ДИГИДРОХЛОРИД 2-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛТИО)-4-ФЕНИЛИМИДАЗОЛА, ПОВЫШАЮЩИЙ ФИЗИЧЕСКУЮ ВЫНОСЛИВОСТЬ В УСЛОВИЯХ ТЕРМОСТРЕССА Советский патент 1996 года по МПК C07D413/12 A61K31/415 A61K31/535 C07D413/12 C07D213/84 C07D295/08 

Изобретение относится к новым биологически активным веществам, конкретно к дигидрохлориду 2-(2-морфолиноэтилтио)-4-фенилимидазола, повышающему физическую выносливость в условиях термостресса. Свойство позволяет предполагать возможность использования этого соединения в медицине в качестве стресс-протективного средства.

Целью изобретения является выявление в ряду 2-(2-морфолиноэтилтио)фенилимидазолов соединений, повышающих физическую выносливость в условиях термостресса.

П р и м е р 1. Получение дигидрохлорида 2-(2-морфолиноэтилтио)-4-фенилимидазола (соединение I).

К раствору 3,524 г (10 ммоль) 2-меркапто-4-фенилимидазола в 48,4 мл 1 н. водного раствора едкого натра прибавляют раствор 5,64 г (20,5 ммоль) гидробромида 2-морфолиноэтилбромида в 16 мл воды, встряхивают 10 мин и оставляют на ночь. Продукт реакции первоначально выделяется в виде масла и затем застывает в серую кристаллическую массу. Фильтруют, осадок промывают водой (2х2,5 мл) и сушат на воздухе. Получают 5,53 г (95,5%) основания 2-(2-морфолиноэтилтио)-4-фенилимидазола. Его смешивают с 14 мл изопропилового спирта и при перемешивании прибавляют по каплям 5,3 мл концентрированной соляной кислоты и затем 46 мл эфира. Гидрохлорид выделяют вначале в виде масла и при растирании превращают в белое кристаллическое вещество. Фильтруют, осадок промывают эфиром (2х4 мл) и сушат в вакуум-эксикаторе над фосфорным ангидридом. Выход гидрохлорида 4,38 г. Вещество очищают перекристаллизацией из смеси изопропилового спирта с 0,1 н.соляной кислотой ( 10:1 по объему, 10,32 мл/г), выход при перекристаллизации 62,6% После 2-кратной перекристаллизации получают дигидрохлорид 2-(2-морфолиноэтилтио)-4-фенилимидазола в виде белых кристаллов, однородных по данных ТСХ, т.пл. 246^oС.

Вещество растворимо в воде, устойчиво при хранении, не гигроскопично.

УФ-спектр, в воде, λ_макс, нм (lg ε): 193 (4,50); 271 (4,26).

Найдено: Э 182 (потенциометрическое титрование щелочью в 70%-ном водном спирте). Вычислено, Э 181,2.

Найдено, C 49,65, 49,58; H 6,08, 5,97; Cl 19,59, 19,61; N 11,77, 11,89; S 8,48, 8,62.

C₁₅H₂₁Cl₂N₃OS.

Вычислено, C 49,72; H 5,84; Cl 19,57; N 11,60; S 8,58.

П р и м е р 2. Исследование биологической активности соединения I.

Изучение и оценку влияния соединения I на устойчивость к физической нагрузке в условиях высокой температуры окружающей среды проводят на половозрелых самцах мышей-альбиносов с массой тела 22-25 г.

Физическую нагрузку в осложненных условиях среды моделировали плаванием в бассейне при температуре воды 40±1^oC. Животных отягощают грузом, равным 4% массы тела. В качестве эталона используют бемитил. Исследуемые препараты вводят внутрибрюшинно за 1 ч до нагрузки в дозах 20, 25 и 40 мг/кг. Контрольные животные получали физиологический раствор. Оптимальная доза соединения I равна 20 мг/кг. Результаты опытов представлены в таблице.

П р и м е р 3. Определение острой токсичности соединения I.

Определение острой токсичности проводят на взрослых самках беспородных белых мышей массой 22-25 г. Препарат вводят внутрибрюшинно однократно, используют свежеприготовленный 1%-ный водный раствор.

Раздел работы выполнен на 70 мышах. Наблюдение за животными проводят в течение 14 дней. Среднесмертельная доза соединения I составляет 131±8 мг/кг.

Таким образом установлено, что соединение I при однократном предварительном введении достоверно увеличивает в эксперименте длительность выполнения работы в условиях высокой температуры среды на 80%
Соединение проявляет активность в дозе в 6,5 раз меньшей, чем LD₅₀ и, следовательно, имеет достаточную терапевтическую широту. Ближайший структурный аналог дигидрохлорид 2-(2-морфолиноэтилтио)-4,5-дифенилимидазола, обладающий противогипоксической активностью и ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок и длительного стресса, не повышает физическую выносливость в условиях термостресса.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к дигидрохлориду 2-(2-морфолиноэтилтио)-4-фенилимидазола (ДМФ), который повышает физическую выносливость в условиях термостресса и может быть использован в медицине. Цель - изыскание более активных веществ указанного класса. Получение ДМФ ведут из 2-меркапто-4-фенилимидазола и гидробромида 2-морфолиноэтилбромида в среде NaOH. Затем смешивают с изопропанолом, добавляют HCl и далее эфир. Выход ДМФ 62,6%, т.пл. 246^oC. Соединение ДМФ проявляет активность в дозе, в 6,5 раз меньшей, чем величина его токсичности (LD₅₀). Известный дигидрохлорид 2-(2-морфолиноэтилтио)-4,5-дифенилимидазола, хотя и обладает противогипоксической активностью, но не повышает выносливость организма в условиях термостресса. 1 табл.

Дигидрохлорид 2-(2-морфолиноэтилтио)-4-фенилимидазола формулы

повышающий физическую выносливость в условиях термостресса.