Способ получения производных 1-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиразина Советский патент 1986 года по МПК C07D241/08 

Изобретение относится к способам получения производных 1-гидрокси-2-ОКСО-1,2-дигидропиразина общей формулы ГХ О I где R. R, + R - (СН)4. ( R л Н J СН которые могут быть использованы ка комплексообразующие соединения и среди которых известны вещества, об ладающие биологической активностью Целью изобретения является упрощение процесса, повьшение выхода и расширение ассортимента целевых про дуктов, за счет использования в качестве исходных продуктов доступных 1,2-гидроксиламинооксимов и хлорац тилхлорида. Пример 1. 1-Гидрокси-6-м тил-2-оксо-5-фенил-1,2-дигидропиR,j - СН,) , ( К раствору 1,5 г (8,4 ммоль) 2-гидроксиламино-1-фенил-1-пропанонсима в 15 мл тетрагидрофурана и 1,1 мл (8,4 ммоль) триэтиламина пр охлаждении до 0-5с реакционной . смеси в течение 20 мин прибавляют раствор 0,65 мл хлорацетилхлорида в 7 мл тетрагидрофурана. Смесь вы.держивают 2 ч при комнатной темпер туре при перемешивании. Выпавший осадок триэтиламмонийхлорида отфил ровывают, фильтрат упаривают. К ма лообразному остатку прибавляют 16,8 мл (16,8 ммоль) 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и выдер живают 1,5 ч при комнатной темпера туре, нейтрализуют 1 н. водным рас вором соляной кислоты, выпавший ос док целевого продукта отфильтровы вают, сушат. Вес 1,04 г (78%), т.п 192-194°С (из диоксана). Найдено,%: С 65,32; Н 4,93; N 13,83. С„ Н,о N,0-2 Вычислено,%: С 65,34; Н 4,98, N 13,85., ИК-спектт (в КВт): 1640 см (С УФ-спектр (в спирте) , Т( ма кс нм (IgE): 254 (4,25), 343 (3,80),, 0 Спектр ПНР (в UMSO), S , м.д.: 2,39 (ЗН, с., СН,), 7,45 (5Н, с., ), 8,12 (1Н, с., СН). Пример 2, 1-Гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалич (R, + R - (СНр). В условиях примера .1 из 1,0 г (7,0 ммоль) 2-гидроксиламиноциклогексаноноксима получают 0,47 г (40%) целевого продукта. Из водного раствора зкстракцией этилацетатом дополнительно выделяют 0,19 г (16%). Общий выход целевого -продукта 56%, т.пл. 205-207С. Найдено,%: С 58,15, Н 16,93; N .6,07. .O Вычислено,%: С 57,82; Н 16,86, N6,06. ИК-спектр (в КВг): 1640 () УФ-спектр (в спирте), (IgS): 235 (4,11), 340 (3,90). Спектр ПНР (в DMSO), м.д.М,51,9 (4Н, м., 6,), 2,5-2,9 (4Н, м., 5,8 CHj,CH.j). Пример Зо 1-Гидрокси-2-оксо-5-фенил-1,2-дигдцропиразин (R R, - Н). В условиях примера 1 из 1,25 г (7,5 ммоль) 2-гидроксиламино-1-фенил- 1-этаноноксима получают 0,84 г (71%) целевого продукта, т.пл, 181184 С (из метанола). По литературным данным т.пл. 182-185 С (из хлороформа - петролейного эфира). ИК-спектр (в КВг): 1675 см() УФ-спектр (в спирте),Л ма 1C ; м (Ig е): 267 (4,15), 362 (3,60). Спектр ПМР (в DMSO) , S ,м.д.: 7,27,6; 7,7-8,0 (5Н, м., ,),. 8,19 (1Н, с., 3-СН), 8,56 (1П, с., 6-СН). Пример 4. 1-Гидрокси-6-метил-2-оксо-5-фёнил-1,2-дигидропиразин (RI - CgH, R; СНэ). I . . -ч к раствору 1,2 г (6,7 ммоль) 2-гидроксиламино-1-фенил-1-пропаноноксима в 12 мл тетрагидрофурана и 0,9 мл (6,7 ммоль) триэтиламина при охлаждении ледяной баней (0±5с) в течение 15 мин прибавляют раствор 0,6 мл (6,7 ммоль) хлорацетилхлорида в 6 мл тетраг.идрофурана. Смесь выдерживают 1,5 ч при комнатной температуре при перемешивании.Осадок триэтиламмонийхлорида отфильтровывают, фильтрат упаривают. Закристаллизовавшийся при упаривании остаток порциями (по мере растворения) прибавляют к 7 мл 1 н. водного рас вора едкого натра при перемешивании и выдерживают 1,5 ч при комнат ной температуре. Нейтрализуют 1 н. НС1, выпавший осадок целевого продукта отфильтровывают. Пример 5. 1-Гидрокси-2-ок со-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксали R - (CHj). В условиях примера 1 из 1,5 г (10,5 ммоль) 2-гидроксиламиноциклогексаноноксима, но при охлаждении реакционной смеси до (-10°)-(-15) С получают 0,53 г (30%) целевого продукта. Пример 6. 1-Гидрокси-6-метил-2-оксо-5-фенйл-1,2-дигидропиразин (R, - , R - СН,). В условиях примера 1 из 4,5 г (25,2 ммоль) 2-гидроксиламино-1-фенил- 1-пропаноноксима, но при прибав лении раствора 3,3 мл (25,2 ммоль) хлорацетилхлорида в 36 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 4,5 ч получают 1,6 г (41% целевого продукта. Пример 7. 1-Гидрокси-2-окср-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин (R, + R2 - (СКг)Ь В условиях примера 1 из 1,0 г (7 ммоль) 2-гидроксиламиноциклогексацоноксима, но при обработке 10,5 (10,5 ммоль) 1 н. водного NaOH получают 0,3 г (25%) целевого продукт Пример 8. 1-Гидрокси-6-метил-2-окср-5-фенил-1,2-дигидропи--разин (R, - , Rj - СН,). В условиях примера 1 из 1,5 г (8,4 ммоль) 1,2-гидроксиламинооксима, но при обработке реакционной смеси 21 мл (21 ммоль) 1 н. водного NaOH получают 0,97 г (76%) целевого продукта. Пр и м е р .9. 1-Гидрокси-2-оксо-2,5,6,7,8,9-гексагидро-1Н-циклогепта в пиразин (R , + R-J - (СН)). В условиях примера 1 из 0,94 г (4,0 ммоль) 2-гидроксиламиногептаноноксима получают 0,54 г (75%) целевого продукта, т.пл. 175-176 С(из этанола). Найдено,%: С 60,1-, Н 7,1; N 15,4. SH,N,Oj Вычислено,%: С 60,0; Н 6,7; N 15,6., ИК-спектр (в КВг): 1640 см () УФ-спектр (этанол), нм (lg): 240 (4,21), 344 С,00). Спектр ПНР (DMSO dg)& , м.д.: 1,3-1,9 (6Н, м., 6,7,8-CHj)i 2,6-3,2 (4Н, м., 5,9-CHj), 7,81 (1Н, с., 3-СН). Пример 10. 1-Гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин (R, + RJ - (CHj)). К суспензии 4,32 г (30 ммоль) 2-гидроксиаминоциклогексаноноксима и 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина в 100 мл этилацетата прибавляют при перемешивании и комнатной температуре 2,27 мл (30 ммоль) хлорацетилхлорида в 20 мл этилацетата в течение 1 ч. Через 0,5 ч растворитель упаривают, остаток обрабатывают водой и хлороформом. Осадок отфильтровывают и прибавляют порциями к 50 мл 1 н. NaOH и выдерживают 2 ч. Нейтрализуют 1 н. НС1, получают 2,98 г (54%) целевого продукта. Как показывают результаты опытов, выход целевого продукта не изменяется при замене растворителя тетрагидрофурана на этилацетат. Пример 11. 1-Гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин (R, + R - (СН.),, RJ - Н). К раствору 4,32 г (30 ммоль) 2-гидроксиламиноциклогексаноноксина(R7+ Rj- (CHj) ) и 2,5 мл (31 ммоль) пиридина в 100 мл тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании и комнатной температуре 2,27 мл (30 ммоль) хлорацетилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч. Через 0,5 ч растворитель упаривают, остаток обабатывают водой и хлороформом. Осаок отфильтровывают и- в условиях примера 10, получают 2,11 г (38%) цеевого продукта. Пример 12. 1-Гидрокси-2-око-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин R , + R2 - (CHj)). К раствору 4;32 г (30 ммоль) 2гидроксиаминоциклогексаноноксима и ,2 мл (30 ммоль) триэтиламина в 00 мл тетрагидрофурана прибавляют ри перемешивании и комнатной темпеатуре 2,27 мл (30 ммоль) хлорацеилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана течение 1 ч. Через 0,5 ч раствориель упаривают, остаток обрабатыват водой и хлороформом. Осадок отильтровывают и в условиях примера 0 получают 3,00 г (54,5%) целевого родукта. 51 Формула изобретения 1. Способ получения производных 1-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-1,2-дигидропираэина общей формулы Л R. Y где RI («Ч., + RJ, - (сн) R. н, сн, путем взаимодействия производного гидроксиламина с карбонильным соединением в среде органического растворителя в присутствии основания, о тличающийся тем, что, с целью,упрощения процесса, повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве производ 0« него гидроксиламина используют 1,2-гидроксиламинооксим общей формулы BrC-CH-Rg НО-1 БНОН где R , и R имеют указанные значения, который подвергают взаимодействию с хлорацетилхлоридом в среде апротонного органического растворителя, в качестве основания применяют третичный амин, после чего обрабатывают реакционную смесь раствором щелочи. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве апротонного растворителя используют тетрагидрофуранр этилацетат. 3. Способ по П.1, отличающ и и с я тем, что в качестве тре-, тичного амина используют пиридин или тризтиламин.

Изобретение касается замещенных гидропиразинов, в частности соединений (I) общей формулы