Способ получения кристаллического моногидрата 1-/3Ъ4Ъ-диэтоксибензил/-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолиний-теофиллин-7-ацетата или 1-/3Ъ,4Ъ-диэтоксибензил/-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолинийтеофиллин-7-ацетата Советский патент 1989 года по МПК C07D217/10 C07D473/08 

Изобретение относится к способу

Д кристаллического моногидрата 1-(3 а диэтоксибензил)-6,7-диэтокси-3,4-ди- гидроизохинолинийтеофиллии-7-ацетата и 1-(3-4 -диэтоксибенз ил) -6, 7-диэток- си-3,4-дигидроизохинолинийтеофиллин- -7-ацетата (лекарственного гипотензив ногр средства но-шпа).

Цель изобретения - повышение чистоты 1-(3 4 -диэтоксибензил)-6,7-дИ этокси-3,4-дигидроичохинолинийтеофил лин-7-ацетата.

Пример 1. Получение кристаллического моногидрата 1-(3 4 -диД аи- та ок- н- ив

сдИ ил

этоксибензил)-6,7-диэтокси-З,4-дигид- роизохинолинийтеофил;пп)-7-ацетата

(далее моногидрат депогена).

В трехгорлую колбу на 1000 мл, снабженную мешалкой, загружают 104,16 г (0,235 моль) гидрохлорида но-шпы, 160 мл дихлорметана и 160 мл воды. При перемешивании образуется прозрачный раствор. После добавления раствора 11,2 г твердого гидроксида натрия и 224 мл воды продолжают перемешивать реакционную смесь еще 15 мин. Фазы разделяют, водный слой экстро 00

00 О5

см

:ч

гируют AGO Mu днх-чорметлил, после чего дихлорметлиовые фаты соединяют.

В чстырехгорлую колбу на 2000 NLH, снабженную мешалкой и дистнллицнонной насадк(1Й, загружают 54,4 г (0,228 моль) теофиллин-7-уксусной кислоты, 960 мл ацетона и 80 мл воды. Раствор дихлорметана, полученный после предварительного отделения, добавляют при перемешивании, после чего реакционную смесь при перемешивании нагревают до кипения. Начинают дистилляцию дихлорметана и проводят ее до тех пор, пока температура пара ке достигнет 57 С. Отогнанный дихлорме- тан заменяют ацетоном. В конце дистилляции горячий раствор фил ьтруют и фильтрат при переме-шивании и охлаждении вьLчивaют п 480 мл ацетона (15- . После добавления трети фильтрата отфильтровывают выкриста1ии13о- вавшееся вещество и продолжают добавлять горячую реакционную смесь. По окончании добавления кристаллическую кашицу перемешивают в течение 2 ч при 15-20 С и после этого оставляют на 12 ч при 0°С. Смесь фильтруют, дважды промывают 92%-ным ацетоном порциями по 20 мл и высушивают. Получают 142 г желтовато-белых кристаллов целевого соединения. Выход 95,5%. Структуру соединения подтверждают элементным анализом, определением содержания воды, ИК-спектром и спектром кристаллической структуры.

Вычислено, %: С 60,63; Н 6,63; N 10,71; О 22,03.

Найдено, %: С 60,61; Н 6,62; N 10,67; О 22,10.

Пример 2. В трехгорлую колбу на 500 M:I, снабженную мешалкой и термометром, загружают 80 мл 20%-ного раствора гидроксида натрия, 80 NUI метилэтшжетона и при 40° С 43,4 г (0,1 моль) гидрохлорида 1;о-шпы. Смесь перемешивают до тех пор, пока испытуемое вещество не перейдет в раствор. Фазы разделяют, водную фазу встряхивают с 20 и 10 мл метилэтилкетона.

fcj

В четырехгорлую колбу на 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и о ратным холодильником, загружают 335 MJ метилэтилкетона, 20 ид воды и 22,6 г (0,095 моль) теофиллин-7-уксусной кислоты, после чего к суспензии при 45-50 с добавляют полученные предварительным отделением объел,инсн

336

ные органические, фазы. Реакционную смесь медленно нагревают в течение 1 ч до температуры кипения и в горя- чем виде фильтруют. Фильтрат возвращают в вымытую колбу и при охлаждении водой перемешивают 2 ч при С. Смесь охлаждают до температуры от -3 до О С и выдери квают в течение 3 ч,

10 затем отфильтровьгзают, дважды промывают 95%-ным водным метилэтилкетоном порциями по 50 мл и высушивают. Получают 60 г (выход 92%) желтовато-белых кристаллов. Продукт идентичен продук15 ту, полученному в соответствии с примером 1 (моногидрат депогена).

ПримерЗ. В трехгорлую колбу, снабженную термометром, на 500 мл загружают 175 мл вод.ы п 13,3 г

20 (0,125 моль) карбоната натрия. Пойле добавления 35 мл дих юрметана при перемешивании добавляют к смеси при 35 С 43,4 г (0,1 моль) гидрохлорида но-шпы. После растворения твердого

25 вещества водный слой экстрагируют 15 мл дихлорметана.

К 300 мл изопропанола добавляют 37 мл воды и 22,6 г (0,095 моль) теофильчин-7-уксусной кислоты, после чего при 35°С добавляют дихлорметановый раствор основания но-шпы. Из смеси отгоняют 100 мл раство)ителя. После добавления смеси 100 мл изопропанола

и 3 мл смесь фильтруют в горячем

О

виде, охлаждают до 10 С и в течение 2 ч кристаллизуют, отфильтровывают, промывают 100 MJI 95%-ного ацетона и высушивают. Получают 52,5 г светложелтых кристаллов целевого продукта, которьм идентичен описанному в примере моногидрату депогена. Выход 83%. П р и м е р 4. Получение 1-(3 4 - диэтоксибензил) -6, 7--диэтокси-3,4-дигидроизохинолини11теофиллин-7-ацетата(депогена).

В четырехгорлую колбу на 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, загружают 35 г кристаллического 1-(3 4 -диэтоксибензил)- 6,7-диэтокси-З,4-дигидроизохинолиний- теофеллйн-7-ацетата моногидрата и 200 мл безводного этанола, после смесь нагревают при перемешивании

до кипения. Получают прозрачный раствор, который фильтруют, горячий раствор оставляют охлаждаться. Получают волокнистые желтовато-белые кристаллы. Выход 23,1 г (95%), т.пл. 1525I

154° С. Jlannbit -ijit-Mi- H-i нчго ,чн.,||ича , ИК-спектроскоиии поктывлюг, что iipiv дукт идентичен с деногеном, чистота 99,5%.

/ . V

11 р и м е р 5. Получение 1-(3 4 диэтоксибензил) -6, У-.чиэтсжси-З , 4-ди- гидроизохинолинийтеофиддин-7-ацетата

В четырехгорлую колбу на 250 мл, снабженную мешалкой, загружают 25 i моногидрата 1-(3 4 -диэтокснбензил) 6,7-диэтокси-З,4-дигидроизохинодиний теофиллин-7-ацегата и 250 мл безводного ацетона. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Сначала кристаллическое вещество превращается в бесформенный желтовато-белый Г устой продукт, который фильтруют, дважды промывают ацетоном порциями по 20 мл и высушивают. Полу ченный продукт (выход 23,5 г, 96,5/0 идентичен продукту, iioj y4eHHoMy по примеру 4.

Приме р.6. Получение моногидрата депогена.

Смешивают 80 мл воды, 11,6 г (0,11 моль) карбоната натрия и 80 мл этилацетата, к реакционной смеси добавляют при 40 С 43,4 г (0,1 моль) хлористоводородной соли но-шпы. Реак ционную смесь п ;1эеме 11ивают до образования раствора. Затем фазы разделяют и водную фазу встряхивают в де;пп ель- ной воронке с 20 и 10 м.ч этилацетата Объединенные органические фазы добавляют к суспензии 120 мл этилацетата, 45 мл воды и 22,6 г (0,095 моль) тео- филлин-7-уксусной кислоты при 45- 50 С. Реакционную смесь осторожно кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником и, не охлаждая, фильтруют.

Фильтрат смешивают с 500 NUI ацетата при О ( и после кристаллизации отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, которые дважды промываю 50 мл 95%-ного водного этилацетата и высушивают.

В результате получают 59,5 г (91%) кристаллического ве1цества желто-белого цвета, которое соответствует целевому продукту.

Пример 7.11олучеЕ ие моногидрата депогена.

Смешивают 220 №i ацетона, 45 мл воды и 43,3 г (0,1 моль) уксуснокислой но-шпы. После нагревания реакционной смеси до 40-45° J к ней при перемешивании добав.чяют 24,7 г (0,095 моль) натриевой соли теофил

5

10

4 Ч 1 Vih

;1ИП-7-у (: ;i 1)1 ь,ш ii iM и псто)|1жн(1 кипята г п гечони. 1 ч г обратим хп- лодильником, а затем фильтрую и горячем состоянии. Фильтрат cMoiiiiinaici с 500 NUI апетач а при О С, nocjjt: кри(- тaлJИ зaции oi филы-ровьплаю оорачу .- щиеся кристаллы, которые дважды промывают 50 мл 95%-ног.1 ПОДИ01-0 ацет на и высушивают.

В результате получают 60 г (92%) кристалли1 еского вещества желто-бело- I o цвета, которое соответствует целевому продукту.

Приме р 8. Лепоген.

65,3 г (0,1 моль) моногидрата ;u - погена высушиваю в течение 8 ч в атмосфере при 80 С и дапло- нии 50 мм рт.ст. К результате чают 63 г (99,2%) кристалличсско о ве1цества желп ого цвета, ко -орое по данным приведенных в примере 4 результатов анализа соответствует целевому продук -у.

Сопостлвление чистоты продуктов, полученных известным и предлагаеьым способами, гЕриведено в таблице.

15

20

25

30

35

0

5

Дигидроноспальдин

Диэтоксиизохинолин

Диэтокситетрагидроизохинолин

Диэтоксили1 ИДРОИЗОХИНОлин-Ы-оксидно-шпы

1,7

0,1

Анализ осуществляли с помощью gQ тонкослойной и высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Формула изобретения

gg 1. Способ получения кристаллического моногидрата 1-(3 4 -диэтоксибензил) -6,7-диэтокси-З,4-дигидроизо- хиколинийтеофиллин-7-ацетата или , 1- (3 4 -диэтоксибензил)-6,7-диэтокси3,4-дигидроизохииолинийтеофиллнн-7- яИетата пзаимодейстиием 1-(3 4 -ди- этоксибепзил)-6,7-диэтокси-З,4-дигид- роизохинолина и теофиллин-У-уксусной кислоты в присутствии органического растворителя, отличаю щ и и с я тем, что, с целью повышения чистоты целевого продукта, процесс проводят в присутствии воды и одного или нескольких органических растворителей, смешивающихся с водой, таких как ацетон, мети1гзтилкетон, изопропиловый

спирт, этилацетат, ИJИI не смешивающегося с водой, такого как дихлорме- тан, и при желании полученный моногидрат 1-(3 4 -диэтоксибензил)-6,7- -диэтокси-3,4-дигидроизохинолинийтео- филлин-7-ацетата /1егидратируют.

2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю - щ и и с я тем, что дегидратацию осуществляют обработкой растворителем.

3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю- щ и и с я тем, что дегидратацию проводят нагреванием.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кристаллического моногидрата 1-(3Ъ 4Ъ-диэтоксибензил)-6, 7-диэтокси-3, 4-дигидроизохинолинийтеофиллин-7-ацетата или 1-(3Ъ, 4Ъ-диэтоксибензил)-6, 7-диэтокси-3, 4-дигидроизохинолинийтеофиллин-7-ацетата (лекарственного гипотензивного средства но-шпа). Цель - повышение чистоты целевого продукта. Получение его ведут из 1-(3Ъ, 4Ъ-диэтоксибензил)-6, 7-диэтокси-3, 4-дигидроизохинолина и теофиллин-7-уксусной кислоты в присутствии воды и одного или нескольких органических растворителей, смешивающихся с водой, таких как ацетон, метилэтилкетон, изопропиловый спирт, этилацетат, или не смешивающегося с водой, такого как дихлорметан, и при желании полученный моногидрат 1-(3Ъ, 4Ъ-диэтоксибензил)-6, 7-диэтокси-3, 4-дигидроизохинолинийтеофиллин-7-ацетата дегидратируют. Предпочтительно дегидратацию ведут обработкой растворителем и при нагревании. Выход 95%. 1 табл.