Способ получения производного эстра-4,9-диена Советский патент 1986 года по МПК C07J1/00 A61K31/565 

Изобретение относится к способу .получения- нового стероидного соединения, конкретно производ кого эстра- - -4,9-диена.общей формулы

10

20

25

При перемешивании в течение 1 ч 45 мин. После охлаждения до реак- пионную смесь выливают в 600 см воды, льда и 400 г хлорида аммония. Пе- 5 ремешивагат 10 мин, декантируют, экс- траги у1от хлороформом, промывают водой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Перегоняют с 100 см 95-ного этанола.

Полученный кристаллизованньш продукт растворяют в 836 см этанола, прибавляют 83,6 г смолы Redex CF и переме иивают с обратным холодильником в течение 3 ч. Фильтруют при 65°С JS и концентрируют досуха фильтра. Перегоняют с ацетоном. Забирают маслянистый остаток ацетоном, леденят до -10 С., отсасывают,, прополаскивают ацетоном при -20°С и получают 25 г сырого продукта.

После перекристаллизации в этиловом эфире уксусной кислоты получают продукт, плавящийся при 157,5 С. /ci/D - -14155 (к - 1% зшороформ) .

Пример 2. Исследование анд- рогенной активности. Андрогенная активность продукта примера 1 изучалась по сравнению с аналогичным продуктом 11f-н-пропил, продукт А по способу 30 гормонных рецепторов, описанному J.P.Raynaud,. I.Ster. Biochem. 1975, б, 615-622,

Взятая на кастрированных 24 ч до этого крысах самцов простата гомогенизируется в буферном растворе: тро- метамин 10 мМ, сахароза 0,25 М, НС1 рН 7,4.

Гомогенный продукт центрифугируется Б течение 1 ч. }Кидкость, находящаяся на поверхности или цитозоль, налаж1вается, чтобы получить разбавление 1/5 вес/объем.

Цитозоль с насьпценным тритием -гидрокси 17 -метил-эстра-4,9,11-три- .f. ен-3-он-ом определенной концентрации, обозначенный продуктом К-насьпценный тритием, подвергается инкубации при . О С в течение 2 ч в присутствии или - -в отсутствие того же холодного проП Риме р 1..11f-метил-17 ь-гйд- увеличивающейся концентрации, рокси-17сс-метил-эстра-ч,9-диен 3-он. . обозначенный продуктом холодный R,

В эфирный раствор 2,25 М метилмаг- тестостерона или исследуемого продукта. нийбромида при перемешивании и в инер- Через 2 ч определяют радиоактив- тной атмосфере вводят регулярно в . ность насыщенного тритием продукта 40 мин, давая температуре подняться, связанного с приемником техникой пог- раствор 100 г 3,3-диметокси 5)С-гидрок - 5 лощения уголь - декстран (1,25 - си 11 -метил-эстра-9/10/-ен 17-она 0,625%). в 700 см, дихлорэтана. Выдерживают при 40 t 1°С: в инертной атмосфере и

обладающего анаболической и андроген- ной активностью.

Известны структурные соединен ия, например, 11р-пропил-1 75.-метил-1 гидрокси-эстра-4э9-диен- или 11 -де- цил-1 7сС-метил-1 7 гидрокси-эстра- -4,9-диен i1 I . ,

Однако они не обладают одновременно анаболической и андрогенной актив- .

Цель изобретения - получение нового производного эстра-4,9-диена общей формулы (1), обладающего ценными фармакологическими свойствами.

Цёль достигается способом, основанным на известных реакциях элиминирования кетальной группы с помощью реактива Гриньяра в среде инертного органического растворителя с последующей дегидратацией с помощью суль- фосмолы в кислой форме (1) и заключающимся в том, что соединение общей формулы

35

йУ

т ,

6н

(II)

40

где L - диметилкетальная группа, подвергают взаимодействию с метил- магнийбромидом в среде инертного органического растворителя с последующей обработкой сульфосмолой в кислой форме, после чего полученный целевой продукт выделяют.

Затем строят кривые, изображающие процентное отношение связанного, натестостерона или исследуемого продукта Через 2 ч определяют радиоактив- ность насыщенного тритием продукта связанного с приемником техникой пог- ощения уголь - декстран (1,25 - 0,625%).

Затем строят кривые, изображающие процентное отношение связанного, на31

сьпценного тритием продукта R п зависимости от log концентрации, холодного продукта R, тестостерона или прибавленного, исследуемого продукта; прямую Ijg, параллельную оси абсцисс и ординат,

В .к 5/Тммн Т2

где %-ное отношение связанного, насыщенного тритием продукта R, когда никакой продукт не прибавле

ное отношение связанного, насьщенного тритием продукта R когда прибавлено максимальное количество холодного продукта R.

Пересечения прямой К с кривыми позволяют определить значения

: концентрации холодного тестостеро а (СТ), которая задерживает на 50% фиксацию насыщенного тритием продукта R, и концентрации исследуемого продукта (СХ), которая задерживает на 50% фиксацию насыщенного тритием продукта R.

Относительное средство исследуемого продукта или ARL получается формулой :

гт ARL 100 X .

Получены следующие результаты:

Продукт ARL

Тестостерон 100

Продукт примера 190

Продукт А 22

Таким образом, продукт по примеру проявляет более значительное сродств к андрогенному рецептору чем извест- ньй продукт.

Пример 3. Влияние на скот продукта по примеру 1.

Исследование на телятах расы FFPN Животные откармливаются,получая оди;Редактор Р.Цицика

Составитель И.Федосеева

Техред Г.Гербер Корректор Л.Пилипенко

Заказ 4030/60 Тираж 343 . Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная, 4

46896«

наковое количество корма, т ;- тдел т- ются на 2 партии: контрольную и партию, которой вводят в день Д О и в день Д 7 7200 мг продукта по примеру 5 1 подкожным путем. Животные взвешиваются 7 дней до первой обработки, в день первой обработки Д О, в день второй обработки Д-7, по истечении одной недели после второй обработки

10 Д-14.

Полученные результаты представлены в таблице.

15

В день Д 7, кг

В день Д О, кг В день Д 7, кг В день Д 14, кг

Средняя прибавка веса, кг

15,68

18,37

Выявление пролонгированного действия. В течение 7 дней, которые следуют после остановки обработки, между днями Д 14 и Д 21 контрольные телята, в среднем, прибавили в весе 6,28 кг, тогда как обработанные животные прибавили в весе (в среднем) 8,63 кг. Введение продукта примера 1 позволило значительно увеличить прибанку среднего веса.

Таким образом, описьшаемый способ позволяет получать новое производное эСтра-4,9-диенов формулы (1), Обладающее ценными фармакологическими

свойствами.