Способ получения @ - метил-11 -аза - 10 -деоксо- 10-дигидроэритромицина @ Советский патент 1986 года по МПК C07H17/08 A61K31/7048 A61K31/7052 A61P31/00 

to

4

о:

Изобретение касается способа получения Н-метил-11-аза-10-деоксо10-дигидрозритромицина А

см 1 Изобретение относится к химии, более конкретно к способу получения нового соединения К-метил-11-аза10-деоксо-10 дигидроэритромицина А, „0„ДСНз). формулы но4 го о оси о проявляюсдего антибактериальную акти ность . .Целью изобретения является получение нового химического соединения формулы (I), обладающего более высо кой биологической активностью,, чем известное. Изобретение иллюстрируется следу щими примерами. Пример 1. К-Метил-11-аза10-деоксо-10-дигидроэритромицин А. Раствор несчищенного дезозаминил N-оксйда N-метил- 11-аза-10 деоксо 10-дигидроэритромицина А и К-метил: 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритроми цина А бис-Н-оксида (4,36 г) в 150 мл абсолютного спирта гидрируют JB аппарате Парра (3,52 кг/см) 8,0 г 10% палладия на угле-катализаторе, при комнатной температуре) в течени 1,25 ч. Катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат упаривают до получения сухой бесцветной пены (4,3 г). Неочищенный продукт раство ряют в 100 мл хлористого метилена и затем перемешивают со 100 мл воды до тех пор, пока значение рН смеси достигнет 8,8. Органический и водньй Слой разделяют. Водный слой за тем дважды экстрагируют 50 мл хлори того метилена. Три органических экс ракта соединяют, высушивают над .безводным сульфатом натрия и уп:аривают до образования бесцветной пены (3,0 г). Весь образец растворяют в 11 мл теплого этанола, затем добавляют воду до легкого помутнения рас вора. После вьщержки в течение ночи из раствора выкристаллизовывается 1,6 г названного продукта с т.пл. (с разл.)„ Перекристаллизация 26 тем же самым методом повышает т.пл. до (с разл,). Ниже приведены результаты исследовании полученного вещества методом ядерного магнитного резонанса: Н(СПС1) дельта 2,31 (6Н, S, (СН ) N -/, 2,34 (ЗН, S, агликон CH,-N-/, , , (СН)/ внутренний стандарт (р.р.га. 178,3 (лактон, ), 102,9 и 94,8 (С-3, С-5), 41,6 (агликон ), 40,3/ (CHjjj-N-/,- MS: m/e 590, 432,158. Пример 2. N-Метил-11-аза10-деоксо-10-дигидроэритромицин А. Чистый. №-метш1-11-аза-10-деоксо10 дигидроэритромицин А бис-М-оксид () гидрируют по примеру 1. Тонкослойная хроматография с использованием смеси хлористого метилена: метанола: концентрированного гидроксида аммония (в соотношении 9:1:0,1) и распыленного ванилина как индикатора на силикагелевых пластинках показала единственный однородный продукт. Его Н и TCX-Rf значения идентичны соответствующим значениям для продукта, полученного в примере 1. Выход 60%. Пример 3 . Н-Метил-11-аза10-деоксо-10-дигидроэритромицин А. Раствор чистого дезозаминил-Nоксида. N-метил-11.-аза-10-деоксо-10дигидроэритромицина А и Н-метил-11аза-10-деокс о-10-дигидроэритромицин А бис-К-оксида (10,0 г), в 150 мп абсолютного этанола гидрируют в аппарате Парра (3,52 кг/см) 15 г никеля Ренея в качестве катализатора (вода - влажный осадок), комнатная температура) в течение 1,5 ч. Получают 8,5 г указанного продукта со значениями TCX-R/., идентичными зна чениям для продукта по примеру 1. Пример 4. Н-Метил-11-аза-двоксо-10-дигидроэритромицин А. Раствор дезозаминил-М-оксида Nметил-11-аза-10-деоксо-10 дигидроэритромицина А (15 мг) в 5 мл этанола гидрируют под давлением 3,52 кг/см с использованием в качестве катализатора 5 мг 5% Pd-C, в течение 3 ч. Фильтрацией Кс1тализатора и удалением растворителя при пониженном давлении получают указанное вещества в виде бесцветной пены (выход 98%). Его TCX-R значения были идентичны значениям для продукта из примера 1 .

Соединение формулы (I) проявляет активность in vivo при оральном применении против Staphylococcus aureus Ближайший структурньй аналог, 11аза-10-деоксо-10 дигидроэритромицин А (III), при оральном введении практически не проявляет активности in vivo против указанных микроорганизмов (см. табл. 1).

Данные по острой токсичности солей лактобионатов Ы-метил-11-аза-10-деоксо-дигидроэритромицина А и 11-аза-10деоксо-10-дигидроэритромицина А для мышей представлены в табл. 2.

Таким образом Н-метил-11-aзa-10дeoкco-10-дигидpoэpитpoмицин А менее токсичен, чем 11-аза-10-деоксо-10дигидроэритромицин А. Такая пониженная токсичность наряду с большей ак- 25 тивностью N-метильного соединения (I) по сравнению с десметильным соединением (III) свидетельствует о преимуществе предлагаемого соединения в качестве антибактериального аген- 30 та.

Формула изобретения

Способ получения Н-метил-11-аза- 35 10-деоксо-10-дигидроэритрокицина А формулы 1)

Соединение

11-Аза-10-деокср-10-дигидроэритромицин А (ИГ) 200

М-Метш1-11-аза-10-деокси10-дигидроэритромицин А(1) 65,3 ±7

но )2

НзС,

Г1

ПЛ Х О

ЮН ОСН-з

тличающийся тем, что соенение формулы (II)

СНос-1Я(СНз)2

Vl™

HO/J Tm о

но

он

.

ОСНз

е п - о или 1,

гидрируют водородом в низшем спирте под давлением 3,3 ат при т.емпературе окружащей среды в присутствии катализатора Pd/C или никеля Ренея при соотношении 0,017-1,5 г металла на 1 г соединения (II) с последующим вьщелением целевого продукта известными методами.. .

Таблица 1

%о при введении оральном подкожном

12

6,

Форма введения

Соединение

Внутривенно

Внутрибрюшинно

Перорально

Внутривенно

Внутрибрюшинно

Перорально

Таблица 2

„,...

ЛД,мг/кг, (свободное основание)

280(141,7)

10000(5060) 825(421,6) 1200 (513,2) 10000(5100)