Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей Советский патент 1985 года по МПК C07C405/00 A61K31/5578 

Изобретение относится к спосо получения новых производных клас простагландинов-, а именно про водных карбациклина общей форму (I) С С Ш С-СН2 -С Сгде R и RJ независимо друг от др водород или метилу R, - Cy-Cj алкил, X СООН или СООУ-группа, .где У - катион органического основания, обладающих ценными фармакологичес кими свойствами. Известны производные карбацикл общей формулы COOR (СН2)з

Х

A-W-D-E-E.

R

ен

свг-ен-с-

где R jRj и Rj имеют указанные значения,

ТРИ тетрагидропиранильный остатокj подвергают взаимодействию с реагентом Виттига формулы

.0

(СбН5)зР Ш--(СН2)5-С

о 6

Цель достигается согласно способу j основанному на известной реак35 Ции по Биттигу С2 , и заключающемуся в том, что соединение общей формулы

R R, отгп

и полученные продукты разделяют и выделяют в виде эпимеров, отщепляют

защитные группы и при необходимости целевой продукт, где X - СООН, переводят в соль путем взаимодействия с физиологически приемлемым основанием ,

Взаимодействие соединения общей формулы (II) с реагентом Виттига формулы (ill)5 который получают из соответствующей соли фосфония с мегде R - водород, алкил, циклоалкил, арил или гетероциклический остаток, А - группа СН -СН -транс- СН СНили , W-свободная или функционально измененная гидроксиметильная группа, или свободная или функционально измененная -С;; Vpynna, причем ОН-группа находится в «i - положении, D и Е-вместе представляют собой прямолинейную или разветвленную насыщенную или ненасыщенную алкиленовую группу с 1-10 углеродными атомами, необязательно замещенную атомом фтора, Е-атом кислорода или -С Ссвязь или прямую связь, R -алкил, диклоалкил или в соответствующем случае замещенный арил или гетероциклический остаток, R-свободная или функционально измененная гидроксильная группа, обладающие свойствами снижать периферийного артериального и коронарного давления , ингибирования тромбообразования, снижения системного кровяного давления tilЦель изобретения - получение новых производных карбациклинов, обладающие преимуществами в свойствах перед их ближайшими структурными аналогами.

3

тансульфинилметилнатрием или метансульфинилметилкалием или трет-бутил том калия в диметилсульфоксиде или смеси Диметилсульфоксида и тетрагидрофурана, осуществляют при температуре от О до , предпочтительно от 20 до. 60 С, в апротонном растворителе или в смеси растворителей, предпочтительно диметилсульфоксиде диметилформамиде или тетрагидрофуране. Разделение получающихся при этом Z и Е-конфигурированных олефинов проводят обычным образом, например колончатой или тонкослойной хроматографией. В случае олефинирования Виттига одновременно протекает при отщеплении бромистого .водорода образование 13,14-ацетиленовой связи.

Отщепление защитной группы проводят в водном растворе органической кислоты, например соляной кислоты. Для улучшения растворимости целесообразно добавлять инертный органический растворитель, смешивающий с в одой. Подходящими органическими растворителями являются, например, спирты, как метанол или этанол, и эфиры, как диметоксиэтан, диоксан и тетрагирофуран. Предпочтительно применять тетрагидрофуран. Отщепление выгодно проводить при темЬературах от 20 до .

I

Пример 1. (5E)-(16RS)-139-Дидегидро-16-метил-18,18,19,19тетрадегидро-6а-карба-простагландин-Ij.

К раствору 9,4 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфонибром1вда в 20 мл диметилсульфоксида и 7,8 мл тетрагидрофурана при в течение 45 мин добавляют 4,75 г трет-бутилата кали и перемешивают 45 мин при 5С. К красному илен-раствору добавляют раствор 1,83 г (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (3S 4R)-2-бром-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-ш1окси)-ркт-1-ен-6-инил -бицикло(3,3,0)октан-3-она в 3 мл тетрагидрофурана и перемещивают 4 ч . при . Реакционную смесь выливают в воду со льдом, подкисляют 35%-ным раствором лимонной кислоты до значения рН 4-5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу встряхивают с раствором соли, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток

5926. 4 .

очищают с помощью хроматографии через силикагель элюирующей жидкостью гексан: этилацетат (3:2). Сначала получают 180 мг 5-конфигурированного . j. олефина, а также в качестве полярного компонента 680 мг 11,15-бис-(тетрагидро-пиранилового эфира) (5Е)-316RS-13,14-дидегидро-1б-метил-18,18,19,19-тетрадегидро-6а-карба0 -простагяандина 1 в виде бесцветного масла.

ИК (CHCIj): 3500 (широкая), 2940, 2860, 2225, 1710, 1440 см.

Для отщепления защитной группы 5 680 мг полученного вьш1е продукта

олефинировйния перемещивают с 25 мл смеси, уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65/35/10) в течение 20 ч при 25с. Непосредственно после 0 этого испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле,Элюирующей жидкостью этилацетат/уксусная кислота (99,9:0,1) получают 345 мг целевого соединения в виде бесцвет5 ного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2930, 2225, 1710, 1630, 1020 см

Исходное соединение для названного целевого соединения получают 0 следующим образом.

а) (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилeндиокси-7-бензоилокси-6-(4Я8)-2-бром-4-метил-3-оксо-окт-1-ен-6-инилJ-бициклo(3,3,0)октан.

К суспензии 1,81 г гидрида натрия в 180 мл диметоксиэтана по каплям при добавляют раствор 10,5 г диметнлового эфира 3-метил-2-оксо- 0 -гепт-5-ин-фосфоновой кислоты в

70 мл диметоксиэтана, перемешивают

1ч при 0®С и добавляют затем 7,4 г тонкоизмельченного N-бромсукдинимида Перемешивают 30 мин1 при 0С, смеши-

5 вают с раствором 11,4 г (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилендиокси-7-бензоил-ок1си-6-формил-бицикло(3,3,0)октана в 90 мл диметоксиэтана и перемешивают

2ч при . Реакционную смесь выливают в насыщенны раствор хлористого

аммония и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и испаряют в 5 вакууме. После хроматографирования статка на силикагеле смесью гек.сан/ эфир (3:2) получают ненасыщенный кетон в виде бесцветного масла. ИК: 2ЯЗО, 2880, 1712/ 1688, 1602 1595, 1450, 1275, 945 . б)(1R, 5S, 6R, 7Ю-7-Гидрокси6- (ЗЗ, 4Е)-2-бром 6-гидрокси-4-метил-окт-1-ен 6 инил -бицикло(3 3,0) -октан-З-он. К раствору 5,9 г полученного по примеру 1а кетона в 140 мл метанола добавляют при порциями г боргидрида натрия и перемешивают в течение 30 мин при -40°С Непосред-ственно после этого разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральной реакцииS высушивают над сульфатом магния и испаряют в ва.кчуъ- е., продукт (смесь 15-эпимеров растворяют в 200 мл метанола, добав ляют 2,5 г карбоната капкя и перемешивают 17 ч прн 23 С S атмосфере йргона Иепосредственно после этого испаряют смесь и вакууме разбавляю эфир-ом и промьшают солевь&. растворо до нейтральной реакции. Высуживают над сульфатос.з магния и испаряют в saicy avie. Остаток после испарения перемеш.изают 16 ч ярк ког-шатг- ой температу ре с 300 мл смеск, состоящей из уксусной кис.яоты-вгды гетрагидрофу ра:на (65/35/10) к непосредственно после этого испаряют в вакууме. В результате колокчатой хроматографии на сил -1кагеле смесью эфир/г-.|етиленхлорт-зд п;сл; ча от сначала is6 г 5tL-конфигурирозаниого спирта,- а также в качестве полярного компонента 2.1 г целевого соединения (номенкла тура ЮПАК 15--г1-щрокси) в виде бесцветного масла ИК| 3600, 3430 (широкая)5 2960, 2920; 2870/1738, 1600 1400 см-. в)(IR, 5S, 6R, 7К)-7(Тетрагидропиран-2-илокси)6- (ЗЗ, 4К)2-бро -4 метил 3- (тетрагидропиран-2--илокс -окт 1-ен-6-инил -бицикло(3 s 3 j 0)октан-З-он, Раствор 1,6 г полученного по при меру 16 о -спирта; 16 мг п тоуолсуль фокислоты и г дигидропирана в 50 мл-метнпенхлорида перемешивают 35 мин при . Непосредственно пос ле этого разбавляют эфиром, встряхивают с разбавленнь м раствором бикарбоната натрия, промывают водой д нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и испаряют в ваку5ме. После хроматографирования оста ка через силикагель элюирующей . костью гексан/эфир (7:3) получают 2,17 г целевого соединения в виде бесцветного масла. ИК: 2940, 2870, 1735, 1450, 1120, 1018, 965 см Пример 2. (5E)416RS)-13,14-Дидегидро-16,20-диметил-18,18,19,19 тетрагидро-6а-карба-простагландин- о Аналогично примеру 1 получают из 1,6 г (1R, 5S, 6R, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6-((33, 4RS)-2-бром-4-метш1-3-(тетрагидропиран-2-илокси) ион-1 -ен-6-инил3 -бицикло()октан-3-она 630 мг 11,15бис(тетрагидро-пиранилового эфира) (5Е)-(16RS)-13,14-дидегидро-16,20-диметил-18,18,19,19-тетрагидро-6а-карба-простагландина- в виде бесцветного масла. ИК: 3500 (п1ирокая) 2942, 2860, 2224, 1710 . После отношения защитных групп всоответствии с примером 1 получают 0,3 г целевого соединения в виде бесцветного масла. ИК: 3600, 3350 (широкая), 2932, 2224, 1710, 1602 см Исходный продукт для названного целевого соединения получают следующим образом; а)(1R, 5S, 6R, 7Е)-3,3-Этш1ендиокси-7-бензош1окси-6- (4R,S)-2 бpoм-4-мeтил-3-oкco-нoн-1-eн-6 иш-шj-бициклo(3,3,0)oктaн. . Аналогично примеру 1а получают из 6 г диметилового эфира 3-метил-2-ОКСО-ОКТ-5-ИНИЛ-ФОСФОНОВОЙ кислоты 3,7 г К-бромсукцинимида и 5,6 г (tR, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилeндиoкcи-7-бензоилокси-б-формил-бицикло(3,3,0)-октана 4,0 г ненасьпценного кетона в виде бесцветного масла. ИК: 2935, 2883, 1713, 1687, 1602, 1596, 1275, 947 см б)(1R, 5S, 6R, 7R)-7-Гидpoкcи-6- (35, 4RS)-2-бpoм-3-гидpoкcи-4-метил-нон-1-ен-6-инш1 Д-бицикло(3,3,0)октан-3-он. Аналогично примеру 16 получают з 3 г полученного по примеру 2а атана после восстановления 1,3 г оргидрида натрия , омыления 1,2 г арбоната калия и непосредственного асщепления кеталя 150 мл смеси: ксусная кислота/вода/тетрагидроуран 1,2 г целевого соединения

(15с -гидрокси) в виде бесцветного асла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2960, 870, 1739, 1600 см

в) (1R, 5S, 6R, 7Ю-7-(Тетрагид- 5 опиран-2-илокси)-6-(35, 4RS)-2-бром-4-мвтил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6-инил-бицикло(3,3,0)октан-3-он.

Аналогично примеру 1в из 0,78 г О олученного по примеру 26 диола и 0,7 г дигидропирана получают 1,1 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 2940, 2872, 1736, 1450, 1120, «5 965 см-.

Пример 3. (5E)-(16RS)-20-Этил-13,14-дидегидро-16-метил-18, 18,19,19-тетрагидро-6а-карба-простагландин-Ij, .20

Аналогично примеру 1 получают из . 2 г {1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpo пиран-2-илокси)-6-(3, 4Р)-2-бром-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-дек-1-ен-6;-инил)-бицикло(3,3,0)- 25 -октан-3-она 900 мг 11,15-бис-(тетрагидропиранилового эфира) (5Е)-(16RS)-20-этил-13,14-дидегидро-16-метил-18,18,19,19-тетрадегидро-ба-карба-простагландина- в виде 30 бесцветного масла.

Ж: 3500 (широкая), 2948, 2862, 2220, 1708 см

После отщепления защитнык групп в соответствии с примером 1 получают 35 420 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3360 (широкая), 2930, 2858, 2220, 1708, 1601 см

Исходное соединение для назван- 40 него целевого соединения получают следукщим образом.

а)(tR, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилeндиокси-7-бензоилокси-6-)(4RS)-2-бром-4-метил-4-оксо-дек-1-ен-6- 45 (инил)-бицикло(3,3,0)октан.

Аналогично примеру 1а из 6,23 г диметилового эфира З-метил-2-оксо-н6н-5-инил-фосфоновой кислоты, 3,7 г N-бромсукциномида и 5,6 г (IR, 50 5S, 6R, 7R)-3,3-этшIeндиoкcи-7-бeнзоилокси-6-формил-бицикпо(3,3,0)октанА получают 4,5 г ненасьщенного кетона в виде бесцветного масла.

ИК: 2940, 2880, 1712, 1688, 1601.55 1592, 1275, 949.

б)(tR, 5S, 6R, 7R)-7-rHApOKCH6-(3S, 4R)-2-6poM-3-rHApOKCH-4-Meтил-дек-1-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0) октан-3-он.

Аналогично примеру 16 из 4 г полченного по примеру За кетона после восстановления боргидридом натрия, омыления карбонатом калия и последующего расщепления кеталя смесью уксусная кислота/вода/тетрагидрофуран (65/35/10) получают 1,5 г целевого (15-гидрокси)соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая) 2955, 2868, 1738, 1601 см

в)(1R, 5S, 6R, 7R)-7-(TeTparHAропиран-2-илокси-6-)(3S, 4RS)-2-6po-4-метил-3-(тетрагидропиран-2илокси-дек-1-ен-6-инил)-бицикло(3,3,0)октан- 3-он.

Аналогично примеру 1в из 1,2 г пол ченного по примеру Зб диола получают 1,81 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 2942, 2868, 1738, 1450, 1125, 960 см

г)Диметиловый эфир З-метил-2-оксо-нон-5-инил-фосфоновой кислоты.

К раствору 15,8 г натрия в 340мл этилового спирта по каплям добавляют при 20С 120 г диэтилового эфира метилмалоновой кислоты. Через 30 мин по каплям добавляют 135 г 1-бром-2-гексин (получен.иэ гекс- -2-ин-1-ола трибромидом фосфора в пиридине) и нагревают в течение : 16 ч до температуры кипения . Непосредственно после этого раствор фильтруют, остаток промывают метиленхлоридом и испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 500 мл метиленхлорида, дважды встряхивают с водой взятой порциями по 30 мл, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток дистиллируют в вакууме при 14 мм рт.ст. и температуре |48-152°С. Получают в виде дистиллята алкилированный эфир метилмапоновой кислоты, который нагревают в 1200 мл диметилсульфоксида и 12 мл воды с 52 г хлорцда лития в течение .4,5 ч до темпе

ратуры кипения флегмы. Непосредственно после этого выливают реаХцион ную смесь в 5 мл воды со льдом, экстрагируют эфиром, встряхивают экстракт с водой, высушивают над сульфатом магния и испаряют в ваку уме. Дистилляцию остатка проводят 9 при 94-96 0 и 14 мм рт.ст, получая при этом 95 г этшювого эфира2-метил окт-4-иновой кислоты в виде бес цветной жидкости. К раствору 176 г диметилового эфира метанфосфоновой кислоты в 2 м тетрагидрофурана по кагшям добавляю 640 мл IjSM раствора бутиллитий в гексане при . Через 15 мин мед ленно добавляют раствор 90 г этилового эфира 2 метил-окт-4-иновой кис лоты в 300 мл тетрагидрофуранао Реа ционную смесь перемешивают в течение 4 ч при ,., нейтрализуют уксусной кислотой и испаряют в вакууме. Остаток смешивают с 20 мл водьц тргокдь5 экстрагируют метиленхлоридом порциями по 500 МЛ; встряхивают экстракт с водой, (100 мл), высушив ют над сульфагом магния и испаряют в вакууме. Дистилляция остатка при О535 IM рт„сТо и 126-128 С дает 80 г целевого соединения в виде бесцветной дижкостн. Пример 4« (5Е)--13,14-Дидегвдро-1 516-диметш1-1 8 „ 18,1 9,1 9- -тетрагидро 6а-карба-простаглан Дин--1„ . Аналогично примеру 1 получают из 1,5 г (1В,, 5S, 6R,, 7К)-7-(тетрагидропиран 2-илокси)6- (35)--2--бром -4,4--димЁтил 33--тетрагидропиран-2-илокси(окт-1-ен™6-инил)-бицикло(3,3,0)-октан--3-рна 610 мл 11,15-бис-(тетрагидропиран 2-илового эфира) (5Е)-13., 14-дидегидр0-16,16-диметил-18;, 18,19,19-тетрагидро-6а карба-простаглаидина- в виде бес цветного каслао ИК: 3500 (широкая), 2944, 2862, 2222, 1708 смЧ После отщепления защитных групп соответствии с примером 1 получают 290 мг целевого соединения в виде бесцветного масла. ИК: 3600, 3400 (широкая), 2930, 2862, 1708, 1600 смЧ а) (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилeндиoкcи-7-бeнзoшюкcи-6-(2 бpoм-4,4 ДИмeтил-3-oкco oкт- 1 ен-6-инил) -бицикло(3,3 5 0)-октан. По аналогии прш-юром 1а из 6,26 диметилового эфира 3,3-диметил-2 Оксо гепт-5-ин фосфоновой кислоты 3,7 г N-бромсукциминида и 5,6 г (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилeндиoкcи -бензоилокси-6 форм;ш-бицикло(3,3, 610 октана получают 4,7 г ненасыщенного кетона в виде бесцветного масла. РЖ: 2940, 2878, 1710, 1688, 1602, 1594, 1448, 1270, 944 . б) (1R, 5S, 6R, 7К)-7-Гидрокси-6)(35)-2-бром-4,4-диметил-3-гидрокси-окт-1-ен-6-инил)-бицикло(3,3,0)лктан-3-он. Аналогично примеру 16 из 4 г .полученного по примеру 4а кетона после восстановления боргидридом натрия, омыления карбонатом калия и последующего расщепления кеталя получают 1 ,40 г целевого соединения (15 оС -гидрокси) в виде бесцветного масла. ИК: 3600, 3410 (широкая) 2958, 2865, 1738, 1600 см в) (1R, 5S, 6R, 7а)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6-(3S)-2-бром-4,4 диметил-3- тетрагидропиран-2-илокси(-окт-1-ен-6-инил)-бицикло(353,0)октан-3-он. Аналогично примеру 1в из 1,2 г полученного по примеру 46 диола с дигидропираном получают 1,6 г целевого соединения в виде масла. ИК: 2942, 2870, 1738, 1450, 1132, 960 см Пример 5. (5Е)-13,14-Дидегидро-,18518,19,19- тетрадегидро-16, 16 5 20-триметил-6а-карба-простагландин-- ... Аналогично примеру 1 из 1 г vIR, 5S, 6R, 7Е)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (3S)-2-6pOM-4,4-диметил-З- тетрагидропиран-2-илокси(-нон-1-ен-б-инил)бицикло(3,3,0)-октан-3-она получают 400 мг 11,(тетрагидропиранилового эфира) (5Е)-13,14-дидегидро-18,18,19-, 19тетрадегидро-16,16,20-триметил-6акарба-простагландин-Ij в виде бесцветного масла. ИК: 3510 (широкая), 2940, 2858, 2220, 1708 см- П(Л;ле отщепления защитных групп согласно примеру 1 получают 410 мг I .. , целевого соединения в виде бесцветного масла. ИК: 3600, 3340 (широкая) 2940, 2S32, 2220, 1708, 1600 смЧ Исходное соединение для названного целевого соединения получают следующим образом: а) (1R, 5S, 6R, 7R)-3.3-Этилeндиокси-7-бензоилокси-6-(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-нон-1-ен-6-инил)-бицикло(3,3,0)октан.

П1

Аналогично примеру 1а из 12,6 г диметилового эфира 3,3-диметил-2-оксо-окт-5-инил-фосфоновой кислоты, 7,4 г N-бром-сукцинимида и 11,2 г (1R, 5S, 6R, 7Ю-3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6-формкл-бицикло(3,3,0)-октана получают 8,7 г ненасьпценного кетона в виде бесцветного масла.

ИК: 2946, 2880, 1712, 1687, 1601 1594, 1272, 948 см-.

б)(1R, 5S, 6R, 7R)-7-Гидpoкcи-6- (38)-2 бром-4,4-диметил-3-гидрокси-нон-1-ен-б-инил -бицикло(3,3,0)октан-4-он.

Аналогично примеру 16 из 5 г полученного по 5а кетона после восстановления боргидридом натрия, омыпения карбонатом калия и последующего расщепления кеталя получают 1,80 г целевого соединения (15сА-гидрокси) в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3404 (широкая) 2958, 2864, 1738, 1601 см

в)(1R, 5S, 6R, 7R)-7-3-Teтpaгидропиран-2-илокси-6- ((38)-2-бром-4,4-диметил-З- тетрагидропиран-2-илокси(-нон-2-ен-6-инил)-бицикло(3,3,0)октан-3-он,

Аналогично примеру 1в из 1,5 г полученного по примеру 55 диола получают 2,20 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 2942, 2878, 1738, 1125, 968 см

Пример 6. (5Е)-13,14-Дидегидро-18,18,19,19-тетрадегидро-ба карба-простагландин-12.

Аналогично примеру 1 из 400 мг (1R, 5S, 6R, 7R)-2-(тeтpaгидpoпиpaн -2- илокси)-6- (38)-2-бром-3- тетрагидропиран-2-илокси(окт-1-ен-6-инил)бицикло(3,3,0)октан-3-она получают 130 мг 11,15-бис-(тетрагидропиранилового эфира) {5Е)-13,14-дидегидро-18,18,19,19-тетрадегидро-6а-карба-«ростагландина- в виде бесцветного масла.

ИК1 3500 (широкая), 2948, 2862, 2226, 1708 см

После отщепления защитных групп в соответствии с примером 1 получают

62 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3350 (широкая), 2930, 2862, 2226, 1709, 1600 см

Исходное соединение для названного целевого соединения получают следующим образом:

59262

а) (1R, 5S, 6R, 7R)--3,3-3TmieHдиокси-7-бензоилокси-6-(2-бром-3-оксо-окт-1-ен-6-инил)-бицикло(3,3,0)октан,

5 Аналогично примеру 1а из 5,8 г диметилового эфира 2-оксо-гепт-5-инил-фосфоновой кислоты, 3,7 Г N-бромсукцинимида и 5,7 г (1R, 5S, 6R, 7R)-353-этилендиокси-7-бензоил окси-6-формилбицикло-(3,3,0)октана получают 4,7 г ненасыщенного кетона в виде бесцветного масла.

Ж: 2932, 2880, 1712, 1688, 1592, 1272 5 948 смЛ

5 б) (1R, 5S, 6R, 7R)-7-Гидpoкcи-6- (38)-2-бром-3-гидрокси-окт-1-ен 6-инил j-бицикло(3,3,0)октан-3-он.

Аналогично примеру 16 из 4 г полученного по примеру 6а кетона после

восстановления боргидридом натрия, омыления карбонатом калия и последующего расщепления кеталя получают 1,35 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2962, 2866, 1740, 1601 см .

в) (1R, 5S, 6R, 7R)-2-(Teтpaгидропиран-2-илокси)-6- (35)-2-бром-3J |етрагидропиран-2-илокси(-окт-10 -ен-6-инш1)-бицикло(3,3,0)октан-3-он.

Аналогично примеру 1в из 1,20 г полученного по примеру 6б диола с дигидропираном получают 1,61 г Целевого соединения в виде бесцветного

5 масла.

ИК: 2-945, 2882, 1739, 1125, 968 см.

Пример 7. Трис-(гидроксиметил)-аминометановая соль(5Е)р (16RS)13,14-дидегидро-16-метил-18, 18,19,19-тетрадегидро-6а-карба-простагландина- .

К раствору 353 мг (5E)-(16RS)-13,14-дидегидро-16-метш1-18,18,19,

5 19-тетраде гидро-ба-карба-простагландина- в 60 MJ ацетонитрила добавляют при 65 С раствор 121 мг трис- -(гидроксиметил)-аминометана в 0,4 мл воды. При перемешивании реакционную

0 смесь охлаждают, через 16 ч декантир уют от растворителя и остаток высушивают при 25°С при 0,1 ммрт.ст. Получают 310 мг целевого соединения в. виде воскообразной массы.

Соединения в соответствии с изобретением действуют как снижающие кровяное давление и расширяющие бронхи соединения. Кроме того, они

Способ получения производных карбациклина общей формулы (1) С где один из R, и RJ - независимо друг от друга водород или метил; (Л С ЕЗ - С -Сд-алкил; X - СООН или СООУ-группа, где У - катион органического основания,. или. их физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) Ч/ СН СВг-СН-С-СН2-С С-гЕз SL - 1 - . отгп ОН где R,,Rj и RJ имеют указанные зна-. чения, ТГП - тетрагидропиранильнвй:. остаток подвергают взаимодействию с реагентом Виттйга формулы (III) .0 с: (СбН5)зР-СН-(СИг)з о 9 RI R2 и полученные продукты разделяют и выделяют в виде эпимеров, отщепляют защитные группы и при необходимости делевой продукт, где X - СООН переводят в соль путем взаимодействия с физиологически приемлемым основанием. ,