Способ получения производных ксантина или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D473/08 A61K31/522 C07D473/10 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КСАНТИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных ксантина общей формулы Г Т-АЕк -NH-CHj- СНСОН -СН -О-.Дг, где Т - остаток теофиллинил-7-или теоброминил-1, АЕ к - линейная или разветвленная алкиленовая группа с 2-4 атомами углерода, которая может быть замещена гидрок сильной группой; Аг - фенил-, нафтил-или йндолил остаток, который может быть моно-, ди- или три замещен С -Су| -алкильным остатком, С -Сд-алкоксиостатком, атомом галогена,С -С -алкенильным остатком .Cj-Cg-алкенилоксиостатком или С2-Сд-алканоиламиноостатком, или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Известен способ получения производ ных ксантина формулы Т-Лек. - NH-СИ-СН- Vr, . -I 1 Т. ОН гдеТ - теофиллинил-7-остаток; R., - водород или метильная группа; Аг. - фенильный остаток, замещенный оксигруппами, метильными группами или оксиметильными группами; Ае К( - линейная или разветвлен1ная низшая алкиленовая группа, путем каталитическо.го гидрирования соответствующего 2 -оксопроизводного теофиллина. Цель изобретения - расширение ассортимента биологически активных производных ксантина. Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что соединение формулы Н Т - АЕк - Z подвергают взаимодействию с соединением формулы 1U X - СН2 - СН(ОН) - СН - О - Аг где Т, АРк и Аг имеют указанные выше значения, а Z и X - различные и представляют собой аминогруппу, или зашищенную аминогруппу или этерифицированную сильной органической или неорганической кислотой гидроксильную группу, которая в этерифицированной форме Вместе с соседней второй гидроксильной группой может образовывать этиленоксидное кольцо, и в полученных соединениях отщепляют имеющуюся защитную группу с последующим выделением целевых продуктов.

Пример 1. 7-{3- 3-(l-Haфтилoкcи) -2-окси-пропиламино -пропил}-теЬфиллин,

, 26 г 7-(3-аминопропил)-теофиллина смещивают с 12,9 г 1-хлор-З-(1-нафтилокси)-пропанола-(2) и 125 мл ксилола и полученную смесь в течение 67 ч при перемешивании кипятят с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают образовавшийся аминопропилтеофиллингидрохлорид и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и гидрохлорид осаждают путем добавки спиртовой соляной кислоты. Получают 13 г сырого продукта, который можно очищать путем перекристаллизации из метанола (т, пл, гидрохлорида 209-211 С) ,

Пример 2, (З-фенокси-2-оксипропиламино)-пропил -теофиллин, Теофиллинил-7-CHj -CHТеофил-. линил-7 - 5 Теофиллинил-7- -СН -C 6 Теофиллинил-7-CHj-CH7 Теофиллинил-7-CH -CH8 Теофил-СН2-/3линил-79 Теофиллинил-7- -/CHg/j 10 Теофиллинил-7-

Смесь из 75г 7-(3-аминопропил)-теофиллина и 27,4 г 1-хлор-З-феноксипропаиола-(2) нагревают в течение 8ч при 130-140°С. К охлажденному до 70-90С расплаву добавляют этанол и кипятят непродолжительное время с обратным холодильником. После стояния в течение ночи отсасывают непрореагировавший и выпавший в осадок гидрохлорид аминопропилтеофиллина, фильтрат подкисляют с помощью спиртового раствора соляной кислоты, сильно сгущают и добавляют ацетон вплоть до начинающейся кристаллизации. Продукт реализации отделяют и перекристаллизовывают из метанола, получают 30,2 г вещества, т, пл, гидрохлорида 183-18бс,

Аналогичным образом, как указано в приведенном выше примере, получают указанные в табл. 1 соединения. Соответствующие количества исходных компонентов формул и Т| , а также соответствующие времена реакций и температуры реакции указаны в табл, 2,

Таблица 1 242-244 Этанол/Н О . 10,4 232-235 (содержит 1 моль кристаллизационной воды) Этанол/Н2 О27 203-206 Метанол (ки- 25,3 пятили с ацетоном) Метанол (ки- 43,2 пятили с этанолом) 207-209 Метанол (ки- 20,5 пятили с этанолом) 162-165 Этанол 19,3 172-175 Этанол 24,4 205-206 Метанол (ки- 26,3 пятили с этанолом) Теофил-// -7- -/CHj/Теофиллинил-7- -СН2.-СН2.-СН/СНЗ/Теофиллинил-7- -/CHg/jТеофиллинил-7- -/CHjА Теофилдинил-7- ,ТеофилJ. .о. линил-7- -CHg-CHj-CH/CH./--/ VsH-СОбНз248i / Теефиллинил-7- -/СН /дТеофиллинил-7- -/СНрЛТеофил- -линил-7- -СН2-СН5-СН/СН /-- / Ч данные в скобках означают, что после с указанным в скобках растворителем.

6

Продолжение табл. 1. СНг-Сн СНг 145 248 / 216 173 -КНЧоСНз 226 ГЛ JW-COdHj 1680-(1Н2-Ск СДг /Л 1710-СНг-Сн С,Нг 147Этанол (ки-11 5 47 пятили с ацетоном) Водный 50 метанол Метанол (ки- 18,6 19 пятили с этанолом) Этанол (ки- 12 76 пятили с ацетоном) Метанол (ки- 22,9 28 пятили с ацетоном) 0 Метанол (ки- 9,4 пятили с этанолом) 0 Метанол (ки- 28,7 пятили с ацетоном) 3 ЭтанолметанолЭтанол (ки- 27,2 9 пятили с ацетоном) перекристаллизации еще раз кипятили

50 г 7-12-амино- 26,6 г 1-хлор- БТ140-1ЬО) этилтеофиллина) -3-(1-нафтилокси) -пропано. {2)

4 75 г 7-(3-амино- 34,5 г 1-хлор-З- 6(140-150) бутилтеофиллина) -(1-нефтилокси) -пропанол-(2)

25,7 г 1-хлор- 8(130-140)

69 г 7-(3-аминобутил)-теофилли-3-феноксипропанол-(2) на

38 г 1-хлор-З- 6(140)

90,5 г 7-(2-аминоэтил)-теофил-феноксипропанола-(2) лина

24,3 г 1-хлор- 5(140)

65,4 г 7-(2-ме7тилэтил)-теоо-3-феноксипропанола-(2) филлина

50 г 7-(3-ами21,1 г 1-хлор- 8(140) нопропил)-тео-3-о-метилфефиллинаноксипропанола-(2)

50 г 7-(3-ами21,1 г 1-хлор- 8(140) нопропил)-тео-3-м-метилфиллинафеноксипропанола-(2)

0

50 г 7-(3-ами21,1 г 1-хлор- 8(130-140) нопропил)-тео-3-п-метилфиллина

феноксипропанола-(2)

50 г 7-(3-ами1

20 г 1-хлор-З- 8(140) нобутил)-тео-о-метилфенокфиллинасипропанола-(2)

2

50 г 7-(3-ами20 г 1-хлор-Знобутил)-тео-м-метилфенокфиллинасипропанола-(2)

3

50 г 7-(3-ами20 г 1-хлор-З- 8(140) нобутил)-тео-п-метилфенокфиллина

си - проп аи ол а-(2)

4

50 г 7-(3-ами23,4 г 1-хлор- 8(130)

HonponHj| Teo-3-метоксифефиллинанокси-пропанола-(2)

5

44 г 7-(3-ами19 г 1-хлор-З- 8(130)

нобутил)-тео-о-метоксифеноксипропанола-(2)

филлина

Таблиц

Охлажденный реакционный расплав растворяют в этаноле и избыточное количество исходного вещаства и осаждают добавкой эфира. Реакционный продукт получают из фильтрата путем добавки спиртового раствора НС8

Нет отсасывания и подкисления фильтрата. Перекристаллизованный из водного этанола продукт реакций дополнительно кипя-тят с ацетоном

8(140)

I , I. . .

50,2 г 7-(3-ами- 22,7 г -хлор- 7 (iTfTT нобутил)-теофил- -З-о-аллилфелинаноксипропанола-(2)

47,5 г 7-(3-ами- 22,7 г 1-хлор- 7(140) нопропил) -теофил-о-аллилфеноксилина-пропанола-(2)

50,2 г 7-(3-ами- 22,1 г 1-хлор- 2(130-140) нобутил)-тео- -3-о-хлорфефиллинаноксипропанола-(2)

47,5 г 7-(3-ами- 22,1 г 1-хлор- 2(130-140) нопропил)-тео- -3-о-хлорфефиллинаноксипропанолэ-(2) 47,5 г 7-(422,1 г 1-хлор 2(120 -аминобутил)-3-о-хлорфетеофиллинаноксипропанола-(2) 24,4 г 4-(347,5 г 7-(3-аминопропил)-хлор-2-оксипропокси)-аце-теофиллинатанилида 24,4 г 4-(350,2 г 7-(3-аминобутил)-хлор-2-оксипропокси)-теофиллина-адетанилида 24,4 г 4-(350,2 г 7-(4-аминобутил)-хлор-2-оксипропокси)-теофиллина-ацетанилида 47,5 г 7-(324,2 г 1-хлор- 2,5(1 -аминопропил)-3-о-аллилок-теофиллинасифеноксипропанола-(2) 50,2 г 7-(324,2 г 1-хлор- 2,5(1 аминобутил)-3-о-аллилоксифеноксипро-. -теофиллина панола-(2).

Пример 3.. (3-Индолил)-(4)-окси-2-окси-пропиламино)-пропилтеофиллин.

Реакционный расплав кипятят с этанолом с обратным холодильником до тех пор, пока не получится суслензия. Затем поступают аналогично примеру 2. При обработке фильтрата, напротив, после подкисления не сгущают, а добавляют абсолютный эфир до помутнения и продукт реакции по окончании кристаллизации отсасывают

Те же, что для соединения 16

Фильтрат после подкисления спиртовой НС выдерживают в холодильнике 24 ч, причем выкристаллизовывается продукт реакции ,

Те же, что для соединения 18 2,5(1 2,5(1 2,5(1

4-(2,3-Эпоксипропокси)-индол, который, как указано ниже, получен из 14,5 г 4-оксииндола и 10,6 г эпихлорТо же, что для соединения 18. Фильтрат после подкисления не сгущают, а смешивают с эфиром вплоть до помутнения и по окончании кристаллизации продукт реакции отсасывают, ПерекристаллиЕованный из метанола продукт реакции еще раз кипятят с этанолом Те же,что для соединения 21 Те же,что для соединения 21 Те же,что для соединения 21 Те же,что для соединения 21 гидрина и содержит erne незначительное количество 1-хлор-З-индолил-(4)-оксипропанола-(2), перемешивают в течение 3 ч вместе с 30 г 7-(3-аминопропил) -теофиллина при 125°С. Охлажденный, однако еще теплый продукт реакции смешивают с 20 мл воды и 100 мл хлоро форма. Перемешивают еще несколько минут, отделяют хлороформную фазу в делительной воронке и встряхивают дважды по 50 мл воды. Высушенный над суль фатом натрия хлороформный раствор перегоняют в вакууме досуха, остаток .растворяют в 70 мл этанола и подкисляют спиртовым раствором соляной кислоты до слабокислой реакции. После отсасывания и высушивания в вакуумном сушильном шкафу получают 23 г гидрохпорида, который для очистки перекристаллизуют из 90%-ного этанола (т. пл. гидрохлорида 248-250 С). Основание осаждают из водного раст вора гидрохлорида с помощью 1н. NoiOH и перекристаллизуют из этанола (т. пл |l38t) . Если смесь из 2,0 г этого основания и 1,0 г 8-хлортеофиллина раство27 Теофиллинил-(7)- -CH.2-CH 28 Теофиллинил-(7)- -СН2-СН 29 Теофиллинил-(7)- -/CHg/j 30 Теофиллинил-п(7)- -СН2-СН 31Теофиллинил-(7)- -СН2,-СН 32.Теофиллинил-(7) - -(СН) 33 Теофиллинил-(7)- -СН.-СН ряют в горячем этаноле и оставляют в холодильнике на ночь, то получают 2,5 г кристаллической 8-клортеофиллиновой соли указанного соединения (т. пл. 203°С). Получение исходного вещества 4-(2,3 эпоксипропокси)-индола. К раствору 4,5 г гидроокиси натрия в 100 мл воды при интенсивном перемешивании и пропускании азота добавляют 14,5 г 4-оксииндола. Спустя 15 мин добавляют 10,6 г эпихлоргидрина и перемешивают еще 20 ч при 25°С. Затем встряхивают с хлористым метиленом,высушивают метиленхлоридный экстракт над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме.Остающееся масло непосредственно вводят во взаимодействие далее. Аналогичным образом, как указано в примере,получают указанные в табл.3 соединения. Соответствующие коли чества исходных компонентов формул у и W , соответствующие времени реакции и температуре реакции, а также незначительные отклонения указаны в табл.4. Таблица 3 Индолил-(4)68-70 (8Изопропа- 2,5 -хлортео-оксиостатокфиллинат 215°С) 2-Метилиндо пмп- ( л -птгг г-г лил-(4)-оксиостаток2-Метилиндо168-172лил-(4)-оксиостаток114-116 2-Метилиндолил-(4)-оксиостаток175-178 Этанол 2-метилиндолил-(4)-оксиостатокног- соль- НСЕ-3 2,3-Диметил - 285-288соль - 70%индолил-(4)(разложение) ный этаоксиостатокнол, затем 80%ный метанол нее- соль - HGf -2,7 2,3-Диметил262-264соль 80%индолил-(4)(разлохсение) -ный изо-оксиостатокпропанол

Исходное вещество

Исходное вещество формулы 111 27 15,2 г 7-(3-аминобутил)-теофиллина 28 15,7 г 7-{3-аминобутил)-теофиллина 29 19 г 7-(3-аминопропил)-теофиллина

18 г 7-(2-амино2-Метил-4-(2,3-эпоксипроэтил)-теофиллина покси)-индол, сырой продукт из 5,9 г 2-метил-4-оксииндала и 3,85 г эпихлоргидрина

2-Метил-4-(2,3-эпоксипро19,5 г 7-(2-окси-3-аминопропил)-теопокси)-индола, сырой продукт из 5,9 г 2-метилфиллина-4-оксииндола и 3,85 г эпихлоргидрина 16,3 г 7-(3-амин пил)-теофиллина 17,3 г 7-(3-амин тил)-теофиллина

. Пример 4. (3-2-метилиндолил-(4)-окси-2-оксипропиламино)-пропил -теофиллин.

Речь идет о том же соединении, которое получают аналогично соединению 29 табл. 4. Теперь, однако,аминогруппа исходной компоненты 1 содержит отщепляемую при деструктивном гидрогенолизе защитную группу.

Время реакции (температура реакции), ч(°с). Отклонения от примера W 26

3(125)

-24,8 г 7-(3-бензиламинопропил)-теофиллина вместе с полученным из 5,9 г 2-метил-4-оксииндола сырым 2-метил-4(2,3-эпоксипропокси)-индолом нагревают в течение 3 ч при перемеиквании при 130°С. После добавки хлороформа к волы продолжают перемеивать,, слои разделяют, хлороформную Фазу встряхивают дважды с водой, вы4-(2,3-Эпоксипропокси)- 3(125) -индол, сырой продукт из 8,3 г 4-оксииндола и 6,1 г эпихлоргидрина 2-Метил-4-(2,3-эпоксипро- 3(125) покси)-индол, сырой продукт из- 9,5 г 2-метил-4-оксииндола и 6,2 г эпихлоргидрина 2-Метил-4-(2,3-эпоксипропокси)-индол, сырой продукт из 5,9 г 2-метил-4-оксииндола и 3,85 г э пи хлорги дри н а 2-3-Диметил-4-(2,3-эпокси- 3(110-120) пропокси)-индол, сырой продукт из 5,7 г 2,3-диметил-4-оксииндола и 3,3-эпихлоргидрина 2,З-Диметил-4-(2,3-эпоксипропокси)-индол, сырой продукт из 5,7 г 3(125) Хлороформовый остаток растворяется в 200 мл этанола 5(102). В присутствии 50 мл диоксана. После нагревания выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают хлороформом и обрабатывают далее, как описано сутиивают хлороформный экстракт над сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Из спиртового раствора остатка осаждают гидрохлорид путем подкисления спиртовой соляной кислртойе Перекристаллизованную из этанола соль гид рируют в спиртовом растворе при 60°С и 6 атм при добавке 0,5 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Отфильтрованный реакционный раствор выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и осуждают с по-мощью 1н. .раствора NaOH, описанное в табл. 4 соединение 29 основание. Выход 1,8 г; т. пл. IGS-iyoC. Пример 5. 7-12-(3-Нафтил-(1) -окси-2-оксипрОпиламино)-пропил -тео филлин. 23,4 г 1-бензиламино-3-(l-нaфтилoкcи)-пpoпaнoлa-(2) и 15,0 г 7-ацетонилтеофиллина, или полученный из них продукт конденсации гидрируют в 300 мл этанола в присутствии 3 г 5%-ного палладия на угле при 60°С.По окончании поглоиения водорода фильтруют, растворитель отгоняют и раствор остат-ка в метаноле подкисляют изопропанольным раствором соляной кислоты. Добавляют ацетон вплоть до не исчезающего помутнения и оставляют на 2 дня при комнатной температуре. Выпавший в осадок гидрохлорид отсасывают, перекристаллизуют из метанола и кипятят в ацетоне. Выход 7,5 г, т.гш гидрохлорида 203-20бС. 6 16 . 4 Формула изобретения 1. Способ получения производных ксантина общей формулы T-AEK-NH-CHj-СН(ОН -СН20-А г Г где Т означает теофиллинил-7-или теобромннил-1-остаток; означает линейную или разветвленную алкйленовую группу с 2-4 атомами углерода, которая может, быть замещена гидроксильной группой; Аг означает фенил-, нафтил-или индолилостаток, который может быть моно-,ди-или три замещен С -С -алкильным остатком, -алкоксиостатком,атомом галогена,CyCs-алкенильньш остатком, С -Cs-алкенилоксиостатком или С.-С -алканоиламиноостатком, или их солей, о т л и ч а ющ и. и с я тем, что соединение формулыТ - АЕк - Z(П) подвергают взаимодействию с соединением формулы. . X - СНг - СН{ОН) - СНг - О - Аг (щ) где Т, и Аг имеют указанные выше значения и Z и X различные и означают или аминогруппу, или защищенную аминогруппу, или этерифицированную сильной органической или неорганической кислотой гидроксильную группу, которая в неэтерифицированной форме вместе с соседней второй гидроксильной группой может образовывать этиленоксидное кольцо, и в полученных соединениях отщепляют имеющуюся защитную группу, после чего целевые продукты выделяют.