(21)3367435/23-04
(22)17.12.81
(31)179949/80; 152451/80
(32)18.12.80; 25,09.81
(33)jp
(46)30.09.88. Бюл. № 36
(71)Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд
(JP)
(72)Юнитиро Оцубо, Есиаки Манабе и Казуюки Накагава (JP)
(53)547.892.07(088.8)
(56)Патент ФРГ № 2914258, кл. С 07 D 471/04, 1979.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОГЕТЕРОЦИК- ЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
(57)Изобретение относится к бензо- гетероциклическим соединениям формулы Iл
Х 1 .СООН
(СН2)ЛВ
где R,f - Н или алкильная группа Ci- С/) RI Н, алкильная группа , которая может быть замещена галоидом или оксигруппой, или низшая алканоиль- ная группа, которая может быть замещена галоидом; X - Н или галоиду п - целое число, 1 или 2, при условии когда п 1, RI не означает алкильную группу Ct-C, замещенную галоидом, обладаюпщм антибактериальной активностью, С целью повышения выхода и качества целевого продукта бензогете- роциклическое соединение формулы II
где R;, , R, X и 11 указано выше R группа формулы 0-С(0)-0)СН)-С(0)-0- C(R5)(R4) или группа формулы - ОН C(COORj)j, где Rj, R4 и Ну каждьй означает низшую алкильную группу, подвергают циклизации путем нагревания его в растворителе (дизтиленгликоль- диметиловый эфир, дифениловый эфир или тетралин) при 100-200 С или без растворителя при lOO-ISO c, но в при- суотвии 1-20 моль кислого вещества, В качестве последнего используют хлорокись фосфора, пятихлористый фосфор, треххлористый фосфор, тионил- хлорид, конц. H.JS04 или полифосфорная кислота (ПФК). Причем ПФК используют в количестве,в 3-8 раз (по массе) превышающем количество соединения формулы II, и когда Rg остаток формулы (COOR5)j, где Ry имеет указанное значение. Полученное соединение подвергают гидролизу при температуре от комнатной до 200 С в присутствии катализатора такого, как основание, минеральная или органическая кислота. 4 табл.
О)
с
4iib
К)
СХ)
ю
Ы
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения бензогетероциклических соединений общей формулы
соон
Вг-О
(СН2)ЛВ,
где R - водород или алькильная группа Cf -С4)
RII - водород, алькильная группа которая может быть замещена галоидом или окси- группой, либо группа низшего алканоила, которая может быть замещена галоидом; X - водород или галоид; п целое число, 1 или 2, при условии, когда п означает 1, то RJ не может быть низшей алкильной
группой, замещенной галоидом, обладающих антибактериальной активностью
Цель изобретения - повышение выхода и качества целевого продукта за счет осуществления циклизации но- 8ОГО исходного сырья в определенных параметрах.
Пример 1. а. 5-(4-Метил-1- пиперазинил)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагид рохинальдин (10 г, 0,038 моль) и изо Оропилиденил метоксиметиленмалоната (8 г, 0,043 моль) смешивают при комнатной температуре и нагревают в течение 30. мин при 100 с при перемеши
вании до образования твердых осадков Твердые вещества перекристаллизовы- вают из смеси хлороформ-п-гексан и получают 14,6 г (92%) циклического изопропилидинил (4-мeтил-1-пипe разинил)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро- 1-хи11альдинил аминометиленмал оката, белые кристаллы.
Вычислено, %: С 63,29; Н 6,76; N 10,07.
CgjHsaO NjF
Найдено, %: С 63,42, Н 6,59, N 10,05.
б. Полифосфорную кислоту (50 г), ползгченную из пятиокиси фосфора (25 г, 0,12 моль) и фосфорной кисло- ты (25 г, 0,26 моль), и циклический изопропилидинил (4-метил-1-пи- Перазинил)-6-фтор-1,2,3,4-тeтpaгидpo l-xинaльдинилlaминoмeтилeнмaлoнaт
(14 г, 0,034 моль), полученный на вышеописанной стадии а, нагревают при в течение 1 ч при перемешивании. После охлаждения до к смеси добавляют воду (60 ми) для образования раствора, который затем нейтрализуют 20%-ным водным раствором гидроокиси натрия, дважды экстрагируют хлороформом (200 мп). После просушки над безводным сульфатом магния хлороформный слой концентрируют до- суха. К кристаллам, полученным таким образом, добавляют метанол (40 мп)
и активированный уголь (0,5 г) и
смесь нагревают. После удаления акти- вированного угля из полученного раствора и охлаждении полученные кристаллы собирают фильтрацией и получают 10,2 г (84,6%) 8-(4-метил-1-пиперази- нил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1- оксо-1-Н,5Н-бензо(1)хинолозин-2-кар- боновой кислоты. Белые ромбические
262-263 С.
С 63,49, Н 6,17,
кристаллы, т.пл.
Вычислено, %: N11,69.
C gyeijNjOsF
Найдено, %: С 63,42; Н.6,25; . N 11,6Г.
Пример 2. Способом, аналогичным описанному в примере 1, бьши получены соединения, показанные в табл. 1, из соответствующих исходных продуктов.
Б табл. 1 каждое соединение выражено при комбинации значения RijRj и X в формуле (1а), и дана точка плаления соединения и выход его на стадии б.
СООН
RO -N
0
Пример метиленмалонат
3. а. Диэтилэтокси- (9 г, 0,041 моль) добавляют к 5-(4-формил-1-пиперазинил)- .б-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинальдину (8,5 г, 0,02 моль) и смесь нагревают при в течение 30 мин, полу чают твердые частицы, которые затем перекристаллизовывают из смеси хло- роформ-н-гексан, и получают 12,7 г (92%) диэтилН- 5-(4-формил-1-пипе- разинил)б-хлор-1,2,3,4-тeтpaгидpo-1- xинaльдинилJaминoмeтилмeтилeнмaлoнa- тa, белые ромбические кристаллы.
314
Вычислено, %: С 59,54; Н 6,52; N 9,06.
C-ijHjoOjNiCl
Найдено, %: С 59,49, Н 6,53,
N9,07.
б. Полифосфорную кислоту (70 г), полученную из пятиокиси фосфора (35 г 0,17 моль) и фосфорной кислоты (35 г, 0,36 моль), и диэтил (4-формил- 1-пиперазш1)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагид- ро-1-хинальдишш1аминометиленмалонат (12,5 г, 0,027 моль), полученный из стадии а, нагревают при 140-150 С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливают в ледяную воду (200 г) и доводят рН смеси до 6-7 водным 10 Н. раствором гидроокиси натрия. Полученный осадок собирают Фильтрацией и добавляют к концентри- рованной соляной кислоте (60 мл). Смесь нагревают до 100-110 С в течение 1 ч. После этого к реакционной смеси добавляют воду (100 мл) и полученные кристаллы собирают фильтрацией промывают водой и сушат. Перекристаллизацией из метанола получают 8,9 г (82,5%) 8-(4-формил-1-пиперазинил)9- хлор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты, белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265 0.
Вычислено, %: С 58,54; Н 5,17, N 10,78.
.Cl.
Найдено, %: С 58,43; Н 5,24; N 10,70.
Пример 4. Способом, аналогичным описанному в примере 3, получают соединения, показанные в табл.2, исходя из соответствующих исходных материалов. В табл. 2 каждое соединение выражено в условиях комбинации значений , R и X в формуле (1а), также показана т.пл, соединений и
выход на стадии б.
соон
БгО
Пример 5. а. 4-(4-Метш1-1- пиперазинил) 5-фтор-2-метилинд.олин (9,6 г, 0,039 моль) и изопропштиденил метоксиметиленмалонат (8 г,О,043 моль) смепшвают при комнатной температуре
j
5 0 З О
5
0 5
0
5
01
и смесь нагревают при в течение 30 мин при перемешивании, чтобы получить твердые частицы, которые затем перекристаллизовывают из смеси хлоро- форм-Н-гексан. Получают 14 г цикпине- ского изопропилиденил (4-MeTHn- 1-пиперазинил)-5-фтор-2-метш1-1-индо- линил аминометиленмалоната.
Вычислено, %: С 59,18; Н-6,33; N 9,99.
C2 H26Nj04F
Найдено, %: С 59,31, Н 6,16, N 9,88.
б. Полифосфорную кислоту (50 г), полученную из пятиокиси фосфора (25 г, 0,12 моль) и фосфорной-кислоты (25 г, 0,26 моль) и циклический изопропилиденил К -{4-(4-метил-1-пиперазинш1) - 5-фтор-2-метилиндонилил аминометилен- мапонат (13,5 г, 0,03 моль), полученный на стадии а, нагревают при 100°С в течение 1 ч при перемешивании. Цослз охлаждения до к смеси добавляют воду (60 мл) и полученный раствор нейтрализуют водным 20%- ным раствором гидроокиси натрия с последующим экстрагированием хлороформом дважды (200 мл). Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют досуха. К кристаллам, полученным таким образом, добавляют метанол (40 мл) и активиро - ванный уголь (0,5 г) и смесь нагрева - ют, чтобы получить раствор. После удаления активированного угля фильтрацией и охлаждения полученн 11е кристаллы собирают к получают (9,8 г) 9-(4-метил-1-пиперазинш1)-8-фтор-2- метил-1,2-дигидро-6-оксопирроло--(3,2 1 ij) хинолин-5-карбоновую кислоту, белые ромбические кристаллы, т.пл, 242-244°С.
Вычислено, %: С 62,59, Н 5,84. N 12,17. . CijHjoN OjF
Найдено, %: С 62,51, Н 5,88; N 12,12. ,
Пример 6. Способом, аналогичным описанному в примере 5, были получены соединения, показанные в табл. 3, из соответствующих исходных продуктов,
в табл. 3 каждое соединение выражено в условиях сочетания радикалов R,R2, и X в формуле (16) и также показана т.пл. соединений и выход из стадии б..
СООН
R2-NQ;N
Пример тиленмалонат (9
7. а. Диэтилэтоксиме- г, 0,04 моль) добавляют к 4-(1-пиперазинш:)5-хлор-2-ме- тилИНДОЛИну (6,8 г, 0,027 моль) и смесь нагревают при в течение 30 мин до образования твердых частиц, которые затем пёрекристаллизовьгоают из смеси хлороформ-н-гексан и получают 10,2 г (92%) диэтил N-C4-(1-nHne- разинил)-5-хлор-2-метилинцолинил ами- нометиленмалоната.
Вычислено %: С 60,22-; Н 6,12 N 10,14.
Найдено, %: С 60,07; Н 6,24; N 10,01.
б. Полифосфорную кислоту (65 г), полученную из пятиокиси фосфора (32,5 г, 0,156 моль) и фосфорной кислоты (32,5 г, 0,332 моль) и диэтил N-f4-(1-пйперазинил)-5-хлор-2-мети- линдЬлинил1аминометиленмалонат (10 г, 0,024 моль), полученный на стадии а, нагревают при 140-150 С в течение 1ч. После завершения реакции реакционную смесь вливают в ледяную воду (200 г) и доводят рН смеси до 6-7 водным 10 Н. раствором гидроокиси натрия. Полученный осадок собирают фильтрацией и добавляют к концентрированной соляной кислоте (60 мп). Смесь нагревают до lOO-l IO C в течение 1 ч. После этого к реакционной смеси добавляют воду (100 мп) и полученные кристаллы собирают фильтрацией, промьгоа- ют водой и сушат. Перекристаллизацией из метанола получают 7,1 г (82,5%) 9-(1-пиперазинил)-8-5слор-2-метил-1, 2-дигидро-6-оксопиррапо-(3,2,1-ij)xи- налин-5-карбоновой кислоты, бледно- желтые ромбические кристаллы, т.пл. 258-260 С.
Вычислено, %: С 58,70; Н 3,22, N 12,08.
,jN30jCl
Найдено, %: С 58,63 Н 5,15, N 12,15.
Пример 8. Способом, аналогичным описанному в примере 7, быпи получены соединения, указанные в табл. 4, из соответствующих исходных
14282016
продуктов, в табл. 4 каждое соединение вьфажено сочетанием значений радикалов R, Rj и X в формуле (16), 5 а также указана т.пл. и выход соединения на Стадии б.
СООН
15 Пример 9. Хлорокись фосфора (4ljA г, 0,.27 моль) и диэтил (4- формил-1-пипер,азинил)-6-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-1-хинальдинил аминометилен малонат (12,5 г. О,027 моль), получен20 ный в примере За, нагревают при 140- 150 С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 г), смесь доводят до рН 6-7 водным 10 Н раствором
25 гидроокиси натрия. Осадки, которые образовались, собирают .фильтрованием и добавляют -к концентрированной соляной кислоте (60 мл). Смесь нагревают до 100-1 течение Рч. После
30 этого к реакционной смеси добавляют воду (100 мл), кристаллы, которые образовались, собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Перекристаллизация из метанола дает 8,5 г
35 (79%) 8-(4-формил-1-пиперазинил)-9- хлор-5-метш1-6,7-дигидро-1 оксо-1Н, 5Н-бензо(1)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265 с.
40 Вычислено, %: С 58,54; Н 5,17; N 10,78.
CigH oNjOiCl
Найдено, %: С 58,44; Н 5,25; N 10,71.
45 Пример 10. Пятихлористый фосфор (7,0 г 0,034 моль) и 1щкличес- кий изопропилиденил (4-мeтшI-1- пипepaзиншI) -5-фтор-2-метилиндолинш11 аминометиленмалонат (13,5 г, 0,03 моль)
50 полученный в примере 5а, нагревают при в течение 0,5 ч при перемешивании. После охлаждения до к смеси добавляют воду (60 мл), полученный раствор нейтрализуют 20%-ным
55 водным раствором гидроокиси натрия с последующим экстрагированием хлоро- формом (200 мп) два раза..Хлороформ- .ный слой сушат над безводным супьфа- том магния и концентрируют досуха.
К кристаллам, полученным таким обра-. зом, добавляют метанол (АО мл) и активированный уголь (0,5 г) и смесь нагревают для образования раствора. После удаления активированного угля с помощью фильтрования и охлаждения кристаллы, которые образовались, собирают, получая 9,2 г (82,5%) 9-(4- метил-1-пиперазинил)-8-фтор-2-метш1- 1,2-дигидро-6-оксопирроло (3,2,1-ij) хинолин-5-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 242- 244 с.
С 62,59; Н
5,84;.
Вычислено, N 12,17.
C jHjpN OjF
Найдено, %: С 62,50, Н 5,87, N 12,11.
П р и м е р
диметилового эфира диэтиленгликоля при 100°С в течение 3 ч. После охл дения дважды экстрагируют хлорофор (200 мп). После дегидратирования и сушивания над безводным сульфатом ния хлороформный слой концентрирую до сухого остатка, К полученным та ким образом кристаллам прибавляют
10 метанол (40 мп) и активированный
уголь (0,5 г) и смесь нагревают. П ле удаления активированного угля и результирующей смеси и охлаждения разовавшиеся кристаллы собирают фи
15 ровакием и получают 10,1 г (83,8%) 8-(4-метш1-1-пиперазинил)-;9-фтор-5 метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен (ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты Белые рог ические криста-плы, т.пл.
25
N
при перемешива- течение 6 ч при
11. Концентрированную 20 26.2-263 с. серную кислоту (70,6 г, 0,72 моль)Рассчитано, %: С 63,49; Н 6,17,
и циклический изопропилиденил-Н-15-N 11,69.
(4-метш1-1-пиперазинил)-6-фтор-1,2,3,
4-тетрагидро-1-хинальдинил аминомети- ленмалонат (14,0 г 0,075 моль), полученный в примере 1а, НИИ нагревают в
После охлаждения до в смесь прибавляют воду (60 мп) для образования раствора, которьй затем нейтр ализуют водным 20%-ным раствором гидроокиси натрия и дважды экстрагируют хлоро- .формом (200 мп) . После дегидратирования и высушивания над.безводным сульфатом магния хлороформный слой концентрируют до сухого остатка. К полученным таким образом кристаллам
30
Найдено, %: С 63,44, Н 6,27, 11,63.
Пример ТЗ. Диэтил-К- 5-(4 формил-1-пипера зинил)-6-хл ор-1,2,3 тетрагидро-1-хинальдиншт1аминомети ленмалонат (12,5 г, 0,027 мойь), п лученный в примере За, нагревают в 50 МП дифенилового эфира при 140- в течение 6 ч. После- заверше ния реакции растворитель удаляют п пониженном давлении. К остатку при
35 бавляют 60 кп концентрированной хл ристоводородной кислоты. Смесь наг вают при в течение 1 ч. Посл этого к реакционной смеси прибавля ют воду (100 мп), образовавшиесяприбавляют метанол (40 мл) и активированный уголь (0,5 г) и смесь нагревают. После удаления активированного угля из результирующего раствора и охлаждения образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и получают 9,86 г (81,5%) 8-(4-метил-1-пиперази- нил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1- оксо-1Н,5Н-бeнзo(ij)xинoлизин-2-кap- бoнoвoй кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-263 0.
Рассчитано, %: С 63,49; Н 6,17, N11,69.
C-tqHiiNjOaF
Найдено, %: С 63,40; Н 6,23; N 11,59.
Пример 12. Циклический изо- пропилидеНИЛ-N 5-(4-метил-1-пипepaзи- нил)-6-фтop-1 , 2,3,4 -тетрагидро-1-хи- нальдинил аминометиленмалонат (14,0 т 0,075 моль), полученный в примере 1а, при перемешивании нагревают в 50 мл
диметилового эфира диэтиленгликоля при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения дважды экстрагируют хлороформом (200 мп). После дегидратирования и высушивания над безводным сульфатом магния хлороформный слой концентрируют до сухого остатка, К полученным таким образом кристаллам прибавляют
метанол (40 мп) и активированный
уголь (0,5 г) и смесь нагревают. После удаления активированного угля из результирующей смеси и охлаждения образовавшиеся кристаллы собирают фильтровакием и получают 10,1 г (83,8%) 8-(4-метш1-1-пиперазинил)-;9-фтор-5- метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые рог ические криста-плы, т.пл.
26.2-263 с. Рассчитано, %: С 63,49; Н 6,17,
5
N
0
Найдено, %: С 63,44, Н 6,27, 11,63.
Пример ТЗ. Диэтил-К- 5-(4- формил-1-пипера зинил)-6-хл ор-1,2,3,А- тетрагидро-1-хинальдиншт1аминомети- ленмалонат (12,5 г, 0,027 мойь), полученный в примере За, нагревают в 50 МП дифенилового эфира при 140- в течение 6 ч. После- завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку при5 бавляют 60 кп концентрированной хло- . ристоводородной кислоты. Смесь нагревают при в течение 1 ч. После этого к реакционной смеси прибавляют воду (100 мп), образовавшиеся0 кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Перекристаллизацией из метанола получают 8,87 г (82,3%) 8-(4-формил-1-пиперазинил)- 9-хлор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо5 1И,5Н-бензо(1)хинолизин-2-карбоно- вой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265 С.
Рассчитано, %: С 58,54; Н 5,17; N 10,78..
, %: С 58,45, Н 5,26;. N 10,72.
Пример 14. Циклический изо- пропилиденил-N- А-(А-метнл-1-пипера-
5 зинил) -5-фтор-2-метилинцолиш1ЛJabWHo- метиленмалонат (13,5 г, 0,03 моль), полученный в примере 5а, при перемешивании нагревают в 50 мл тетралина при в течение 1 ч. После за914
вершения реаки 1и растворитель удаляют при. пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. К полученным таким образом кристаллам прибавляют метанол (40 мл) и активированньй уголь (0,5 г) и смесь нагревают до образования раствора. После удаления ахтивированного угля фильтрованием и охлаждения образовавшиеся кристаллы собирают и получают 9,8 г 9-(4-метил 1-пиперазинил)-8фтор-2-метил-1,2-ди- идро-6-оксопирроло(3,2,1-ij)xинoЛин
5-карбоновой кислоты. Белые ромбичес- 15 рекристаллизацией из метанола получапл. 242-244 0. С 62,59; Н 5,84,
кие кристаллы, т
Рассчитано, % N 12,17.
C.iH oN-jOjF
Найдейо, %: С 62,49, Н 5,86; N 12,10.
П р и м е. р 15. Треххлористый фосфор (37 г, 0,27 моль) и дизтил- (4-формш1-1-пиперазинил)-6-хлор1,2,3,4-тетрагидро-1-хинальдинил1ами- 25 N 12,12. нометиленмалонат (12,5 г, 0,027 моль).
ют 6,9 г (80,0%) 9-(1-пиперазинил)- 8-хлор-2-метил-1,2-дигидро-6-окео- пирроло (3,2,1-ij)xинaлин-5-кapбoнo- вoй кислоты. Бледно-желтые ромбичес- 20 кие кристаллы, т.пл. 258-260 с.
Рассчитано, %: С 58,70; Н 5,22; N 12,08.
C H iNjOjCl
Найдено, %: С 58,60; Н 5,12;
полученный в примере За, нагревают при в течение 4 ч. После завер- шени я реакции реакционную смесь выпивают в ледяную воду (200 г) и смесь доводят до рН 6-7 с помощью водного 10 н. раствора гидроокиси натрия.Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и прибавляют в водный 1 н.раствор гидроокиси натрия (60 мл). Смесь оставляют на ночь при комнат- ной температуре. После этого реакционную смесь доводят до рН 3-4 с помощью концентрированной хлористоводо10
завершения реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 г) и смесь доводят до рН 6-7 водным 10 н. раствором гидроокиси натрия. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и прибавляют в водный 10%-ный раствор п-толуолсульфокислоты (60 мл). В герметизированном сосуде проводят реакцию в смеси в течение .0,5 ч при . После этого к реакционной смеси прибавляют воду (100 мл), образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, ПеN 12,12.
ют 6,9 г (80,0%) 9-(1-пиперазинил)- 8-хлор-2-метил-1,2-дигидро-6-окео- пирроло (3,2,1-ij)xинaлин-5-кapбoнo- вoй кислоты. Бледно-желтые ромбичес- кие кристаллы, т.пл. 258-260 с.
Рассчитано, %: С 58,70; Н 5,22; N 12,08.
C H iNjOjCl
Найдено, %: С 58,60; Н 5,12;
П р и м ленмалонат
0
ер 17. Диэтилэтоксимети- (6,0 г, 0,028 моль) прибавляют к 5-(4-метил-1-пиперазинил)- 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинальдину (6,6 г, 0,025 моль) и смесь нагревают при 160 С в течение 30 мин. После этого прибавляют полифосфорную кислоту (48 г), полученную из пяти- 5 окиси фосфора (24 г, 0,12 моль) и фосфорной кислоты (24 г, 0,24 моль) и результирующую смесь нагревают при 150 С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь вьшива
родной кислоты, образующиеся кристал- 40 ют в ледяную воду (150 л), образовав- лы собирают фильтрованием, промываютшийся осадок собирают фильтрованием,
водой и сушат. Перекристаллизациейпромьшают водой и сушат. К йолучениз метанола получают 8,8 г (81,6%) 8- ным таким образом кристаллам прибав- (4-формш1-1-пиперазинил)-9-хлор-5-ляют водный 19%-ный раствор гидрооки45 си натрия (70 мл) и в смеси проводят реакцию при 100-1 в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь для образования кристаллов подкисляют концентрированной хлористоводородной 50
метил-6,7,-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- зо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265 С.
Рассчитано, %: С 58,54; Н 5,17; 10,7.
N
кислотой. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой,перекристал- лизовывают из метанола и получают 7,7 г (85%) 8-(4-м 9тил-1-пиперазинил)- 9-фтор-5-метил-| 6, 7-дигидрЬ-1-оксо-1Н, 55 5Н-бензо(1)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-263 С.
C..Cl
Найдено, %: С 58,48; Н 5,25; N 10,6.
Пример 16. Тионилхлорид (57 г, 0,48 моль) и диэтил-я 4-(1- пиперазинил)-5-хлор-2-метилиндолинил аминометиленмалонат (10,0 г,0,024 моль) полученный в примере 7а, нагревают при 140-150 С в течение 1 ч. П осле
си натрия (70 мл) и в смеси проводят реакцию при 100-1 в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь для образования кристаллов подкисляют концентрированной хлористоводородной
кислотой. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой,перекристал- лизовывают из метанола и получают 7,7 г (85%) 8-(4-м 9тил-1-пиперазинил)- 9-фтор-5-метил-| 6, 7-дигидрЬ-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(1)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-263 С.
Рассчитано, %: С 63,49; Н 6,17; N 11,69.
n
CigHj N OjF
Найдено, Z: С 63,34; Н 6,21; N 11,63.
Пример 18. Диэтилэтоксимети ленмалонат (6,0 г, 0,028 моль) прибавляют к 4-(4-метил-1-пиперазинил)- 5-фтор-2-метш1ИНдолину (6,2 г, 0,025 моль) и смесь нагревают при в течение 30 мин. После этого
прибавляют полифосфорную кислоту (48 г), полученную из йятиокиси фосфора (24 г, 0,12 моль) и фосфорной кислоты (24 г, 0,24 моль), и результирующую смесь нагревают при 150 С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь выпивают в ледяную воду (150 г), образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Полученные таким образом кристаллы прибавляют в водный 10%-ный раствор гидроокиси натрия(70 мл) и проводят реакцию в смеси ЮО-ПО С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь для образования кристаллов подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой. Кристаллы собирают фильтрованием, промьшают водой, перекристал- изовывают из метанола и получают 7,2 г (85%) 9-(4-метил-1-пиперазинил)- 8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-6-оксо- пирроло(3,2,t-ij)xинoлин-5-кapбoнo- вой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 242-244 0.
Рассчитано, %: С 62,59, Н 5,84, N 12,17.
C.jH oNjOjF
Найдено, %: С 62,46; Н 5,89; N 12,24.
Пример 19. Трехлористый фосфор (37 г, 0,27 моль) и диэтил N-D (4-формил-1-пиперазинил)-6-хлор-1,2,3 4-тетрагидро-1- xинaльдинил aминo- мeтилeнмaлoнaт (12,5 г, 0,027 моль), полученный в примере За, нагревают при 125 С в течение 4 ч. После завершения реакции, реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 г) и смесь доводят до рН 6-7 водным раствором 10 Н. гидроокиси натрия. Образовавшиеся осадки собирают путем фильтрации и добавляют.к 1 н, водному раствору гидроокиси натрия, (60 мл). Смесь нагревают при в течение 1 ч в герметичной трубке..После этого реак- даонную смесь доводят до рН 3-4 концентрированной соляной кислотой, а образовавшиеся кристаллы собирают пу-
820112
тем фильтрации, промывают и высушивают. Рекристаллизация из метанола дает 9,0 г (83,4%) 8-(4-формш:-1-пипе- f- разинил)-9-хлор-5-метил-6,7-дигидро- 1-оксо-1Н,5Н-бензо(1з)хинолизин-2- карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265°С.
Рассчитано, %: С 58,54; Н 5,17; 10 N 10,7.
C gHrjoNjO C
Найдено, %: С 58,45; Н 5,26;
N 10,6.
Пример 20. Диэтилэтоксимети15 ленмалонат (6,0 г, 0,028 моль) добавляют к 5-(4-метил-1-пиперазинил)-6- фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинальдину (6,6 г., 0,025 моль) и смесь нагревают при в течение 30 мин. Затем
20 туда добавляют полифосфорную кислоту (19,8 г), полученную из фосфорного пентоксида (9,9 г, 0,05 моль), и фосфорной кислоты (9,9 г 0,1 моль), и полученную смесь нагревают при 150 С
25 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду (150 г), а осадки, которые образовались, собирают путем фильтрации, промывают водой и сушат. К кристаллам,
30 полученным таким.образом, добавляют 19%-ный водньш раствор гидроокиси натрия (70 мл) и смесь оста вляют реагировать при 100-110 с в течение 1 ч. После охлаждения реакционную-смесь
35 подкисляют концентрированной соляной кислотой до образования кристаллов. Кристаллы собирают путем фильтрации, промывают водой и рекристалли- зуют из метанола, получают 7,6 г
40 (83,9%) 8-(4-метил-1-пиперазиш1п)-9- фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н бензо(1з)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-263 С.
С 63,49; Н 6,17;
45
N
Рассчитано, %; 11,69. .Нг2«зОзР Найдено, %: С 63,33, Н 6,20,
,
N
11,62.
50 Пример 21. Диэтилэтоксиме- тиленмалонат (6,0 г, 0,028 мояь) добавляют к 4-(4-метил-1-пиперазинш1)- 5-фтор-2-метилиндолину (6,2 г,- 0,025 моль) и смесь нагревают при
55 160 с в течение 30 мин. Затем добавляют полифосфорную кислоту (49,6 г), полученную из фосфорного ангидрида (24,8 г, 0,124 моль) и фосфорной дис- лоты (24,8 г, 0,248 моль), и получен1314
ную смесь нагревают при в те- чвуке 1 ч..После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду (150 г), а осадки, которые обра- Эовались, собирают путем фильтрации, Промывают водой и сушат. К кристаллам, полученным таким образом, добавляют 10%-ный водный раствор гидроокиси натрия (70 мл) и смесь оставляют реагировать при 100-1 в течение 1 ч. После охлаждения реакционную Смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до образования кристаллов. Кристаллы собирают путем фильтрации, промывают водой и рекрис- Таплизуют из метанола, получая 7,3 г (86%) 9-(4-метил-1-пиперазинил)-8- фтор-2-м8тил-1,2-дигидро-6-оксопирро- ло (3 , 2,1.-13)хинолин-5-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, Т.Ш1. 242-244 0.
С 62,59; Н 5,84,
N
Рассчитано, % 12,17.
Найдено, %: С 62,47, Н 5,
87V
N
12,23.
Таким образом, предлагаемый способ -позволяет повысить выход целевого продукта с 36% (по прототипу ) до 71-85% и улучшить качество целевого продукта.
Формула изобретения
Способ получения бензогетероцик- лических соединений общей формулы I
О
соон
Ва-К) JL (СН2)/-В
де RI - воДород или алкильная группа Сл -Сд j
Rj - водород, алкильная группа . , которая может быть замещена галоидом или окси- .группой,, или низшая алкано- ильная группа, которая может быть замещена галоидом; X - водород или галоид-, п - целое .число, 1 или 2, при
условии, когда ,R не означает алкильную группу Cf, замещенную,галоидом.
1
14
отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и качества целевого продукта, бензогетероцикличес- кое соединение общей формулы II
«2
где R,Rj,X и
Кб
п имеют указанные значения, - группа общей формулы
I
сн
°х
Ri Кд
или группа общей ф-рмулы .
(COOR5)2
где Rj, R4 и R.;- каждый означает низшую алкильную группу,
подвергают циклизации путем нагрева- ния его в растворителе таком, как диэтиленгликольдиметиловый эфир, дифе- 1пшовый эфир или тетралин, при 100- или без растворителя при 100- , но в присутствии 1-20 моль кислого вещества, как, например,
хлорокись фосфора, пятихлористый фосфор, треххлористый фосфор, тионилхло- РИД, концентрированная серная кислота или пояифосфорная кислота, причем полифосфорную кислоту используют в
количестве в 3-8 раз (по массе) превышающем количество соединения общей формулы II, и когда Rg означает остаток общей формулы (COOR5)2
где R5 имеет указанное значение,
полученное соединение подвергают гидролизу при температуре от комнатной до в присутствии катализатора такого, как основание, минеральная
или органическая кислота. Приоритет по пр к а м
и 3 Н а г
г г
со
гCN
.гп
«I
со
соСУч
, 5
ю
soчО
л
о
гП
Z
V
е ГС
о
О
ем
00
1Л vO
СМ vO
s
д
ш и,
1П
-со
fsl
«ъ
см
см сч 00 о
00 ОТ - г CS
f,«ч«ч 00(
со
vD
1Л
f 00
vO
о
СО
ш
о
Ti
ю
Оч
00
ш
о
СУч
sj- «Оч Ю
Ю
СО
v)
О
%
Ш
Ti
чО
(У,
1Л
-
СУ
ю
см vO
vO vO
СМ
см
VO
0
41- чО
«- чО СО ..
г «со - о
О vO .«vO -
п
t
d
«n
г о
С4
к
е и
О
rtl
г
да
«ч
и
я
С4
ft Я «(
о
и
cf ч г
S
SB
S. и
(14
п
о
п
о о с
W ж в
ш
и
г.
00
00
см
ОЧ
00
sT
00
чО
см
О VC
СМ
о о
со
/к
ГО
ОЧ см
см 0 см
см г см
г, см
О
ci
К
о о
го
flH
ОЧ
U ОЧ
V
ОЧ
t
ОЧ
«f В О
Я О
«
X
и
sa
k, g
ш ГС
и
00
ОЧ
см
го
g 1 s
S X h
R,
R.
T.rai. c
HX
Н.
Смов НС1 ЗОО С (304-306 РИМ)
Стой НС1 300 С
СИ. Н
гб9-273 НС1 (pasi;c«.)
СЯ,
И . С1 258-260 СН, .СН,С1 273-276 ОCCPj Г
I CCHCJg ,
CCHj F
о . СН, снгс,
СН,
СН.
СН,
25«-2Э2 (раало«|)
263-266 (раэлож.)
272-275 (разлож.)
238-242 - (разлож.)
ТаОля. qa }
Выход,X
оркул
Элвнвитйьй анализ, X, вычислено (найдено)
5,5С„Н„Н,0,Р-НС1
.5с„н н,о,-нсг
I
,2C,,H,,N,0,C1,F«
3,5C,,H,,N,
2,,,N,0,CIF
С Т Ч 55,514,93
(55,47 4,98
57,23 (57,12 58,37 (58,26 58,70 458,62 59,75 . (59,67 53,40 (53,47 51,59 (51,51 61,12 (61,03 55,95- (55,87
5,10
5,19
5,47
5,4t
5,22
5,14 .
5,57
5,62
4,01
4,12
4,10
4,15
5,40
.
4,70
N
11,43
11,37)
12,52
12,46)
12,01
12,13)
12,08
12,14)
11,61
11,54)
9,83
9,76)
9,50
9,57)
11,26
11,13)
10,30
4,8110,24)
Таблица 4
3
яввне
С8, 1Г,.2«
(раэлож.)
си
I
OCHClg
263-266 (раэлох.)
СН, ICH, Р 272-275 5(pasno..)
™« 1сн,с1 l,t,H2Cl(pasnom.)
10
иСН, CF.CH. F 287-289
01
32 Продолжение
C,,fl,,N,0,,404,0
{53,484,13
., 51,594,10
(51,534,13
C,,H,,N,04F,61,125,40
. (6t,045,48
C,,H,,N, 5S,954,У
(55,854,80
CrtH,,N50,F,-HCl 49,60 3,93
(49,66 3(83
C,,HnN,OjF46,645,68
(67,,74
табл. 4
5t, в 1чип- H
9,83
9,78) .
9,50
9,59)
11,26
11,12)
10,30
10,23)
9,644,70)
12,46
г,зв)
