Способ получения производных 5(6)-тиоцианобензимидазола или их солей Советский патент 1986 года по МПК C07D235/30 C07D235/32 

Изобретение относится к усовершен ствованному способу получения ПРОИЗВОДНЫХ 5(б)-тиоцианобензимидазола промежуточных продуктов, используемых в медицинской промышленности в синтезе противогельминтных препара тов. Цель изобретения - упрощение процесса и снижение загрязненности окру жающей среды. Пример 1. 63 г порошкообразного железа с целью активации в течение 30 мин нагревают с 12 мл 5 н. СОЛЯН.ОЙ кислоты и 30 мл воды на водя ной бане. После этого добавляют 270 мл воды, доводят температуру суспензии до 45 -С и добавляют горячий раствор 58,5 г 4-тиоциан-2-нитроанилина в 180 мл 96%-ного этанола при постоянном перемешивании в полу ченную суспензию. Температура реакционной смеси медленно повышается. Как только температура достигнет . 70с, включают охлаждение с помощзью льда с тем, чтобы поддерживать темпе ратуру реакции не выше 85°С, Экзотер мическая фаза реакции продолжается 3-4 ч. После этого смесь поддерживают при температуре кипения до тех пор, пока анализ посредством тонкослойной хроматографии не покажет, что в ней не остался исходный проду . (примерно 15 мин). Тогда реакционную смесь фильтруют в теплом состоянии. фильтрат обрабатывают 225 мл горячей воды, полученный раствор обесцвечи1зается активированным углем, фильтруют в теплом состоянии, а затем в нем при перемешивании медленно начинается кристаллизация. Кристалличе скую массу перемешивают при в течение последующих 5-6 ч, отсасывают кристаллы, промьшают холодньм 25%-ным этанолом и высушивают их под вакуПолучают 41,6 г (79%) 4-тиоциано1,2-диаминобензола, т.пл. 108-110 С. R 0,85 (этштацетат, обнаружение: УФ254 или иод). Пример2. В кипящую суспвнзию состоящую из 19,5 г 2-нитро-4-тиоцианоанилина, 22,3 г порошкообразного железа, 50 мл 96%-ного этанола и 50 мл воды, по каплям при перемешивании в течение 5 мин добавляют раствор.2,2 г хлорида аммония в 15 мл воды, в течение последующих 15 мин перемешивают полученную реакционную смесь, фильтруют ее в теплом состоянии и добавляют в фильтрат 250 мл воды. После охлаждения выпавший в осадок кристаллический 4-тиоциано-1,2-диаминобензол отфильтровывают. Выход 12,2 г (74%)j т.пл. 108110°С. Пример 3. К кипящей суспензии, состоящей из 19,5 г 2-нитро-4тиоцианоанилина, 22,3 порошкообразного железа, 40 мл 96%-ного этанола и 50 МП воды, при перемешивании по каплям в течение 3 мин добавляют раствор 2,2 г хлорида железа (II) в 4 мл воды, перемешивают полученнзло реакционную смесь в течение последующих 10 мин, отфильтровывают и добавляют в фильтрат 200 мл воды. После охлаждения выпавший в осадок 4-тиоциано-1,2-диаминобензол отфильтровывают. Выход 12,3 г (74%); т.пл. 108110°С. Прим ер 4. 16,5 г 1,2-диамино4-тиоцианобензола растворяют в 20 мл 5 н.соляной кислоты при 80°С, в горячий раствор в течение 10 минут добавляют нагретый до 80°С раствор 13,7 г кальциевой соли карбометоксидианамида в 50 мл воды и поднимают температуру реакционной смеси до 93-95°С. После окончания добавления проверяют рН раствора, если он отличается от 34, то устанавливают его на этом значении посредством 5 н. соляной кис- лоты. Через несколько минут начинает ся вьщеление кристаллов, причем путем периодического добавления 5 н. соляно1| кислоты рН поддерживается в пределах 3-4. По окончании добавления кислоты реакционную смесь ,перемешивают еще в течение 15 мин. После этого отсасывают кристаллы в теплом состоянии, промывают их вначале водой, а затем горячим метанолом. Еокучают 22,4 г (выход 90,5%) 5(6)-тиоциано-2-(метоксикарбониламин)-бензим:едазола. Молярная масса (вес) продукта 2А8 (при определении посредством масс-спектрографа). Т.пл 248-250 С ( разл.). Пр и м е р 5. 32 г технического кальцийцианамида (что соответствует 0,22 г кальцийцианамида) в течение 1 ч при 30°С в t14 мл воды подвергают сильному встряхиванию и после этого обрабатывают при этой температуре добавляемым по каплям в течение 30 мин 20,5 мл (25,4 г; 0,269 моль) 3 метиловым эфиром хлоромуравьиной ки лоты. Полученную реакционную смесь перемешивают еще в течение последующего , затем отфильтровывают загрязнения, нагревают полученный фильтрат до 80°С и добавляют к нему нагретый до 80°С 33 г (0,2 моль) 1,2-диамино-4-тиоцианобензол в 40 мл 5 н. соляной кислоты. Полученную смесь далее обр1абатывают по методике примера 4, причем получают 41 г (выход 83%) 5(6)-тиоциано-2-(метоксикар бонил)-бензимидазола. Полученный продукт идентичен продукту по примеРУ 4. Т.пл. 248-250 0 (разд.). П р и м е р 6. Осуществляют аналогично примеру 5 с той разницей, чт 1,2-диамино-к-тиоцианобензол, растворенный в смеси-из 50 мл 5 н. соляной кислоты и 40 Nm 96%-ного этанола добавляют к раствору карбометоксициа намада. После обработки смеси по методике, указанной в примере 5, получают 5(6)-тиоциано-2-(метоксикарбонш1амино)-бензимидазол в виде хорошо образованных кристаллов. Выход, 80%, Т.пл. 248-250°С (разя.). Пример. 21 г порошка железа нагревают на водяной бане с 80 мл 2,5 н. соляной кислоты и при 90-95 С добавляют к смеси раствор 19,5 г 2-нитро-4-тиоцианатоанилина в 40 мп диоксана. Смесь выдерживают при температуре 90-95с. Целевой продукт в отбираемых из реакционной смеси пробах идентифицируют с помощью тонкослойной хроматографии. К кислому раствору (рН 1,5-2,5) добавляют 4 н. раствор гидроокиси натрия и устанавливают его рН равным 6,5-7,5. Раст ор затем обесцвечивают и фильтруют. 634 После охлаждения получают 8,8 г (выход 53,3%) 2-амино-4-тиоцианатоанилина. Т.пл. 109-110 0, R 0,85 (этилацетат, обнаружение: иод). Примере. 63 г порошка железа в течение 1 ч обрабатывают смесью 12 мл 20%-ной соляной кислоты и 20.мл воды при ,100 С, Затем к смеси приливают 270 мл вода и нагревают смесь ч о. до . К обработанному таким образом железу добавляют раствор 58,6 г 2-нитро-4-тиоцианатоанилина в 130 мл диоксана и температуру реакционной смеси осторожно поднимают до . Череэ 25-30 мин (на основе данных тонкослойной хроматографии) смесь фильтруют и к фильтрату приливают 225 мл горячей воды. Фильтрат обесцвечивают, еще раз фильтруют и охлаждают. В результате получают 33,4 г (выход 67,4%) 2-амино-4-тиоцианатоанилина. Т.пл. 108-110 0, R 0,85 (этилацетат, обнаружение: или иод), П р и м е р 9. 50,5 г 5(6)-тиoциaнo-2-(мeтoкcикapбoнилaминo)-бeнзимидaзoлa растворяют в 20 мл 20,2%-ной соляной кислоты. Через несколько минут происходит выпадение в осадок хлористоводородной соли. После четвертьчасового стояния осадок отфильтровывают, промьшают ледяной 20%-ной соляной кислотой, небольшим количеством ледяной вода и наконец ацетоном, а затем высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора. В результате получают 5,2 г 5(6)-тиоциа- но-2-(метоксикарбониламино)-бензимидазол гидрохлорида с температурой плавления выше 300 С. Результаты анализа: С1 (рассчитано) 12,45%; С1 (найдено) 12,51%.

1. Способ получения производных 5