Способ получения сложного 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 6- @ -(-)-2-амино-2-фенилацетамидо @ пенициллановой кислоты в виде его аддитивной соли с галоидводородной кислотой Советский патент 1986 года по МПК C07D499/68 A61K31/431 A61P31/04 

// V-CH-ГПМН . А/

ш H-pY YcHa

НзС-cjjA i .

1 .

в

О

COOгде R имеет указанное значение, переводят в сложный 1-этоксикарбонил- оксиэтиловый эфир (-)-2-аминоИзобретение относится к способу получения антибиотика пенициллиново- го ряда, а именно 1-этоксикарбонил- оксиэтилового эфира (-)-2-ами- но-2-фенилацетамиде -пенициллановой кислоты в виде его аддитивной соли с галоидводородной кислотой и может найти применение в качестве антимикробного средства.

Целью изобретения является повыше ние выхода целевого продукта.

Указанная цель достигается использованием ампициллина в качестве исходного производного пенициллина, переводом его в N-(1-алкоксикарбонил пропен-2-Ш1)производное, которое затем подвергают этерификации с последующим снятием 1-алкоксикарбонил- пропен-2-ил-защитной группы.

Изобретение иллюстрируется следую щими примерами.

Пример I. 25,08 г (0,181 моль тонкоизмельченного безводного карбоната калия суспендируют в 200 мл К,Н-диметилацетамида1 и затем добавляют 32,4 мл (0,3 моль) сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 60,4 г (0;15 моль) тригидрата ампициллина. I

Смесь перемешивают при 20-25 G в течение 5ч, после чего добавляют 46,1 г (0,234 моль) бромдиэтилкарбо- ната, 6 г (0,02 моль) бромистого тетрабутиламмония и 100 мл N,N-ди- метилаце.тамида. Размешивая, смесь нагревают при 40-42°С в течение 10 ч и затем вливают в смесь 1200 мл

COOCH-O-COOCgHs

ш

I

-2-фенилацетамидо -пенициллановой кислоты гидролизом в присутствии галоиДводородной кислоты.

воды и 400 мл н-бутилацетата. Водную фазу собирают и экстрагируют 100 мл н-бутилацетата.

Объединенные.органические фазы дваящы промьшают 100 мл воды, после чего при перемешивании добавляют .150 мл I н.хлористо-водородной-кислоты и 370 MJl воды. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 4 ч при 22-23 0.

Водную фазу собирают и органическую фазу экстрагируют 100 мл воды. Объединенные, водные фазы доводят до рН 4 путем добавления 10%-ного водного раствора карбоната натрия, затем добавляют уголь и фильтруют. К во,цному фильтрату доба,вляют 300 мл н-бутилацетата и 80 г хлористого натрия.

Органическую фазу отделяют и вод- ную фазу экстрагируют 200 мл н-бутилацетата.

Объединенную фазу в н-бутилацета- те концентрируют до объема 300 мл при 40°С и низком давлении. Продукт кристаллизуют при 5°С в течен ие 15 ч. Его фильтруют, промывают 100мл н-бутилацетата и 100 мл этилацетата и сушат в вакууме при в течение 24 ч.

Полу11ают 54,2 г (72%) сложного 1-этоксикарбонилоксизтилового -эфира, (-)-о(.-амино-Ы-фенилацетамидо - пенициллановой кислоты в ввде гидро- хлор1-вда с точкой плавления 160-162 С .(разл.). .

П р и м е р 2. 36,4 (0,075 моль) калиевой соли N-(1-метоксикарбонил- пропен-2-ил) -6- D-( -) -с -амино-о -фе- нилацетамидо}-пенициллановой кислот получаемый аналогично примеру 1, добавляют к раствору 17,8 г (0,116 моль) (х -хлор-диэтилкарбоната и 3 г (о ,0 моль) бромистого тетра- бутиламмония.в 150 мл Н,К-диметил- формамида. При перемешивании темпе- ратуру повышают до 45°С и поддерживают при 45-50°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь вливают.в смесь 300 мл 14%-ного водного -раствора хлористого натрия и 600 мл н-бутилацетата. Реакционную смесь леремешивают в течение 10 мин, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 100 мл н-бутилацетата. Объединенные органические фазы дважды пром,ывают 75 мл 14%-ног водного раствора хлористого натрия и концентрируют при низком давлении до получения масла, которое смешивают с 200 мл тетрагидрофурана и 100 воды. Получаемый при этом раствор, имеющий .величину рН 4,8, при перемешивании доводят до рН 1,5 путем добавления 12 мл 6 н.хлористоводородной кислоты в течение 1 ч. Реак- ционный раствор оставляют стоять еще в течение 1 ч при те,мпературе окружающей среды, тетрагидрофуран удаляют при 40°С и низком давлении, а к остающейся водной фазе (150 мл) последовательно добавляют 150 мл н-бутилацетата и 15 г хлорида натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 100 мл н-бутилацетата. .

Объединенные органические фазы концентрируют до объема 120 мл при 4 0 С в. вакууме.

. Продукт кристаллизуется при 5 С в течение 15ч. Его фильтруют, про- мывают 50 мл н-бутилацетата и 50 мл этилацетата и суШат в вакууме при 40 С.

Получают 25,2 г (66,9%) гчдрохло рида сложного. 1 -этоксикарбонршокси- этилового эфира б-СВ-(-)-о1-амино-оЬ :-фенилацетамидо -пенициллановой кислоты с точкой плавления 160-162 0.

ВНИИПИ Зака.з 3931/60

Тираж 379

Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

П р и м е р 3. 16,2 мл (о,.15

моль

сложного метилового эфира ацетоук- сусной кислоты и.30,2 г (0,075 моль) тригидрата ампициллина добавляют к суспензии 12,54 г (0,0907 моль) порошкового безводного карбоната калия в 100 мл N N-диметилформамида. Смесь перемешивают прл 22-23°С в течение 3 ч, после чего добавляют 17,8 г (0,117 моль-) о -хлор-диэтил- карбоната, 3 г (0,01 моль) бромистого тетрабутиламмония и 50 мл N N- -диметилформамида. Перемешивая, смесь нагревают при 45-50 С в течение 5 ч и затем оставляют стоять при 5°С в , течение 15 ч.

Реакционную массу-вливают в смесь 600 мл воды и 200 мл н-бутилацетата и перемешивают до получения раствора. Водную фазу собирают и экстрагируют 50 мл н-бутилацетата. Объединенные органические фазы дважды промывают 50 мл воды, после чего при перемешивании добавляют 75 мл 1 н. хлористо-водородной кислоты и 185 мл воды. Затем продолжают перемешивать при 22-23°С в течение 4 ч.

Водную фазу собирают и органичес- :кую фазу экстрагируют 50 мл воды. Объединенные водные фазы доводят до рН 4-путем добавления 10%-ного водного раствора карбоната натрия, добавляют уголь и фильтруют. К водному фильтрату добавляют 150 мл н-бутилацетата и 40 г хлористого натрия. Органическую фазу о тделяют и водную фазу экстрагируют 100 мл н-бутилацетата. Объединенные фазы в н-бутилацетате концентрируют до объема 150 мл при 40°С и низком давлении. Продукт кристаллизуется при 5 С в течение 15ч. Его .фильтруют, промывают 50 мл н-бутилацетата и 50 мл этилацетата и сушат при 25 в.течение 24 ч в вакууме 10 ммрт.ст. в присутствии влаги.

ПЬлучают 20,8 г (55%) гидрохлорида сложного 1-этоксикарбонилокси- этилового эфира 6-CГ)(.).минoo(- -фeнилaцeтaмидoJ -пенициллановой кислоты с точкой плавления 159-161°С.

Тираж 379

Подписное