Способ получения бензогетероциклических соединений Советский патент 1988 года по МПК C07D471/04 A61K31/4709 A61P31/04 

Описание патента на изобретение SU1428201A3

(21)3367435/23-04

(22)17.12.81

(31)179949/80; 152451/80

(32)18.12.80; 25,09.81

(33)jp

(46)30.09.88. Бюл. № 36

(71)Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд

(JP)

(72)Юнитиро Оцубо, Есиаки Манабе и Казуюки Накагава (JP)

(53)547.892.07(088.8)

(56)Патент ФРГ № 2914258, кл. С 07 D 471/04, 1979.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОГЕТЕРОЦИК- ЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

(57)Изобретение относится к бензо- гетероциклическим соединениям формулы Iл

Х 1 .СООН

(СН2)ЛВ

где R,f - Н или алкильная группа Ci- С/) RI Н, алкильная группа , которая может быть замещена галоидом или оксигруппой, или низшая алканоиль- ная группа, которая может быть замещена галоидом; X - Н или галоиду п - целое число, 1 или 2, при условии когда п 1, RI не означает алкильную группу Ct-C, замещенную галоидом, обладаюпщм антибактериальной активностью, С целью повышения выхода и качества целевого продукта бензогете- роциклическое соединение формулы II

где R;, , R, X и 11 указано выше R группа формулы 0-С(0)-0)СН)-С(0)-0- C(R5)(R4) или группа формулы - ОН C(COORj)j, где Rj, R4 и Ну каждьй означает низшую алкильную группу, подвергают циклизации путем нагревания его в растворителе (дизтиленгликоль- диметиловый эфир, дифениловый эфир или тетралин) при 100-200 С или без растворителя при lOO-ISO c, но в при- суотвии 1-20 моль кислого вещества, В качестве последнего используют хлорокись фосфора, пятихлористый фосфор, треххлористый фосфор, тионил- хлорид, конц. H.JS04 или полифосфорная кислота (ПФК). Причем ПФК используют в количестве,в 3-8 раз (по массе) превышающем количество соединения формулы II, и когда Rg остаток формулы (COOR5)j, где Ry имеет указанное значение. Полученное соединение подвергают гидролизу при температуре от комнатной до 200 С в присутствии катализатора такого, как основание, минеральная или органическая кислота. 4 табл.

О)

с

4iib

К)

СХ)

ю

Ы

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения бензогетероциклических соединений общей формулы

соон

Вг-О

(СН2)ЛВ,

где R - водород или алькильная группа Cf -С4)

RII - водород, алькильная группа которая может быть замещена галоидом или окси- группой, либо группа низшего алканоила, которая может быть замещена галоидом; X - водород или галоид; п целое число, 1 или 2, при условии, когда п означает 1, то RJ не может быть низшей алкильной

группой, замещенной галоидом, обладающих антибактериальной активностью

Цель изобретения - повышение выхода и качества целевого продукта за счет осуществления циклизации но- 8ОГО исходного сырья в определенных параметрах.

Пример 1. а. 5-(4-Метил-1- пиперазинил)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагид рохинальдин (10 г, 0,038 моль) и изо Оропилиденил метоксиметиленмалоната (8 г, 0,043 моль) смешивают при комнатной температуре и нагревают в течение 30. мин при 100 с при перемеши

вании до образования твердых осадков Твердые вещества перекристаллизовы- вают из смеси хлороформ-п-гексан и получают 14,6 г (92%) циклического изопропилидинил (4-мeтил-1-пипe разинил)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро- 1-хи11альдинил аминометиленмал оката, белые кристаллы.

Вычислено, %: С 63,29; Н 6,76; N 10,07.

CgjHsaO NjF

Найдено, %: С 63,42, Н 6,59, N 10,05.

б. Полифосфорную кислоту (50 г), ползгченную из пятиокиси фосфора (25 г, 0,12 моль) и фосфорной кисло- ты (25 г, 0,26 моль), и циклический изопропилидинил (4-метил-1-пи- Перазинил)-6-фтор-1,2,3,4-тeтpaгидpo l-xинaльдинилlaминoмeтилeнмaлoнaт

(14 г, 0,034 моль), полученный на вышеописанной стадии а, нагревают при в течение 1 ч при перемешивании. После охлаждения до к смеси добавляют воду (60 ми) для образования раствора, который затем нейтрализуют 20%-ным водным раствором гидроокиси натрия, дважды экстрагируют хлороформом (200 мп). После просушки над безводным сульфатом магния хлороформный слой концентрируют до- суха. К кристаллам, полученным таким образом, добавляют метанол (40 мп)

и активированный уголь (0,5 г) и

смесь нагревают. После удаления акти- вированного угля из полученного раствора и охлаждении полученные кристаллы собирают фильтрацией и получают 10,2 г (84,6%) 8-(4-метил-1-пиперази- нил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1- оксо-1-Н,5Н-бензо(1)хинолозин-2-кар- боновой кислоты. Белые ромбические

262-263 С.

С 63,49, Н 6,17,

кристаллы, т.пл.

Вычислено, %: N11,69.

C gyeijNjOsF

Найдено, %: С 63,42; Н.6,25; . N 11,6Г.

Пример 2. Способом, аналогичным описанному в примере 1, бьши получены соединения, показанные в табл. 1, из соответствующих исходных продуктов.

Б табл. 1 каждое соединение выражено при комбинации значения RijRj и X в формуле (1а), и дана точка плаления соединения и выход его на стадии б.

СООН

RO -N

0

Пример метиленмалонат

3. а. Диэтилэтокси- (9 г, 0,041 моль) добавляют к 5-(4-формил-1-пиперазинил)- .б-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинальдину (8,5 г, 0,02 моль) и смесь нагревают при в течение 30 мин, полу чают твердые частицы, которые затем перекристаллизовывают из смеси хло- роформ-н-гексан, и получают 12,7 г (92%) диэтилН- 5-(4-формил-1-пипе- разинил)б-хлор-1,2,3,4-тeтpaгидpo-1- xинaльдинилJaминoмeтилмeтилeнмaлoнa- тa, белые ромбические кристаллы.

314

Вычислено, %: С 59,54; Н 6,52; N 9,06.

C-ijHjoOjNiCl

Найдено, %: С 59,49, Н 6,53,

N9,07.

б. Полифосфорную кислоту (70 г), полученную из пятиокиси фосфора (35 г 0,17 моль) и фосфорной кислоты (35 г, 0,36 моль), и диэтил (4-формил- 1-пиперазш1)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагид- ро-1-хинальдишш1аминометиленмалонат (12,5 г, 0,027 моль), полученный из стадии а, нагревают при 140-150 С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливают в ледяную воду (200 г) и доводят рН смеси до 6-7 водным 10 Н. раствором гидроокиси натрия. Полученный осадок собирают Фильтрацией и добавляют к концентри- рованной соляной кислоте (60 мл). Смесь нагревают до 100-110 С в течение 1 ч. После этого к реакционной смеси добавляют воду (100 мл) и полученные кристаллы собирают фильтрацией промывают водой и сушат. Перекристаллизацией из метанола получают 8,9 г (82,5%) 8-(4-формил-1-пиперазинил)9- хлор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты, белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265 0.

Вычислено, %: С 58,54; Н 5,17, N 10,78.

.Cl.

Найдено, %: С 58,43; Н 5,24; N 10,70.

Пример 4. Способом, аналогичным описанному в примере 3, получают соединения, показанные в табл.2, исходя из соответствующих исходных материалов. В табл. 2 каждое соединение выражено в условиях комбинации значений , R и X в формуле (1а), также показана т.пл, соединений и

выход на стадии б.

соон

БгО

Пример 5. а. 4-(4-Метш1-1- пиперазинил) 5-фтор-2-метилинд.олин (9,6 г, 0,039 моль) и изопропштиденил метоксиметиленмалонат (8 г,О,043 моль) смепшвают при комнатной температуре

j

5 0 З О

5

0 5

0

5

01

и смесь нагревают при в течение 30 мин при перемешивании, чтобы получить твердые частицы, которые затем перекристаллизовывают из смеси хлоро- форм-Н-гексан. Получают 14 г цикпине- ского изопропилиденил (4-MeTHn- 1-пиперазинил)-5-фтор-2-метш1-1-индо- линил аминометиленмалоната.

Вычислено, %: С 59,18; Н-6,33; N 9,99.

C2 H26Nj04F

Найдено, %: С 59,31, Н 6,16, N 9,88.

б. Полифосфорную кислоту (50 г), полученную из пятиокиси фосфора (25 г, 0,12 моль) и фосфорной-кислоты (25 г, 0,26 моль) и циклический изопропилиденил К -{4-(4-метил-1-пиперазинш1) - 5-фтор-2-метилиндонилил аминометилен- мапонат (13,5 г, 0,03 моль), полученный на стадии а, нагревают при 100°С в течение 1 ч при перемешивании. Цослз охлаждения до к смеси добавляют воду (60 мл) и полученный раствор нейтрализуют водным 20%- ным раствором гидроокиси натрия с последующим экстрагированием хлороформом дважды (200 мл). Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют досуха. К кристаллам, полученным таким образом, добавляют метанол (40 мл) и активиро - ванный уголь (0,5 г) и смесь нагрева - ют, чтобы получить раствор. После удаления активированного угля фильтрацией и охлаждения полученн 11е кристаллы собирают к получают (9,8 г) 9-(4-метил-1-пиперазинш1)-8-фтор-2- метил-1,2-дигидро-6-оксопирроло--(3,2 1 ij) хинолин-5-карбоновую кислоту, белые ромбические кристаллы, т.пл, 242-244°С.

Вычислено, %: С 62,59, Н 5,84. N 12,17. . CijHjoN OjF

Найдено, %: С 62,51, Н 5,88; N 12,12. ,

Пример 6. Способом, аналогичным описанному в примере 5, были получены соединения, показанные в табл. 3, из соответствующих исходных продуктов,

в табл. 3 каждое соединение выражено в условиях сочетания радикалов R,R2, и X в формуле (16) и также показана т.пл. соединений и выход из стадии б..

СООН

R2-NQ;N

Пример тиленмалонат (9

7. а. Диэтилэтоксиме- г, 0,04 моль) добавляют к 4-(1-пиперазинш:)5-хлор-2-ме- тилИНДОЛИну (6,8 г, 0,027 моль) и смесь нагревают при в течение 30 мин до образования твердых частиц, которые затем пёрекристаллизовьгоают из смеси хлороформ-н-гексан и получают 10,2 г (92%) диэтил N-C4-(1-nHne- разинил)-5-хлор-2-метилинцолинил ами- нометиленмалоната.

Вычислено %: С 60,22-; Н 6,12 N 10,14.

Найдено, %: С 60,07; Н 6,24; N 10,01.

б. Полифосфорную кислоту (65 г), полученную из пятиокиси фосфора (32,5 г, 0,156 моль) и фосфорной кислоты (32,5 г, 0,332 моль) и диэтил N-f4-(1-пйперазинил)-5-хлор-2-мети- линдЬлинил1аминометиленмалонат (10 г, 0,024 моль), полученный на стадии а, нагревают при 140-150 С в течение 1ч. После завершения реакции реакционную смесь вливают в ледяную воду (200 г) и доводят рН смеси до 6-7 водным 10 Н. раствором гидроокиси натрия. Полученный осадок собирают фильтрацией и добавляют к концентрированной соляной кислоте (60 мп). Смесь нагревают до lOO-l IO C в течение 1 ч. После этого к реакционной смеси добавляют воду (100 мп) и полученные кристаллы собирают фильтрацией, промьгоа- ют водой и сушат. Перекристаллизацией из метанола получают 7,1 г (82,5%) 9-(1-пиперазинил)-8-5слор-2-метил-1, 2-дигидро-6-оксопиррапо-(3,2,1-ij)xи- налин-5-карбоновой кислоты, бледно- желтые ромбические кристаллы, т.пл. 258-260 С.

Вычислено, %: С 58,70; Н 3,22, N 12,08.

,jN30jCl

Найдено, %: С 58,63 Н 5,15, N 12,15.

Пример 8. Способом, аналогичным описанному в примере 7, быпи получены соединения, указанные в табл. 4, из соответствующих исходных

14282016

продуктов, в табл. 4 каждое соединение вьфажено сочетанием значений радикалов R, Rj и X в формуле (16), 5 а также указана т.пл. и выход соединения на Стадии б.

СООН

15 Пример 9. Хлорокись фосфора (4ljA г, 0,.27 моль) и диэтил (4- формил-1-пипер,азинил)-6-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-1-хинальдинил аминометилен малонат (12,5 г. О,027 моль), получен20 ный в примере За, нагревают при 140- 150 С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 г), смесь доводят до рН 6-7 водным 10 Н раствором

25 гидроокиси натрия. Осадки, которые образовались, собирают .фильтрованием и добавляют -к концентрированной соляной кислоте (60 мл). Смесь нагревают до 100-1 течение Рч. После

30 этого к реакционной смеси добавляют воду (100 мл), кристаллы, которые образовались, собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Перекристаллизация из метанола дает 8,5 г

35 (79%) 8-(4-формил-1-пиперазинил)-9- хлор-5-метш1-6,7-дигидро-1 оксо-1Н, 5Н-бензо(1)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265 с.

40 Вычислено, %: С 58,54; Н 5,17; N 10,78.

CigH oNjOiCl

Найдено, %: С 58,44; Н 5,25; N 10,71.

45 Пример 10. Пятихлористый фосфор (7,0 г 0,034 моль) и 1щкличес- кий изопропилиденил (4-мeтшI-1- пипepaзиншI) -5-фтор-2-метилиндолинш11 аминометиленмалонат (13,5 г, 0,03 моль)

50 полученный в примере 5а, нагревают при в течение 0,5 ч при перемешивании. После охлаждения до к смеси добавляют воду (60 мл), полученный раствор нейтрализуют 20%-ным

55 водным раствором гидроокиси натрия с последующим экстрагированием хлоро- формом (200 мп) два раза..Хлороформ- .ный слой сушат над безводным супьфа- том магния и концентрируют досуха.

К кристаллам, полученным таким обра-. зом, добавляют метанол (АО мл) и активированный уголь (0,5 г) и смесь нагревают для образования раствора. После удаления активированного угля с помощью фильтрования и охлаждения кристаллы, которые образовались, собирают, получая 9,2 г (82,5%) 9-(4- метил-1-пиперазинил)-8-фтор-2-метш1- 1,2-дигидро-6-оксопирроло (3,2,1-ij) хинолин-5-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 242- 244 с.

С 62,59; Н

5,84;.

Вычислено, N 12,17.

C jHjpN OjF

Найдено, %: С 62,50, Н 5,87, N 12,11.

П р и м е р

диметилового эфира диэтиленгликоля при 100°С в течение 3 ч. После охл дения дважды экстрагируют хлорофор (200 мп). После дегидратирования и сушивания над безводным сульфатом ния хлороформный слой концентрирую до сухого остатка, К полученным та ким образом кристаллам прибавляют

10 метанол (40 мп) и активированный

уголь (0,5 г) и смесь нагревают. П ле удаления активированного угля и результирующей смеси и охлаждения разовавшиеся кристаллы собирают фи

15 ровакием и получают 10,1 г (83,8%) 8-(4-метш1-1-пиперазинил)-;9-фтор-5 метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен (ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты Белые рог ические криста-плы, т.пл.

25

N

при перемешива- течение 6 ч при

11. Концентрированную 20 26.2-263 с. серную кислоту (70,6 г, 0,72 моль)Рассчитано, %: С 63,49; Н 6,17,

и циклический изопропилиденил-Н-15-N 11,69.

(4-метш1-1-пиперазинил)-6-фтор-1,2,3,

4-тетрагидро-1-хинальдинил аминомети- ленмалонат (14,0 г 0,075 моль), полученный в примере 1а, НИИ нагревают в

После охлаждения до в смесь прибавляют воду (60 мп) для образования раствора, которьй затем нейтр ализуют водным 20%-ным раствором гидроокиси натрия и дважды экстрагируют хлоро- .формом (200 мп) . После дегидратирования и высушивания над.безводным сульфатом магния хлороформный слой концентрируют до сухого остатка. К полученным таким образом кристаллам

30

Найдено, %: С 63,44, Н 6,27, 11,63.

Пример ТЗ. Диэтил-К- 5-(4 формил-1-пипера зинил)-6-хл ор-1,2,3 тетрагидро-1-хинальдиншт1аминомети ленмалонат (12,5 г, 0,027 мойь), п лученный в примере За, нагревают в 50 МП дифенилового эфира при 140- в течение 6 ч. После- заверше ния реакции растворитель удаляют п пониженном давлении. К остатку при

35 бавляют 60 кп концентрированной хл ристоводородной кислоты. Смесь наг вают при в течение 1 ч. Посл этого к реакционной смеси прибавля ют воду (100 мп), образовавшиесяприбавляют метанол (40 мл) и активированный уголь (0,5 г) и смесь нагревают. После удаления активированного угля из результирующего раствора и охлаждения образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и получают 9,86 г (81,5%) 8-(4-метил-1-пиперази- нил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1- оксо-1Н,5Н-бeнзo(ij)xинoлизин-2-кap- бoнoвoй кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-263 0.

Рассчитано, %: С 63,49; Н 6,17, N11,69.

C-tqHiiNjOaF

Найдено, %: С 63,40; Н 6,23; N 11,59.

Пример 12. Циклический изо- пропилидеНИЛ-N 5-(4-метил-1-пипepaзи- нил)-6-фтop-1 , 2,3,4 -тетрагидро-1-хи- нальдинил аминометиленмалонат (14,0 т 0,075 моль), полученный в примере 1а, при перемешивании нагревают в 50 мл

диметилового эфира диэтиленгликоля при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения дважды экстрагируют хлороформом (200 мп). После дегидратирования и высушивания над безводным сульфатом магния хлороформный слой концентрируют до сухого остатка, К полученным таким образом кристаллам прибавляют

метанол (40 мп) и активированный

уголь (0,5 г) и смесь нагревают. После удаления активированного угля из результирующей смеси и охлаждения образовавшиеся кристаллы собирают фильтровакием и получают 10,1 г (83,8%) 8-(4-метш1-1-пиперазинил)-;9-фтор-5- метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые рог ические криста-плы, т.пл.

26.2-263 с. Рассчитано, %: С 63,49; Н 6,17,

5

N

0

Найдено, %: С 63,44, Н 6,27, 11,63.

Пример ТЗ. Диэтил-К- 5-(4- формил-1-пипера зинил)-6-хл ор-1,2,3,А- тетрагидро-1-хинальдиншт1аминомети- ленмалонат (12,5 г, 0,027 мойь), полученный в примере За, нагревают в 50 МП дифенилового эфира при 140- в течение 6 ч. После- завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку при5 бавляют 60 кп концентрированной хло- . ристоводородной кислоты. Смесь нагревают при в течение 1 ч. После этого к реакционной смеси прибавляют воду (100 мп), образовавшиеся0 кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Перекристаллизацией из метанола получают 8,87 г (82,3%) 8-(4-формил-1-пиперазинил)- 9-хлор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо5 1И,5Н-бензо(1)хинолизин-2-карбоно- вой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265 С.

Рассчитано, %: С 58,54; Н 5,17; N 10,78..

, %: С 58,45, Н 5,26;. N 10,72.

Пример 14. Циклический изо- пропилиденил-N- А-(А-метнл-1-пипера-

5 зинил) -5-фтор-2-метилинцолиш1ЛJabWHo- метиленмалонат (13,5 г, 0,03 моль), полученный в примере 5а, при перемешивании нагревают в 50 мл тетралина при в течение 1 ч. После за914

вершения реаки 1и растворитель удаляют при. пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. К полученным таким образом кристаллам прибавляют метанол (40 мл) и активированньй уголь (0,5 г) и смесь нагревают до образования раствора. После удаления ахтивированного угля фильтрованием и охлаждения образовавшиеся кристаллы собирают и получают 9,8 г 9-(4-метил 1-пиперазинил)-8фтор-2-метил-1,2-ди- идро-6-оксопирроло(3,2,1-ij)xинoЛин

5-карбоновой кислоты. Белые ромбичес- 15 рекристаллизацией из метанола получапл. 242-244 0. С 62,59; Н 5,84,

кие кристаллы, т

Рассчитано, % N 12,17.

C.iH oN-jOjF

Найдейо, %: С 62,49, Н 5,86; N 12,10.

П р и м е. р 15. Треххлористый фосфор (37 г, 0,27 моль) и дизтил- (4-формш1-1-пиперазинил)-6-хлор1,2,3,4-тетрагидро-1-хинальдинил1ами- 25 N 12,12. нометиленмалонат (12,5 г, 0,027 моль).

ют 6,9 г (80,0%) 9-(1-пиперазинил)- 8-хлор-2-метил-1,2-дигидро-6-окео- пирроло (3,2,1-ij)xинaлин-5-кapбoнo- вoй кислоты. Бледно-желтые ромбичес- 20 кие кристаллы, т.пл. 258-260 с.

Рассчитано, %: С 58,70; Н 5,22; N 12,08.

C H iNjOjCl

Найдено, %: С 58,60; Н 5,12;

полученный в примере За, нагревают при в течение 4 ч. После завер- шени я реакции реакционную смесь выпивают в ледяную воду (200 г) и смесь доводят до рН 6-7 с помощью водного 10 н. раствора гидроокиси натрия.Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и прибавляют в водный 1 н.раствор гидроокиси натрия (60 мл). Смесь оставляют на ночь при комнат- ной температуре. После этого реакционную смесь доводят до рН 3-4 с помощью концентрированной хлористоводо10

завершения реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 г) и смесь доводят до рН 6-7 водным 10 н. раствором гидроокиси натрия. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и прибавляют в водный 10%-ный раствор п-толуолсульфокислоты (60 мл). В герметизированном сосуде проводят реакцию в смеси в течение .0,5 ч при . После этого к реакционной смеси прибавляют воду (100 мл), образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, ПеN 12,12.

ют 6,9 г (80,0%) 9-(1-пиперазинил)- 8-хлор-2-метил-1,2-дигидро-6-окео- пирроло (3,2,1-ij)xинaлин-5-кapбoнo- вoй кислоты. Бледно-желтые ромбичес- кие кристаллы, т.пл. 258-260 с.

Рассчитано, %: С 58,70; Н 5,22; N 12,08.

C H iNjOjCl

Найдено, %: С 58,60; Н 5,12;

П р и м ленмалонат

0

ер 17. Диэтилэтоксимети- (6,0 г, 0,028 моль) прибавляют к 5-(4-метил-1-пиперазинил)- 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинальдину (6,6 г, 0,025 моль) и смесь нагревают при 160 С в течение 30 мин. После этого прибавляют полифосфорную кислоту (48 г), полученную из пяти- 5 окиси фосфора (24 г, 0,12 моль) и фосфорной кислоты (24 г, 0,24 моль) и результирующую смесь нагревают при 150 С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь вьшива

Похожие патенты SU1428201A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных пиперазинилбензогетероциклических соединений или их кислотно-аддитивных солей 1979
  • Хироси Исикава
  • Фудзио Табуса
  • Казуюки Накагава
SU993818A3
Способ получения производных пиперазинилбензогетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей 1982
  • Хироси Исикава
  • Фудзио Табуса
  • Казуюки Накагава
SU1407399A3
Способ получения производных тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемых солей 1982
  • Хироси Исикава
  • Тезуюки Уно
  • Масанобу Кано
  • Казуюки Накагава
SU1277896A3
Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты 1980
  • Цутому Ирикура
  • Хироси Кога
  • Сатоси Муралма
SU978727A3
Способ получения производных 1-метиламинохино-линкарбоновой кислоты или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот 1987
  • Иштван Хермец
  • Геза Керестури
  • Лелле Вашвари
  • Агнеш Хорват
  • Мария Балог
  • Габор Ковач
  • Тамаш Сютш
  • Петер Ритли
  • Юдит Шипош
  • Анико Пайор
SU1579459A3
Способ получения трициклических соединений или их солей 1975
  • Макс Герекке
  • Жан-Пьер Каплан
  • Эмилио Кабурц
SU591146A3
Замещенные бензо( )хинолизин2-карбоновые кислоты или их производные по карбоксильной группе 1974
  • Джон Ф.Герстер
SU522183A1
Способ получения производных карбостирила 1982
  • Мисиаки Томинага
  • Юнг-Сиунг Янг
  • Хиденори Огава
  • Казуюки Накагава
SU1331426A3
Способ получения производных имидазо (1,5-а) /1,4/- диазепина или их солей 1976
  • Армин Вальсер
  • Родний Аен Фрайер
SU730308A3
Производные 9,10-антрацендиальдегидов,являющиеся промежуточными соединениями для получения антрацен-9,10-бис-карбонилгидразонов или его производных,проявляющих антимикробную активность 1979
  • Кейт Чадвик Мердок
  • Фредерик Эмиль Дарр
  • Ральф Грассинг Чайлд
  • Стэнли Альберт Ланг Младший
  • Винг Джик Ли
  • Янг-Ай Лин
SU1131867A1

Реферат патента 1988 года Способ получения бензогетероциклических соединений

Формула изобретения SU 1 428 201 A3

родной кислоты, образующиеся кристал- 40 ют в ледяную воду (150 л), образовав- лы собирают фильтрованием, промываютшийся осадок собирают фильтрованием,

водой и сушат. Перекристаллизациейпромьшают водой и сушат. К йолучениз метанола получают 8,8 г (81,6%) 8- ным таким образом кристаллам прибав- (4-формш1-1-пиперазинил)-9-хлор-5-ляют водный 19%-ный раствор гидрооки45 си натрия (70 мл) и в смеси проводят реакцию при 100-1 в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь для образования кристаллов подкисляют концентрированной хлористоводородной 50

метил-6,7,-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- зо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265 С.

Рассчитано, %: С 58,54; Н 5,17; 10,7.

N

кислотой. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой,перекристал- лизовывают из метанола и получают 7,7 г (85%) 8-(4-м 9тил-1-пиперазинил)- 9-фтор-5-метил-| 6, 7-дигидрЬ-1-оксо-1Н, 55 5Н-бензо(1)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-263 С.

C..Cl

Найдено, %: С 58,48; Н 5,25; N 10,6.

Пример 16. Тионилхлорид (57 г, 0,48 моль) и диэтил-я 4-(1- пиперазинил)-5-хлор-2-метилиндолинил аминометиленмалонат (10,0 г,0,024 моль) полученный в примере 7а, нагревают при 140-150 С в течение 1 ч. П осле

си натрия (70 мл) и в смеси проводят реакцию при 100-1 в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь для образования кристаллов подкисляют концентрированной хлористоводородной

кислотой. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой,перекристал- лизовывают из метанола и получают 7,7 г (85%) 8-(4-м 9тил-1-пиперазинил)- 9-фтор-5-метил-| 6, 7-дигидрЬ-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(1)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-263 С.

Рассчитано, %: С 63,49; Н 6,17; N 11,69.

n

CigHj N OjF

Найдено, Z: С 63,34; Н 6,21; N 11,63.

Пример 18. Диэтилэтоксимети ленмалонат (6,0 г, 0,028 моль) прибавляют к 4-(4-метил-1-пиперазинил)- 5-фтор-2-метш1ИНдолину (6,2 г, 0,025 моль) и смесь нагревают при в течение 30 мин. После этого

прибавляют полифосфорную кислоту (48 г), полученную из йятиокиси фосфора (24 г, 0,12 моль) и фосфорной кислоты (24 г, 0,24 моль), и результирующую смесь нагревают при 150 С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь выпивают в ледяную воду (150 г), образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Полученные таким образом кристаллы прибавляют в водный 10%-ный раствор гидроокиси натрия(70 мл) и проводят реакцию в смеси ЮО-ПО С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь для образования кристаллов подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой. Кристаллы собирают фильтрованием, промьшают водой, перекристал- изовывают из метанола и получают 7,2 г (85%) 9-(4-метил-1-пиперазинил)- 8-фтор-2-метил-1,2-дигидро-6-оксо- пирроло(3,2,t-ij)xинoлин-5-кapбoнo- вой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 242-244 0.

Рассчитано, %: С 62,59, Н 5,84, N 12,17.

C.jH oNjOjF

Найдено, %: С 62,46; Н 5,89; N 12,24.

Пример 19. Трехлористый фосфор (37 г, 0,27 моль) и диэтил N-D (4-формил-1-пиперазинил)-6-хлор-1,2,3 4-тетрагидро-1- xинaльдинил aминo- мeтилeнмaлoнaт (12,5 г, 0,027 моль), полученный в примере За, нагревают при 125 С в течение 4 ч. После завершения реакции, реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 г) и смесь доводят до рН 6-7 водным раствором 10 Н. гидроокиси натрия. Образовавшиеся осадки собирают путем фильтрации и добавляют.к 1 н, водному раствору гидроокиси натрия, (60 мл). Смесь нагревают при в течение 1 ч в герметичной трубке..После этого реак- даонную смесь доводят до рН 3-4 концентрированной соляной кислотой, а образовавшиеся кристаллы собирают пу-

820112

тем фильтрации, промывают и высушивают. Рекристаллизация из метанола дает 9,0 г (83,4%) 8-(4-формш:-1-пипе- f- разинил)-9-хлор-5-метил-6,7-дигидро- 1-оксо-1Н,5Н-бензо(1з)хинолизин-2- карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265°С.

Рассчитано, %: С 58,54; Н 5,17; 10 N 10,7.

C gHrjoNjO C

Найдено, %: С 58,45; Н 5,26;

N 10,6.

Пример 20. Диэтилэтоксимети15 ленмалонат (6,0 г, 0,028 моль) добавляют к 5-(4-метил-1-пиперазинил)-6- фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинальдину (6,6 г., 0,025 моль) и смесь нагревают при в течение 30 мин. Затем

20 туда добавляют полифосфорную кислоту (19,8 г), полученную из фосфорного пентоксида (9,9 г, 0,05 моль), и фосфорной кислоты (9,9 г 0,1 моль), и полученную смесь нагревают при 150 С

25 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду (150 г), а осадки, которые образовались, собирают путем фильтрации, промывают водой и сушат. К кристаллам,

30 полученным таким.образом, добавляют 19%-ный водньш раствор гидроокиси натрия (70 мл) и смесь оста вляют реагировать при 100-110 с в течение 1 ч. После охлаждения реакционную-смесь

35 подкисляют концентрированной соляной кислотой до образования кристаллов. Кристаллы собирают путем фильтрации, промывают водой и рекристалли- зуют из метанола, получают 7,6 г

40 (83,9%) 8-(4-метил-1-пиперазиш1п)-9- фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н бензо(1з)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-263 С.

С 63,49; Н 6,17;

45

N

Рассчитано, %; 11,69. .Нг2«зОзР Найдено, %: С 63,33, Н 6,20,

,

N

11,62.

50 Пример 21. Диэтилэтоксиме- тиленмалонат (6,0 г, 0,028 мояь) добавляют к 4-(4-метил-1-пиперазинш1)- 5-фтор-2-метилиндолину (6,2 г,- 0,025 моль) и смесь нагревают при

55 160 с в течение 30 мин. Затем добавляют полифосфорную кислоту (49,6 г), полученную из фосфорного ангидрида (24,8 г, 0,124 моль) и фосфорной дис- лоты (24,8 г, 0,248 моль), и получен1314

ную смесь нагревают при в те- чвуке 1 ч..После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду (150 г), а осадки, которые обра- Эовались, собирают путем фильтрации, Промывают водой и сушат. К кристаллам, полученным таким образом, добавляют 10%-ный водный раствор гидроокиси натрия (70 мл) и смесь оставляют реагировать при 100-1 в течение 1 ч. После охлаждения реакционную Смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до образования кристаллов. Кристаллы собирают путем фильтрации, промывают водой и рекрис- Таплизуют из метанола, получая 7,3 г (86%) 9-(4-метил-1-пиперазинил)-8- фтор-2-м8тил-1,2-дигидро-6-оксопирро- ло (3 , 2,1.-13)хинолин-5-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, Т.Ш1. 242-244 0.

С 62,59; Н 5,84,

N

Рассчитано, % 12,17.

Найдено, %: С 62,47, Н 5,

87V

N

12,23.

Таким образом, предлагаемый способ -позволяет повысить выход целевого продукта с 36% (по прототипу ) до 71-85% и улучшить качество целевого продукта.

Формула изобретения

Способ получения бензогетероцик- лических соединений общей формулы I

О

соон

Ва-К) JL (СН2)/-В

де RI - воДород или алкильная группа Сл -Сд j

Rj - водород, алкильная группа . , которая может быть замещена галоидом или окси- .группой,, или низшая алкано- ильная группа, которая может быть замещена галоидом; X - водород или галоид-, п - целое .число, 1 или 2, при

условии, когда ,R не означает алкильную группу Cf, замещенную,галоидом.

1

14

отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и качества целевого продукта, бензогетероцикличес- кое соединение общей формулы II

«2

где R,Rj,X и

Кб

п имеют указанные значения, - группа общей формулы

I

сн

°х

Ri Кд

или группа общей ф-рмулы .

(COOR5)2

где Rj, R4 и R.;- каждый означает низшую алкильную группу,

подвергают циклизации путем нагрева- ния его в растворителе таком, как диэтиленгликольдиметиловый эфир, дифе- 1пшовый эфир или тетралин, при 100- или без растворителя при 100- , но в присутствии 1-20 моль кислого вещества, как, например,

хлорокись фосфора, пятихлористый фосфор, треххлористый фосфор, тионилхло- РИД, концентрированная серная кислота или пояифосфорная кислота, причем полифосфорную кислоту используют в

количестве в 3-8 раз (по массе) превышающем количество соединения общей формулы II, и когда Rg означает остаток общей формулы (COOR5)2

где R5 имеет указанное значение,

полученное соединение подвергают гидролизу при температуре от комнатной до в присутствии катализатора такого, как основание, минеральная

или органическая кислота. Приоритет по пр к а м

18.12.80г при п 2;25.09.81г при п 1.

и 3 Н а г

г г

со

гCN

.гп

«I

со

соСУч

, 5

ю

soчО

л

о

гП

Z

V

е ГС

о

О

ем

00

1Л vO

СМ vO

s

д

ш и,

-со

fsl

«ъ

см

см сч 00 о

00 ОТ - г CS

f,«ч«ч 00(

со

vD

f 00

vO

о

СО

ш

о

Ti

ю

Оч

00

ш

о

СУч

sj- «Оч Ю

Ю

СО

v)

О

%

Ш

Ti

чО

(У,

-

СУ

ю

см vO

vO vO

СМ

см

VO

0

41- чО

«- чО СО ..

г «со - о

О vO .«vO -

п

t

d

«n

г о

С4

к

е и

О

rtl

г

да

«ч

и

я

С4

ft Я «(

о

и

cf ч г

S

SB

S. и

(14

п

о

п

о о с

W ж в

ш

и

г.

00

00

см

ОЧ

00

sT

00

чО

см

О VC

СМ

о о

со

ГО

ОЧ см

см 0 см

см г см

г, см

О

ci

К

о о

го

flH

ОЧ

U ОЧ

V

ОЧ

t

ОЧ

«f В О

Я О

«

X

и

sa

k, g

ш ГС

и

00

ОЧ

см

го

g 1 s

S X h

R,

R.

T.rai. c

HX

Н.

Смов НС1 ЗОО С (304-306 РИМ)

Стой НС1 300 С

СИ. Н

гб9-273 НС1 (pasi;c«.)

СЯ,

И . С1 258-260 СН, .СН,С1 273-276 ОCCPj Г

I CCHCJg ,

CCHj F

о . СН, снгс,

СН,

СН.

СН,

25«-2Э2 (раало«|)

263-266 (раэлож.)

272-275 (разлож.)

238-242 - (разлож.)

ТаОля. qa }

Выход,X

оркул

Элвнвитйьй анализ, X, вычислено (найдено)

5,5С„Н„Н,0,Р-НС1

3.,,HCl

.5с„н н,о,-нсг

2.5СдН„Н,0,сг . C,,H,jN,0,Cl2.6.C,,,0,F

I

,2C,,H,,N,0,C1,F«

3,5C,,H,,N,

2,,,N,0,CIF

С Т Ч 55,514,93

(55,47 4,98

57,23 (57,12 58,37 (58,26 58,70 458,62 59,75 . (59,67 53,40 (53,47 51,59 (51,51 61,12 (61,03 55,95- (55,87

5,10

5,19

5,47

5,4t

5,22

5,14 .

5,57

5,62

4,01

4,12

4,10

4,15

5,40

.

4,70

N

11,43

11,37)

12,52

12,46)

12,01

12,13)

12,08

12,14)

11,61

11,54)

9,83

9,76)

9,50

9,57)

11,26

11,13)

10,30

4,8110,24)

Таблица 4

3

яввне

С8, 1Г,.2«

(раэлож.)

си

I

OCHClg

263-266 (раэлох.)

СН, ICH, Р 272-275 5(pasno..)

™« 1сн,с1 l,t,H2Cl(pasnom.)

10

иСН, CF.CH. F 287-289

01

32 Продолжение

C,,fl,,N,0,,404,0

{53,484,13

., 51,594,10

(51,534,13

C,,H,,N,04F,61,125,40

. (6t,045,48

C,,H,,N, 5S,954,У

(55,854,80

CrtH,,N50,F,-HCl 49,60 3,93

(49,66 3(83

C,,HnN,OjF46,645,68

(67,,74

табл. 4

5t, в 1чип- H

9,83

9,78) .

9,50

9,59)

11,26

11,12)

10,30

10,23)

9,644,70)

12,46

г,зв)

SU 1 428 201 A3

Авторы

Юнитиро Оцубо

Есиаки Манабе

Казуюки Накагава

Даты

1988-09-30Публикация

1981-12-17Подача