Способ получения 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты Советский патент 1986 года по МПК C07D499/08 A61K31/431 C07D499/68 C07D499/865 

сн t12 Изобретение относится к способу получения новых соединений - 1,1 диоксо-6-6ром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенидиллановой кислоты, которые являются лолупродук тами в синтезе р-лактамных антибиотиков против бактерий, продуцируюид1х р-лактамазу. Цель изорберения - упрощение процесса получения / -лактамных антибиотиков . Пример 1, 1,1-диоксо-6,6дибромпеницилланоилоксиметиловыйэфир 6-(Б-2-азидо-2-фениладетамидо) пенициллановой кислоты. К смеси 0,232 г (0,37 ммоль) тетрабутиламмониевой соли 6-(В-2-азидо2-фенилацетамидо)пенидиллановой кислоты и 10 мл ацетона добавляют 0,20 г (0,37 ммоль) йодметилового эфира 1,1-двуокиси 6,6-дибромпенициллановой кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Дополнительно добавляют 50мг тетрабутиламмониевой соли В-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Реакционнугс смесь концентрируют досуха и остаток помещают в колонку силикагеля (50 г). Элюирование осуществляют смесью 1:1 (объем/объем) этилацетат/гексан, получив 7 мл фракции. Фракции 17-24 смешивают, выпаривают досуха, получив 0,14 г (49%) целевого продукта в виде светло-желтого масла. Н-ЯМР (CDCl), ч на млн (5): 1,4 (s, ЗН), 1,5 (s, ЗН), 1,59 (s, ЗН), 1,62 (s, ЗН), 4,4 (s, 1Н),- 4,5 (s, 1Н), 4,97 (s, 1Н), 5,04 (s, 1H),3,4-5,70 (m, 2Н), 5,85 (s, 2Н), 7,05 (d, Ш), 7,85 (s, 5Н); ИК-спектр (чиста1й)9 см :1810, 1775. Тетрабутиламмониевую соль 6-(В-2азидо-феНИЛацетамидо)пенициллановой кислоты получают следующим образом. Смешивают 1 г натриевой соли D-2азидо--2-фенилацетамидопенициллановойкислоты, 50 мл этилацетата и 25 мл воды, значение рН доводят до 2,0 (2н. HCl). Органический слой отделяют, промывают рассолом (10 мл) и растворитель выпаривают под вакуумом. Оставшуюся пену растворяют в 30 мл хлористого метилена, добавляют 15 мл воды и 40%-ный раствор гидрата окиси тетрабутиламмония до тех пор, пока 7 2 значение рН водной фазы не достигнет 8,0. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют снова хлористым метиленом (2x20 мл) и смешанные экстракты сушат (Na SO ) и концентрируют досуха, получив твердую смолу. Ее растирают с этилацетатом (2x10 мл) и этиловым эфиром (2x10 мл). Полученное беловатое твердое вещество сушат на воздухе, получив 1,25 г целевой тетрабутиламмониевой соли. Пример 2. 1.1-диоксо-6-бета-бромпеницилланоилоксиметиловыйэфир 6-(В-2-азидо--2-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты. К смеси 0,152 г (0,25 ммоль) тетрабутиламмониевой соли (Б-2-азидо-2фенилацетамидо)пенициллановой кислоты и 5,0 мл ацетона добавляют 0,14 г (0,25 ммоль) йодметилового эфира 1,1-двуокиси 6-бета-бромпенициллановой кислоты. Полученную бесцветную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, растворитель выпаривают под вакуумом, а остаток хроматографируют на колонке силикагеля (25 г), злюируя смесь 1 1 (объем/объем) этилацетат/гексан. Фракции по 6 мл собирают примерно через интервалы 30 с. Фракции 13-17 смешивают и концентрируют под вакуумом, получив 0,125 г целевого продукта в виде пены. Н-ЯМР (CDCl,,), ч. на млн (S): 1,4 (з, ЗН), 1,5 (в, ЗН), 1,6 (s , ЗН), 1,65 (а, ЗН), 4,42 (s, 1Н), 4,5 (G, 1Н), 4,75 (d, 1Н.), 5,07 (s, 1Н), 5,3 (d, 1Н), 5,4-5,75 (т, 2Н), 3,85 (s, широкий, 2Н), 7,1 (d, Н), ,7,35 (s, 5Н); ИК-спектр (чистый), : 1800, 1775. Пример 3. 1 ,, 1-диоксо-6-альфа-бромпеницилланоилоксиметиловыйэфир 6-(Б-2-азидо-2-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты. Смесь 0,308 г (0,5 ммоль) тетрабутиламмониевой соли (В-2-азидо-2фенилацетамидо)пенициллановой кислоты, 0,219 г (0,485 ммоль) йодметилового эфира 1,1-двуокиси 6-альфа-бромпенициллановой кислоты и 10 мл ацетона перемешивают з течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривают под вакуумом, а остаток хроматографируют на колонке 50 г силикагеля, эл юируя смесью 1:1 (объем/ объем) этилацетат/гексан. Фракции, содержашие продукт, смешивают, растворитель выпаривают под вакуумом.

312778974

получив 0,125 г (38%) указанного сое- (s, 2Н), 4,64 (d, 1Н), 5,05 (s, Ш), динения в виде масла. 1Н-ЯМР (CDCl,), 5,1 (d, 1Н), 5,4-5,7 (m, 2Н), 5,85 ч. на млн (5): 1,43 (s, ЗН), 1,5 (s, (s, 2Н), 7,08 (d, 1Н), 7,35 (s, 5Н); ЗН), 1,6 (s, ЗН), 1,66 (s, ЗН), 4,4 ИК-спектр (чистый), 1795, 1775.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-ДИОКСО6-БРОМ(ИШ -6,6-ДИБРОМ)ПЕНИЦИЛЛАНОШЮКСИМЕТИЛОБЫХ ЭФИРОВ 6-