СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ б-(а-АЗИДОФТОРФЕНИЛЛЦЕТАМИДО)- -ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1972 года по МПК C07D499/12 C07D499/46 

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти применение в качестве антибактериальных веществ, то есть в фармацевтической нромышленности.

Известен способ получения 6- (а-азидофенилацетамидо)-пенициллановой кислоты путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты азидофенилацетилхлоридом в среде органического растворителя.

Продукты выделяют известным способом.

Известно, что б-(а-азидофенилацетамидо)пенициллановая кислота обладает превосходными антибактериальными свойствами, а введение атома хлора в боковую цепь этого соединения повышает его активность. Однако применение хлорзамещенных указанных ценициллинов затруднено, так как эти соединения активно связываются с сывороткой (протеинами). И в результате лишь 2-3,5% хлорзамещенного пенициллина остается в активной форме.

Предложен способ получения 6-(а-азидофторфенилацетамидо) -пенициллановой кислоты.

и лишены недостатков, свойственных для хлорзамещенных пенициллинов.

Способ заключается в том, что 6-(сс.-азидофторфенилацетамидо) -пенициллановую кислоту или ее реакционноснособное производное, такое, как моно-, ди-, три- низшее алкилсилильное, три-низшее алкилстанильное, трифенилстанильное производное, подвергают ацилированию производным общей формулы

сн-со-х

где X - галоид, окснгрунна, остаток азида кислоты, гетероциклического амина, смешанного ангидрида.

Процесс ведут в присутствии агента., связывающего кислоту, если X - галоид, или в присутствии соединения, способного образовывать амид, при внесении его в смесь кислоты и амина, например карбодиимида, если X - оксигруппа.

В случае, если применяют в качестве исходного нродукта силильное нли станильное производное 6-аминопенициллановой кислоты, то после окончания реакции ацилирования полученный продукт гидролизуют известными приемами. Процесс желательно вести в среде

органического растворителя или в воде. Продукты выделяют известным снособом в свободном виде или в виде солей.

Пример 1. 5,9 г (0,08 моль) а-азидо-лфторфенилуксусной кислоты растворяют в 25 мл трихлорэтилена и обрабатывают 5 час при 65°С 5,5 г (0,046 моль) тионилхлорида. Растворитель отгоняют под вакуумом, а избыток тионилхлорида удаляют обработкой реакционной массы свежим растворителем (3X5 мл ), который также отгоняют под вакуумом.

Остаток растворяют в 30 мл сухого эфира и прикапывают при перемешивании в раствор 6,5 г (0,03 моль} 6-аминопенициллановой кислоты в 125 мл 75%-кого диоксана (до рН около 7) 2 н. едкий натр. Затем реакционную массу промывают эфиром, подкисляют до рН 2 и дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой и после добавления воды экстрагируют 30 мл раствора бикарбоната калия до нейтральной среды водной фазы. После вымораживания водной фазы получают калиевую соль а-азидо-.«-фторбензилпенициллина 10 г 73%-ной чистоты (проба с гидроксиламином) ; т. пл. 63,64°С.

Найдено, %: С 49,40; Н 3,26; F 9,85; N 21,6.

Вычислено, %: С 49,23; Н 3,10; F 9,74; N 21-53.

Получено соединение бром-ж-фторфенилуксусной кислоты реакцией с амидом натрия в 95%-ном ацетоне в присутствии карбоната натрия, т. пл. 65°С.

Найдено, %: С 41,07; Н 2,56; Вг 34,2; F 8-33.

Вычислено для C8H6Br2F02, %: С 41,23; Н 2,60; Вг 34,29; F 8,15.

Это соединение тормозит рост (размножение) Staph aureus в концентрации 0,01 лкг/лл.

Пример 2. Получение 6- (-)-а-азидо-лфторфенилацетамидо -пенициллановой кислоты.

А. Левовращающий энанитиомер а-азидо-;ифторфенилуксусной кислоты (2,6 г или 0,0136 Аюль) в 15 мл трихлорэтилена обрабатывают 5 час при 65°С 2,5 г (0,021 моль) тионилхлорида. Растворитель отгоняют под вакуумом, а избыток тионилхлорида удаляют обработкой остатка свежим растворителем (3X5 мл), который также отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют в 30 мл сухого эфира и прикапывают при перемешивании в охлаждаемую льдом смесь 2,94 г (0,0136 моль) 6-аминопенициллановой кислоты в 125 мл 75%-ного диоксана, поддерживая рН около 7 добавлением 2 н. едкого натра.

Затем реакционную смесь разбавляют водой, промывают водой, подкисляют до рН 2 и дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой и экстрагируют 1 н. раствором бикарбоната калия (13 мл) до тех пор, пока водная фаза станет нейтральной. После вымораживания получают калиевую соль 6- (-)-сс-азидо-л4фторфенилацетамидо -цеиициллановой кислоты (3 г) 63%-ной чистоты (проба с гидроксиламином) . При осаждении из смеси метанола и эфира получают продукт 65%-ной чистоты; 5 М +157° (СО,1,Н2).

Указанное соединение тормозит рост Staph aureus при концентрации 0,03 мкг/мл.

Б. (-)-а-Азидо-ж-фторфенилуксусную кислоту, а р° -101,1° (С 0,9, этанол) получают при фракционной перекристаллизации псевдоэфедриновой соли рацемической а-азидо-ж-фторфенилуксусной кислоты из смеси метанол - эфир.

Б. В растворе 200 г (0,885 моль) 95,6%-ной 6-аминопенициллановой кислоты в 15 л воды с рН 7-7,5 добавлением 5 н. едкого натра, приливают 7,5 л 4-метилпентанона-2 и рН доводят до 3 при помощи серной кислоты.

Приливают раствор (-)-сс-азидо-.«-фторфенилацетилхлорида в трихлорэтилене (1,07 моль/кг; 914 г или 0,977 моль) при 8-11°С в течение 15 мин при энергичном перемешивании смеси, поддерживая рН около 3 добавленном 5 н. едкого натра. Перемешивают еще 20 минут и добавляют фильтрующее средство (целит), смеесь отфильтровывают. Извлекают органическую фазу, сушат над безводным сульфатом натрия, затем обрабатывают 532 лл 2 н. бутаиольного раствора 2-этилкапроната натрия. После часового перемешивания отфильтровывают выпавший осадок, промывают тщательно 4-метилпентаноном-2, сущат в вакууме. Получают 245 г натриевой соли 6(-)-а-азидо-л-фторфенилацетамидо - пениллановой кислоты, 93,1% чистоты (алкалиметрический анализ).

Часть продукта (10 г) перекристаллизовы-, вают из изопропанол - воды и получают продукт 94,1% чистоты, а +130° (С 0,25, НгО).

Пример 3. Получение 6- (+)-а-азидо-жфторфенилацетамидо -пенициллановой кислоты.

Исходя из правовращающего энантиомера а-азидо-ж-фторфенилуксусной| кислоты (2,6 г или 0,0136 моль) и повторив описанную в предыдущих примерах операцию, получают 4 г калиевой соли 6- (+)-a-aзидo-иг-фтopфeнилaмидa -пeнициллaнoвoй кислоты 58,3%-ной Q чистоты; а 20 +244° (С 0,1; HgO).

Это соединение тормозит рост Staph aureus, при концентрации 0,06 мкг/м/i..

(+) -а-Азидо-л-фторфенилуксусную кислоту. +100,4° (С 0,25, этанол), получают фракционной кристаллизацией 1-эфедриновой соли рацемической а-азидо-./и-фторфенилуксуснойкислоты из смеси этилацетата (серный эфир) и петролейного эфира.

Пример 4. Получение а-азидо-о-фторбен0 зилпенициллина.

Раствор 3,6 г (0,017 моль) а-азидо-о-фторфенилацетилхлорида в 5 мл сухого диоксана

ного диоксана, поддерживая рН при 6,5 автоматической подачей 2н. едкого натра. По прекращении добавления едкого натра реакционный раствор промывают зфиром, подкисляют до рН 2 и трижды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные фракции промывают водой и после добавления воды экстрагируют 1 н. бикарбонатом калия, пока водная фаза не станет нейтральной. Последнюю сушат вымораживанием и получают калиевую соль а-азидо-о-фторбензилпенициллина (5,0 г) 64%-ной чистоты (проба с гидроксиламином).

Это соединение ингибирует рост Staph aureus нри концентрации 0,03 мкг/мл.

а-Азидо-о-фторфенилуксусную кислоту, т. пл. 53-54°С, получают из соответствуюш,ей а-бромкислоты реакцией с азидом натрия в 95%-ном ацетоне в присутствии карбоната натрия.

Найдено, %: С 48,88; Н 3,60; F 9,68; N 21,38. Экв. вес. .197.

Вычислено для CgHsFNsOo, %: С 49,28; Н 3,10; F 9,74; N 21,53. Экв. оес. 19,5.

Кислоту переводят в хлоракгидрид реакцией с тионилхлоридом при 80°С в течение 45 мин.

Пример 5. Получение сс-азидо-«-фторбензилненициллина.

А. 13,3 г (0,062 моль) а-азидо-л-фторфенацетилхлорида приливавот по каплям в перемешиваемую и охлаждаемую льдом смесь из 6-аминопеницнллановой кислоты (16,2 г или 0,075 моль) в 350 г 75%-иого диоксана, поддерживая рН около 6,5 путем автоматической подачи 2 н. едкого натра. По прекращении поглощения едкого натра реакга-юнный раствор нромывают эфиром, подкисляют до рН 2, дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты нромывают водой и экстрагируют 2 н. едким натром пока водная фаза не станет нейтральной. Ее сушат вымораживанием и получают 21,5 г натриевой соли а-азидо-«-фторбеизилпенициллина 78%ной чистоты.

Это соединение тормозит (икгибирует) рост Staph aureus, в концентрации 0,06 мкг/мл.

а-Азидо-п-фторфенилуксуснуюкислоту,

т. пл. 63-64°С получают из соответствующей ос-бромкислоты обработкой азидом натрия в 95%-ном ацетоне в присутстгзии бикарбоната натрия.

Пайдено, %: С 49,14; Н 3,52; F 9,61; N 21,30.

Вычислено для СвПйЕЫ.зОг, %: С 49,24; П 8,10; F9,74; N21,53.

Хлорангидрнд т. кип. 121 -122°С (8 мм рт. ст.) получают обработкой кислоты тионилхлорндом.

Б. Раствор 1,1 г (0,005 моль) 6-аминопенициллановой кислоты в 50 мл сухого метиленхлорида обрабатывают 1 г (0,01 моль) триэтнламина и перемешивают в течение 1 час на ледяной бане. Приливают раствор 1,25 г (0,004 моль) а-азидо-л-фторфенилацетата «-нитрофенила (нитрофениловый эфир фторфенилуксусной кислоты) в 10 мл сухого метиленхлорнда и перемешивают 20 час без охлаждения. Реакционную смесь дважды промывают разбавленной серной кислотой до рП 2 и затем водой. Органический слой экстрагируют разбавленным раствором едкого натра пока рН водной фазы достигает 6,3. Водный раствор отделяют и промывают эфиром, выпаривают под вакуумом при 30°С, получают 1,25 г натриевой соли а-азидо-л-фторбензилпенициллина 66%-ной частоты (проба с гидроксиламином).

л-Питрофениловый эфир а-азидо-л-фторфенилуксусной кислоты получают обработкой а-азидо-л-фторфенилуксусной кислоты в метиленхлориде (хлористом метилене) л-нитрофенилом в присутствии дициклогексилкарбодиимида.

В. 1 г а-азидо-л-фторфенилуксусной кислоты (0,005 моль) в 30 мл сухого тетрагидрофурана перемешивают и обрабатывают 0,9 г (0,0055 моль) К,М-карбонилдиимидазола и выдерживают 1 час при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры вносят диметилснлильное производное 6-аминоненициллановой кислоты в этилацетате (полученное нижеописываемым способом) и продолжают перемешивать в течение 2 час. Затем приливают 50 Л1Л воды и доводят рН до 7. Смесь промывают эфиром, водную фазу подкисляют

до рН 2, и дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой и затем экстрагируют 1 н. раствором бикарбоната калия, пока водная фаза не станет нейтральной. Последнюю выпаривают и

получают 1,8 г калиевой соли а-азидо-л-фторбензилненициллина 63%-ной чистоты (проба с гидроксиламином).

Диметилсилильное производное 6-аминопенициллановой кислоты получают следующим образом.

В суспензию 1,1 г (0,005 моль) 6-аминоненициллановой кислоты в 30 мл сухого этилацетата нрнливают 1,5 г (0,015 моль) триэтиламина нри перемешивании и 80°С, затем

раствор 0,65 г (0,005 люль) в 5 мл сухого этилацетата. Через 5 мин. отфильтровывают выпавший осадок без доступа влаги, фильтрат охлаждают до комнатной температуры и используют неносредственно для вышеописанного синтеза.

F. 1 г (0,005 моль) а-азидо-п-фторфенилуксусной кислоты и 0,5 г (0,005 моль) триэтнламина в 10 мл сухого диметилформамида перемешивают при -10°С и прикапывают раствор 0,54 г (0,005 моль) этилхлорформиата в 50 мл сухого эфира. Через 10 мин после прикапывания раствора приливают раствор 2,1 г (0,011 моль) триэтиламина 10 мл воды и продолжают перемешивать 2 час без охлаждения. Реакционную смесь промывают эфиром, подкисляют до рН 2 и трижды экстрагируют эфиром. Объединениые эфирные экстракты промывают водой и экстрагируют 1 н. раствором бикарбоната калия до нейтрализации

куумом при комнатной температуре и получают калиевую соль а-азидо- г-фторбензилпенициллина (1,7 г) 53%-ной чистоты (проба с гидроксиламином).

Д. Перемешиваемый и охлаждаемый льдом раствор 1 г (0,005 моль} а-азидо-п-фторфенилуксусной кислоты в 15 мл сухого двуххлористого метилепа обрабатывают охлаждаемым льдом раствором 2,5 г (0,005 моль) три-нбутилового эфира 6-аминопенициллаповой кислоты в 15 мл сухого двуххлористого метилена, а затем охлаждаемым льдом раствором 1,03 г (0,005 моль) дициклогексилкарбодиимида в 7 мл сухого двуххлористого метилепа. Перемешивают в течение иочи при -f-4°C. Затем приливают 50 мл этилапетата и смесь отфильтровывают. Фильтрат перемешивают в 55 мл воды и доводят рН до 6.5 в течепие 10 мин, отфильтровывают, сушат иад безводным сульфатом магния и выпаривают досуха.

Остаток переосаждают из смеси бензол - петролейпого эфира и получают 2,1 г продукта, который растворяют в 2,5 мл сухого диметплформамида и обрабатывают в течепие 30 мин 0,46 г тиофенолята калия. Смесь выливают в сухой эфир, при перемешивании, выпадает осадок калиевой соли а-азидо-/г-фторбепзилпепициллипа (1,2 г) 79%-пой чистоты (проба с гидроксиламином).

1 г сс-азидо-и-фторфепилукусусной кислоты (0,005 моль) в 25 мл сухого тетрагидрофурапа перемешивают и охлаждают при температуре от минус 20 до минус 30°С и по каплям приливают 0,75 г хлорокиси фосфора (0,005 моль) и затем 0,5 г триэтиламина (0,005 моль), причем, и хлорокись и триэтиламин в виде раствора в нескольких Л1л сухого тетрагидрофурапа. Затем приливают раствор триметилсилилового производпого 6-АРА в 20 мл тетрагидрофурана и 0,5 г (0,005 моль) триэтиламина и продолжают перемешивать в течение 2 час сначала в интервале от 10 до -20°С, а под конец реакции при ОС. После добавления воды и доведения рН до 7 смесь промывают эфиром, подкисляют до рН 2 и двалоды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой и экстрагируют 1 н. раствором бикарбоната калия до тех пор, пока водная фаза не станет нейтральной. Последнюю упаривают под вакуумом при комнатной температуре и получают 1,7 г калиевой соли а-азидо-л-фторбензилпепициллина, 39%ной чистоты (проба с гидроксиламином).

Триметилсилильпое производное 6-амипопенициллановой кислоты получают следующим образом.

1,1 г (0,005 моль) 6-амипопенициллановой кислоты обрабатывают 3,6 е (0,025 моль) N-триметилсилилдиэтиламином при 80°С, образуюн;ийся диэтиламин непрерывно отгоняют. Через 30 мин избыток триметилсилилдиэтиламина отгоняют под вакуумом, а остаток растворяют в 20 мл сухого тетрагидрофурана и используют в вышеописанной реакции.

Пример 6. Получение 6-(-)-а-азидо-/гфторфенилацетамидо -пенициллаповой кислоты.

Раствор 4,7 г (0,024 моль) левовраш,ающего эиаптиомера а-азидо-п-фторфенилуксусной кислоты в 20 мл трихлорэтилепа обрабатывают 2,5 час при 65°С 4,4 г (0,037 моль) тиопилхлорида. Растворитель и избыток тиопилхлорида упаривают под вакуумом, остаток растворяют в 20 мл сухого эфира и по каплям приливают к перемешиваемой и охлаждаемой льдом смеси из 7,8 г (0,036 люль) 6-аминопепициллановой кислоты и 75 мл 75%-ного диоксана, поддерживая рН около 7 при помош,и 2 п. раствора едкого натра. Затем смесь разбавляют водой, промывают эфиром, подкисляют до рН 2 и четырежды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой и экстрагируют 1 п. раствором бикарбоната калия пока водная фаза не станет нейтральной.

Последнюю сушат вымораживанием и получают 6,5 г калиевой соли 6- (-)-а-азидо-дфторфенилацетамидо -пенициллановой кислоты 78%-ной частоты (проба с гидрооксиламипом).

Этот продукт тормозит рост Staph aureus при концентрации 0,01 мкг/мл. Перекристаллизацией из смеси изопропанол-эфира получают продукт 86%-ной чистоты; +163°С (0,25, НгО).

(-) -сс-Азидо-л-фторфенилуксусную кислоч У -11° 0 (этанол), получают фракционной кристаллизацией эфедриновой

соли рацемической а-азидо-п-фторфенилуксусной кислоты.

Пример 7. Получение 6- (-f)-a-aзидo-лфторфенилацетамидо -пенициллановой кислоты.

Описанным в примере 6 способом и исходя из правовраш,аюп1,его энантиомера а-азидо-лполучают 5,5 г калиевой соли 6- (+)-а-азидофторфенилуксусной кислоты (3,9 г 0,02 моль), «-фторфенилацетамидо -пенициллановой киг.лоты 70%-ной чистоты (проба с гидроксиламином), а +279° (0,25, НгО).

Продукт тормозит рост Staph aureus при концентрации 0,03 мкг/мл.

(+)-а-Азидо-/г-фторфепилуксусную кислоту, а +110° (0,25, этанол) получают фракционной перекристаллизацией а-амфетамиповой соли рецемической сс-ахидо-я-фторфенилуксусной кислоты.

Фармакологические испытания, тесты. Полученные в соответствии с приведенными примерами 6- (/)-а-азидофенилацетамидо) -пенициллановой кислоты, сс-ж-азидо-л-хлорбепзилпенициллин и а-азидо-«-хлорбензилпеницилЛИН дают при фармакологических исслеедования результаты, приведенные в таблице.

Соединения обозначены следуюш,им образом:6- (-)-а-азидо-ж - фторфенилацетамидо