxлopидa в течение 3 ч.

После сгущения до сухого состояния частично образованное 2-0-адетилсое динение ом1.1ляют в 50 мл 2н, соляной кислоты в течение 2 ч при кипении, После осветления активированным лем сгутиают и кристалли зуют из этанола/уксусного эфира, Изолирзпот 2,3 г (27% от теории) соединение с т,ил, 166-169 с.

Пример 1 i , 4 - 2-эксн-3- 4-(4 ацетамидофеноксиметил)-пипериди- но -Т1ропокси J-1 -формилиндолин ,

3,3 г 4-J 2-ОКСИ-3-- 4- (4- аминофен- оксиметил)-пиперидино -пропокси) формилиндолина (получение см,пример 5б) перемешивают со смесью- 25 м ангидрида уксусной кислотВ) и 25 мл пиридина в течение 10 ч при комнатной температуре, сгущают в вакууме и растворяют в воде и дихлорметане, После нейтрализации бикарбонатом liaT рия органическую фазу отгоняют и полученный остаток в метаноле с раствором метилата натрия переводят в желаемое соединение. Экстракцией путем встряхивания между дихлорметаном и водой и упариванием органической ераз получают I,0 г (27% от теории) окси-3- 4- (4-ацетамидрфенокси - етил) -пиперидино -пропокси |-1 -форм шиндо- лина с т.пл. (с;м,табл,3)

Пример 12, 4 |2-Окси-3- 4- - (2-пиридилоксиметил)-пиперидино -- пропокси -2-оксиметилиндолбензоат.

19876

К суспензии 1 г литийнатрийгидри- .да в 125 мл абс .тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 4,6 г 4-|2- -окси- З- 4- (2-пиридилоксиметил) -пиперидино -пропокси 1-2-э ток сикарбонилин- дола (г::олучение см,пример 18 е) в 125 мл абс. тетрагидрофурана, перемешивают в течение 30 мин,, разлагают при охлаждении раствором хлорида нат- g рия и раствором 1 Он, едкого на.тра, срильтр таТ; промывают тетрагидрофу- раном и сгущают. После добавления зквивалентног а количества бензойной кислоты получают из изопропанола ,- 4,0 г (74% от теории) соединения с т,пл. 76-784:.

И р и м е р 13, 4-|2-Бензоилок(

си-3- 4-(2-пирйдилоксиметил)-пипери i

;:;ино -пропокси -7-метил-бензимидаQ 3 о л Г ид р о X л о р ,,

j И 2jl2 г ангидрида бензойной кисло- ть) в ткченке 2 ч нагревают при кипении в 100 мл бензола и 25 мл диметил- формамида, После удаления растворителя остаток помещают в 100 мл воды,

Q юдщелачиваю : концентрированным аммиаком и экстрагируют хлороформом, хло оформовую фазу промывают водой, просушг гвают с эфирным раствором соляной кислоты. После добавления изо- гфопанола и эфира кристаллизуется 21 г (41% от теории) соединения с т.текучести ,

Пример 14, 4-|2-Бензоилок- си-З- -(2-пиридилоксиметил)-пипери5

0

диьго -riporfOKi: г-идр(5хлорид,

си I-7 метилбензимидазол20, О г 2 ,3-диамино-1 - |2-бензоил- окси - 3- (2-пиридилоксиметил) -пипе- рчдиноJ-проноксиj-4-мeтилбeнзoлтpи- гидpoxлopидa кипятят 2 ч с дефлегмацией в 60 мл муравьиной кислоты, Пол- юстью отгоняют муравьиную кислоту, кипятят 2 ч :з 60 мл 2н,соляной кисло- гы, осветляют активированным углем ч концентрир-уют досуха. Остаток кристаллизуют из 160 мл зтанола 40 мл метанола,

Получают 7,8 г (50% от теории) соецинеш-1я с т,пл, 178- 81 с.

Полученные соединения проверялись относительно их сосудорасширяющей и /Ь-блокир; тащей активности. Так как оба свойства не могут исследоваться

7 -

в отдельной опытной модели, выбираются различные опытные установки.

а) Испытание на сосудорасширяющую активность.

Расширение кровеносных сосудов становится заметнь1м благодаря снижению артериального давления. Кроликам давали для наркоза-уретан. Для непрерывного измерения артериального кровяного давления в А, femoral is имплантировали катетер, Измерение кровяного давления осуществлялось при помощи электромеханического преобразователя давления (Statham P23D в), Импульсы записьгеались на самописце прямой записи и после калибровки определялись при помощи ртутного манометра.

После определения исходной величины обе сонные артерии (A.Caratis) закрывались на 2 мин и временно таки путем повышалось артериальное давление (CSE-рефлекс). Затем испытуемое вещество при самой низкой дозе испытания (0,125 мг/кг) впрыскивалось внутривенно и позднее через каждые 8 мин снова впрыскивались при логарифмически возрастающей дозировке (сомножитель 2} испытываемые вещества и снова проявлялось CSE (дозы: 0,125, 0,125, 0,25мг/кг).

Вещества, которые при этих условиях ослабляют повышение артериального давления при CSE, являются сосудорасширяющими, У испытываемых не- ществ вычислялась доза, которая снижает CSE - рефлекс на 30 мм рт,ст, ( мм рт.ст.)

Так как в каждом опыте доза оповы щалась до тех пор, пока животное не умирало от токсических явлений, можно было определить для каждого животного смертельную дозу (летальную дозу, ЛД). Из игздиврвдуального частного ЛД. мм рт.ст, вычисляется те- рапевтический указатель,

В некоторых случаях нельзя было определить смертельную дозу, так как предел растворимости лежал ниже, чем

9878предел совместимости (обозначается в табл,4 знаком больше).

б) Испытание на -блокирующ по активность ,

Фиксировали кроликов в деревянных клетках, сердечная частота у бодрствующих животных выродилась через точечные электроды и считывалась на счетчике частоты (время измерения 15 с). Через ущную вену впрыскивали сначала внутривенно мг/кг изопрена лина, что вызывало повьщ1ение сердечной частоты приблизительно с 200 ударов/мин до 330 ударов/мин. Затем внутривенно вводились в возрастающей дозировке испытываемые вещества (см, метод а) и снова подсчитывалась сердечная частота после изопреналина, Торможение тахикардии от изопреналин можно считать блокадой. Определялась доза испытываемых веществ, которая наполовину ограничивает (НДзоУ) по- вьштение тахикардии от изопреналина.

Данные из обоих опытов отражены в табл.4.

Вычисление равноэквивалентных доз (ДЕ 50мм. рт. см. ,) и частного производились на логарифмической основе из 4-6 отдельных опытов,.

Испытывались следующие соединения

1а 4-(2-Окси-3- 4- 12-бен- зимидазолинонгидрохло- рид;

Пример 1в 4-|2-Окси-3- 4- -про- покси|-2-бензимидазо- линонгидрохлорид;

Пример 1е 4-|2-Окси-3- 4-(2-пири- дилоксиметил)-пипери- дино пропокси |-2-бен- зимидазолинонгидрохлор ; г п

Пример 1ж 4- 2-Окси-З-14-J-про- поксиl-2-бензимидазо- линрнгидрохлорид;

Пример 4а 4-|2-окси-3-(4-фен оксиметилпиперидино) -7-метил-2-бензимидазо- линонгидрохлорид.

)4-| 2-Окси-З- А-(2-меток- сифеноксиметил)-пиперидине -пропокск1 2- -бензимидазолинон- гидрохлорид

з

г

2 ,3-диамино- --| 2-окси- -3- |4- (2-метоксифенок-- симетил)-пиперидине - -пропокси -бензолтригид- рохлорида и фосгена

)4-. |2-окси-3- А-(3-ме- тилфеноксиметил)- -, пиперидинсэ -пропокси|- -2-бензимидазолинон- гидрохлорид

з

г

2 ,3-диамино-1 | 2-окси- -3- 4-(3-метилфенокси- метил)-пиперидине - пропокси 1-бензолтри- гидрохлорида н фосгена

)(4-Феноксиметил- пиперидино)-пропокси - -2-бензимидазолинон- гидрохлорид

з

2 ,3-диамино-2- з-(4- -феноксиметилпипери- дино)-пропокси 1-бен- золтригидрохлорида и фосгена

г) 4-12-Окси-З-(4-фенокси- -1 етилпиперидино) -про- noKCHj-6-метил-2-бен- зимидазолинонгидрохлоРИД

Т а б л и ц а 1

162-164 (Метанол)

40

227-229 (Метанол)

48

257-258 (Метанол)

31

245-247

1

2 ,3 диамино-1 -1 2-окси- -3- (4-феноксиметилпипери дино)-пропоксиJ-5-метилбен- золтригидрохлорида и фос- гена

4- 2-Окси-3-(4- Ьенокси- метил-пиперидино)-пропек- си -6-третбутил-2-бензи- мидазолинонгидрохлорид

2 ,3-диамино-1 - | 2-окси-3- -(4-феноксиметилпипериди- но)-пропокси -5-третбу- тилензолтригидрохлорида и фосгена

А-(2-Окси-3- 4-(2--пиридил- оксиметил)-пиперидино -пропокси -2-бензимидазолинон- гидрохлорид

из

)

2 ,-3-диамино- -{2-окси- 4- -(2-пиридилоксиметил)- -пиперидино -пропокси - -бензолтриги дрохлорида и фосгена

4- (2-Окси-З- 4- ( 2-бензи- мидазолинонилоксиметил)- -пиперидино -пропокси I-3- -бензимидазолинонгидро- хлорид

f

2,3-диамино-1-|2-окси-3- - 14-(4-2-бензимидазолинонил- оксиметил)-пиперидино -пропокси (-6 ензолтригидрохло-. рида и фосгена

4-|2-окси-3-1.4-(4-метил) -2 -(-пиримидилоксиметил)- -пиперидино -пропокси( -2- -бензимидазолинонгидро- хлорид 25

из

2,3-диамино-1 -| 2-окси-3- - (4-метил-2-пиримиднл- -оксиметил)-пиперидино - -пропокси -бензолтригидро- хлорида и фосгена

24198712

Продолжение табл. 1

3 (Этанол)

261-262

(Ацетон)

62

195-197

(Этанол/метанол)

20

223-226. (Метанол/вода)

152-155

(Этанол/метанол)

Наименование

а) 4-| -Окси-3-(4-фе,нокси- метилпипёридино)-пропок- си -y- MeTHH- Z-eeHSHMHAaso линонгидрохлорид

из

)

2,3-диамино- - 2-окси-3 -(4-феноксиметилпипери- дино)-nponoKCHJ-4-метил-- бензолтригидрохлорида и фосгена

4- |2-Окси-3- 4-(2-метокси- феноксиметил)-пиперидино - -пропокси}-7-метил-2-бен- зимидазолинонгидрохочорид

из

2 , З-диамино-1 | 2-окс1 --3 - - 4- ( 2-метоксифеноксимети.1) - -пиперидино -пропокси у-4- -метилбензолтригкдрохло - рид.а и фосгена

в) 4-|2-(кси-3- 4--(2 ме гскси- -4-метилфеноксиметил)-im- перидино -пропокси -7-r-se- тил-2 бензимидазолино - гидрохлорид

из

(2 -метокси-4-1метилфеноксиметил -пиперидино)- Пропокси -4 метилбе;13ОЛ тригр дрохлорида и фост епа

) 4- 2-Окси-3- j 4- (4-к арб оке; а- МИДофе нок симе тил)-п ипе р иди- HQJ-пропокси -7-метил-2-бак- зимидазолинонгидрохлорид 37

из

2,3-диамино-1 Х Окси-З- 4-карбрксамидофенокси- метил)пиперидино -пропок сиЯ -4-метилбензолтригидрохло- рида аморфный и фосгена

Выход

от теории,

Т.пл,,С р 1створите.пь

272-274

(Метанол)

(Зтанол/уксус- нын эфир)

248-250

(И sonjion а иолэтанол/

294-296 (Метанол/вода)

4-|2-окси-3-| 4- (4-амино- фенокскметил)-пиперидинеj- nponoKcnj-l-формилиндолина и хлорида метансульфокис -Блокирутащая и сосудорасширяющая, активность

1120 280

1673 4000

В (4-феноксиметилпиперидин)-пропокси -бензимидазол . .

Редактор М. Недолуженко Техред И.Попович Корректор Л, Патай

Заказ 3619/60 . Тираж 379 - Подписное ВНИШИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 1 13035,-Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

Таблица 4

16130 4000

13

1.4,3