СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВЫХ СОЛЕЙ ГЮЛИЕНОВЫХ Советский патент 1960 года по МПК A61K31/7048 

Известно получение воднорастворамых солей некоторых нолиеновых антибиотиков

(РА 15, , РА 166) путем суспензнро15апня в водном метаноле, добавления спиртового раствора едкого натра или соответствуюншй кислоты, упаривания раствора и осаждения соли избытком этнлацетата. При дейстпии на другие нолиеновые антибиотики

(например, нистатин) растворов щелочей или кислот в нрисутствии воды получающиеся соли быстро теряют свою активность нли даже осмоляются.

Изобретением является способ получения воднорастворимых препаратов полиеновых антибиотиков путем растворения или суспензирования сырца или очищениых препаратов указанных антибиотиков в безводном метаноле, нодщелачивания безводным метанольным нли бензол-метанольным раствором едкого натра, упаривания полученного раствора в вакууме с последующим освобождением от выпавшего осадка, осаждения безводным этилацетатом натриевой соли антибиотика, ее центрифугирования, промывки и высушивания.

Способ получения натриевых солей полиеновых антибиотиков в безводной среде выгодно отличается от известных, так как пригоден для гиирокого круга антибиотиков пол неновой природы.

Пример 1. Получение натриевой соли нистатина, 300 мг нистатина с актнвностью 3600 ед/мг растворяют в 40 мл безводного метанола, отделяют от нерастворившегося осадка и подщелачивают 0,1 н. раствором метил ата натрия в смеси безводного метанола и бензола (1 : 1) до рП 10,1. Раствор упаривают и вакууме под струей азота до начала помутнения (в 11 раз), отделяют от образовавшегося осадка и медленно при помешивании прибавляют 5-кратный объем сухого этилацетата. Образовавшийся белый осадок отделяют на центрифуге, дважды нромывают небольшим количеством безводного ацетона и сушат в вакууме. Выход составляет 200 мг с активностью 3430 ед/мг (64% активности). Растворимость полученной соли в воде - 30 мг/мл.

Пример 2. Получение натриевой соли антибиотика 888/1 (пентаен).

1 г сырца с активностью 649 ед/мл суспензируют в 100 мл безводного метанола при температуре 40°С. Суснеизию перещелачивают при помешивании 0,5 н. раствором едкого натра в безводном метаноле до рН 9,3 и перемеш вают еще в течепие 30 мин, прнчем значение рН не изменяется. Нерастворившийся осадок отфуговывают, просветленный раствор унарнвают в вакууме под током азота до начала помутнения (в 4 раза). Вынавший осадок отделяют и к концентрату медленно при

энергичном перемешивании прибавляют 5-кратный объем сухого этилацетата. Образовавшийся желтый осадок отделяют на центрифуге, промывают два раза безводным ацетоном и сушат под вакуумом. Выход 800 г с активностью 640 ед/мг (80% по активности). Растворимость полученной натриевой соли в воде - 50 мг1мл.

Пример 3. Получение натриевой соли антибиотика 876/6 (гексаен).

300 г сырца с активностью 5120 ед1мг растворяют в 50 мл безводного метанола. Раствор отделяют от нерастворившегося препарата на центрифуге и подщелачивают 0,1 н. раствором метилата натрия в безводном метаноле до рН 11,1. Раствор упаривают в вакууме под током азота до начала помутнения (в 9 раз). Отделяют от образовавшегося осадка и при бавляют 5-кратный объем безводного этилацетата. Образовавшийся осадок отделяют на центрифуге, дважды промывают небольшим количеством ацетона и сушат в вакууме. Выход 100 г препарата с активностью 10050е5/лгг (65% по активности). Растворимость натриевой соли в воде - 15 мг/мл.

Пример 4. Получение натриевой соли антибиотика 26/1 (гептаен).

900 мг очищенного препарата с активностью 25600 ед/мг суспензируют в 50 мл безводного метанола и при интенсивном перемешивании и нагревании до 40°С, добавляют 0,4 н. раствора метилата натрия в безводном метаноле в течение 2 час, поддерживая рН раствора равным 10,2. Затем раствор отделяют от нерастворившейся части, упаривают до начала помутнения (в 10 раз) и отделяют на центрифуге от образовавшегося осадка. К осветленному сконцентрированному раствору медленно при перемешивании добавляют 5-кратный объем безводного этилацетата. Образовавшийся желтый осадок отделяют на центрифуге, промывают безводным ацетоном и сушат в вакууме. Выход составляет 320 мг с

активностью 51200 ед/мг (71% по активности) . Растворимость натриевой соли 20 мг/мл.

Предмет изобретен и. я

Способ получения натриевых солей полисновых антибиотиков, отличающийся тем, что, с целью изготовления воднорастворимых препаратов указанных антибиотиков, добавляют к чистым препаратам или сырцам, суспензированным или растворенным в безводном растворителе, метилат натрия или едкий натр в соответствующем безводном растворителе и осаждают образовавщуюся соль безводным этилацетатом.