Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов Советский патент 1983 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/24 

Изобретение относится к способа получения новых антибиотиков цефал споринового ряда, а именно новых 3-тиовинилцефалоспоринов, которые могут найти применение в медицине качестве лекарственных средств. Известен способ получения биологически активных (3-аминотиа;эолил-4) -ацетиламидо 3-3-гетероциклических тиометил-З-цефем-4-карбоновых кислот взаимодействием 7- (4-бром-З-оксобутириламино)-3-ацетоксиметил-гЗ-цефем-4-карбоновой кислоты с тиомочевиной в среде инертного органического растворите ля при комнатной температуре с последующим взаимодействием (2-аминотиазолил-4)ацетамидоJ-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновойкислоты с соответствующим гетероци лическим тиолом 1. Целью изобретения является полу чение новых антибиотиков цефалоспо ринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается основанным на известной реакции получения 2- -аминотиазолов предлагаемым способом получения 3-тиовинилцефалоспоринов формулы S с-оош г-г CH CH-Sв виде син-изомера конфигурации Е, где R;j - 2-пиридил-1-оксид, 6-метил -3-пиридаэинил-1.-оксид, 5,6-диоксо -1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинил-3, замещенный в положении 4 ал лилом, 2,3-диоксипропилом, 2-окСопропилом, тиазолидинил-2-метилом, этилом, монозамещенным в положении 2-ОКСИ-, ОКСО-, метокси-, метилтио формилокси-, ацетокси-, карбамоило СИ-, ацетиламино-, аминоацетиламиНО-, метоксикарбониламино-, метилсульфониламино-,.глицилокси-, окси или метоксиимино- в виде смеси сии и анти-изомеров или метилуреиленгруппой, или этилом, дизамещенным в положении 2 окси- и формильной группой, или R-I - 1-метил-З-карбоме токси-1,2,4-трназолил-5# 1,3,4-тиа диазолкл-Б, замещенный в положении 2-метилом, ацетиламинометилом или диметиламинометилом, или тетразолил-5, Зс1мещенный в положении 1 метилом/ формилметилом, 2-оксиэтилом или 2-ацетиламинометилом; R атом водорода, метил или цианометил или их солей, который заключается в том, что соединение формулы BrCHgOOC-OOBH. -H.i CH«cH-a-iLi N. О ооойз tin в виде син-изомера конфигурации Е| где R и R2имeют указанные значения и RJ - атом водорода или сложноэфирная защитная группа, такая как бензгидрил, црдвергают взаимодействию с тиомочевинрй в среде инертного органического растворителя при комнатной температуре и при необходимости удаляют защитную сложноэфирную группу кислым гидролизом и выделяют целевой продукт В свободном виде или в виде соли. предлагаемые соединения формулы I могут быть очищены физическими способами, например кристаллизацией или хроматографией. Новые производные цефалоспорина, полученные предлагаемым гпособом, а также их фармацевтически пригодные соли обладают антибактериальными свойствами как в условиях ин вино, так и в условиях ин витро на грамположительный и грамотрицательные бактерии, В условиях ин витро продукты формулы 1 проявляют активное действие при концентрации в пределах 0,5 15 мкг/см на штамг«л стафилококков, чувствительных к пенициллину (Стафилококк aureus Smith), при концентрации в пределах 1-30 мкг/см - на штаммы стафилококков, стойких к пенициллину (Стафилококк auraus МВ9), при концентрациив пределах 0,001 1 мкг/см - на кишечную палочку (Escherichia coli штамм Monod) и при концентра1ши в пределах 0,06 -. 30 кгм/см - На возбудитель пневмог НИИ ГК1еЬз1е11а : pneumo.niae ), Кроме того, некоторые соединения проявляют активное действие при концентрации 0,01-30 мкг/см на Proteus morgani и при концентрации 0,1-30 мкг/см на Enterobacter aerogenes. В условиях ин виво продукты формулы I оказывают активное действие (как выявлено при испытаниях на мл-ч шах) на Стафилококк aureus Smith, чувствительный к пенициллину G при дозе 0,2-15 мг/кг в день при вводе путем подкожной инъекции и на кишеч кую палочку (Эшерихия, штамм Monod) При дозе 0,001-10 мг/кг в день при вводе путем подкожной инъекции. Кроме того, доза ,продуктов формулы 1 находится в пределах от 1,5 г/кг до значения, превшяающего 2,5 г/кг, при вводе этих продуктов в организм №1шей путем подкожной инъекции. Пример l.K раствору 1,4 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-(4-бром-2-оксиимино-3-оксобутирам но)-3-С2-{2-метил-1,3,4-тиадиазоли -5)-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабициклоГ4,2,0 Зоктена (син-изомера конфигурации Е) в 35 см этанола, 25 см тетрагидрофурана и 5 см 3 воды добавляют 0,18 тиомочевины и этот раствор перемешивают в течени 4ч при 20°с. Раствор выпаривают до суха в вакууме (20 мм рт.ст.). Остаточный продукт выпаривания.расти рают, смоиивая с 10 смЭ вода, доводят величину рН до 7 путем добавления раствора бикарбоната йатрия, фильтрук т осадок, промывают его 5см высушивают. В резуль тате получают 1,3 г твердого светло бежевого продукта, котсчзый растворяют в 10 смЗ хлороформа. Полученный раствор добавляют до каплям к 100 см изопропилового эфира при перемешивании. Образующийся нераст:ворймый осадок отфильтровывают,снрв растворяют в 25 см тетрагидрофурана образуючда йся раствор фильтруют в присутствии растительной сажи и выпсфивают до получения остаточного объема 5 . вакууме (20 мм рт. ст. К этому раствору добавляют 25 см этилацетата. Образукицийся твердый осадок отфильтровывают, промывают 10 см этилддетата и высушивают. В результате получают 0,9 г 2-бензгид рилоксикарбонил-7- 2-рксииминр-2-(2-аминотиа9алил-4) ацетамидо (2-метилтиадиазол-1,3,4-иЛ-5)ти винил J-8-oкco-5-тиa l-aзaбициклof 4,2,ОЗоктена-2 (син-изомер конфигураций Е) . в виде твердого вещества бежевого цвета, .. - Характерные линии ИК-спектра (КВг, смг-): 3380, 3200, 3100,1785 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445 1210, 950, 760, 745, 705. Спектр протонного ЯМР (350 МГц, DMSO, а/,сГв ч/млн, J в Гц): 2,71 (синглет, ЗН, -СН,гётероцикл ); 3,72 и 3,98 (3 дублета, I 18,2Н, -SCHj-); 5,28Чдублет, J 1Н,Н в 6 5,90 (дублет, J 4 и 9, 1Н,Н в 7) 6,80 (синглет, 1Н,Н тиазола); 6,98 (синглет, 1Н, -СООСН :, 7,05 (дублет, J 1б, 1Н, -CH-CHS-); 7,2 (дублет, J 16, 1Н, ); 9,65 (дублет, J 9, 1Н,-QpNH-);. 11,85 (синглет широкий, 1Н, NOH). 0,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7 -С2-оксиимино-2-(2-аминотиазолил-4 ацетамидо -3- 2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0Зоктена-2 (син-изомер конфигурации Е) растворяют в 6 см муравьиной кислоты концентрацией 98%. Добавляют б см дистил лированной воды, и нагревают смесь в течение IS мин до . Полученный мутный раствор охлаждают,фильтруют в присутствии- растительной сажи и фильтра выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.). К остаточному продукту выпаривания добавдйют 10 смЗ этанола, выпаривают раствор досуха в вакууме (20 мм рт.ст.). операцию повторяют ещё два раза и затем суспензию остаточного продукта выпаривания в 10 см этанола, нагревают с обратным стеканиемфлегN4, охлаждают, фильтруют и высушивают в вакууме (0,5 мм рт.ст.). В результате получайт 0,07 г 2-карбокси-7- 2-оксиимино-2-(2-амино-4-тиазолил)-ацетамидо -3- 2-(2-метил-1 3,4-тиадиазолил-5)тиовиНИЛ -3-ОКСо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,03октена-2 (син-изомера конфигурации Е) в виде твердого вещества желтого цвета. Характерные линии ин акрасного спектра (КВг, 3600, 2200, 1770, 1660, 1630-, 1530, 1390, 950. . Спектр протонного ЯМР (350 МГц, iDMSO, d, сГ в ч/млн, J в Гц); 2,74 ;(синглет, ЗН, -СНдгетероцикл); 3,64 и 3,90 (2 дублета, J 18, 2H,-SCH2-) ;5,20 (дублет,J 4, 1н, Н в 6);5,а() Чдублет, 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,65 (синглет, 1Н, Н тиазола); 7,08 (синглет широкий, 2Н, -NH2); 7,10 и 7,20 (2 дублета,. 4 14, 2H,-CH CH-S-) ; 9,46 (дублет, 9, 1H,-CONH-); 11,28 (синглет широкий 1Н, NOH). П р и м е р 2. 0,51 г 7-амин6-2- ; -карбокси-3-С2-(1-метил75-:тетраз9лил, -тиовинил) -8-окёО;-5-тиа-1-азобицйкло 4,,о5октена-2 (конфигурации Е) растворяют в 10 см воды с 0,63 г бикарбоната натрия и 7,5 см ацетона.СМесь охлаждают до -8с и по каплям, в течение 5 мин добавляют раствбр 0,363 г 4-бром-2-метоксиимино-3-оксобутирилхлорида ( син-изомер)-в 5 скГ ацетона. Смесь перемешивают в течение 50 мин нагревая при температуре (-8) - (5)°С, Затем ее фильтруют, выпаривают ацетон при 20°С и при 20 мм рт.ст,, разбавляют 50 см воды, прО1 звают 50 см этилацетата, разбавляют водную фазу 100 см воды, добавляют 150 см этилацетата и подкисляют до рН 2,3 путем добавления(4н. раствора соляной кислоты. С ганический .слой промывают 100 см полу насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха при 20 С и при 20 мм рт,ст. Раствор полученного таким образом продукта в 5 см этанола добавляют при 20°С к раствору 0,11 г тиомочевины в 5 см этанола и 10 см воды. Смесь перемешивают 35 мин при 2рос, рН доводят до 6 путем добавления бикарбоната натрия и подкисляют путем добавления 1 см муравьиной кислоты. Смесь выпаривают досуха при

и при 20 мм pt.cT. и растворяют остаточный продукт выпаривания трехкратно в 50 см этанола, выпаривая растворитель после каждого растворения досуха при и при 20 мм рт,с Остаточный продукт выпаривания экстрагируют 250 см этанола при нагревании с обратным отеканием флегмз фильтруют, .выпаривают до получения остаточного объема 25 20 С и при 20 мм рт.ст., выдерживают

15 мин при 5°С, снова фильтруют и твердый остаток промывакиг 5 см этанола и двукратно - 10 см простого эфира. В результате получают 0,28 г ( 2-амино-4-тиазолйл)-2-метоксииминоацетамидоЗ-2-карбокси-3- 2-(1:-метил-5-тетразапил}-тиовинил -8-оксо-5-тиа-(1-аза-бицикло f4 ,2,0 октена-2 (син-изомер конфигурации Е) в виде порошкообразного продукта желтого цвета.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц,. DMSO, d, сГ Ч/млн, J в Гц): 3,66 и 3,86 (2 дублета, J 17, 2H-SH -); 3,90 (синглет, ЗН SCH ); 4,0 (синглет, ЗН, -ОСИ ); 5,20 (дублет, , 1Н, Нв6);5,80 (дублет дублетов, J 4 И 9, 1Н, Н в 7); 6,83 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 7,0 (дублет, J 16, 1Н, ); 7,1 (дублет, jr 16, 1Н, CHS-)i 9,7 (дублет, J 9, 1Н, -CONH-).

Аналогично получают соединения 3-31, приведенные в таблице.

и ев

: и

н

M X

яyft

irt

5

и I

СПОСОБ ПОШГЗЕНЙЯ .3-ТИОВИНИЛ{ЩФАЛОСПОРИНОВ Общей формулы ii щя «MJOHHT-f Q -- sj CH«CH-S-Tli COQH ORz в виде сии-изомера конфигурации S, где R,j - 2-ПЯРИДИЛ-1-ОКИСД, 6-метил-3-пирида9инил-1-оксид, 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазииил-3, замеченный в положении 4 аллилом, 2,3-ДИОксипропялом, 2-оксопропилом, , тиаэолидииил-2-метилом, зтилом,монозгиаещеннЕЯД в положении 2 окси-, оксог метокси-, метилтио-, формилокси-, ацетокси-, карбамоилокси-, ацетилЕШИНО-, амииоацетиламино-, метоксй карбонилгмино-, метилсульфонилгшино-. ГЛЙЦИЛОКСИ-, окси-или метоксиимино.6 ййдесмеси син- и анти-изомеров или :Метил греилвнгруппой, или зтилом, дизаме щенным в положении 2 окси- и Формилв иой группой, или RJ- 1-метил-3-карбометокси-1,2,4-триаз6лил-5, 1,3,4-тиадиазолил-5, згшещенный в положении 2 метилом, ацетиламинометилом или диметиламинометилом, илитетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, формилметилом, 2-оксиэтилом или 2-ацетиламинсметилсм; R2 - водорода, метил или цианометил, или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы 7 Вгснасос-совн CH CH-8-|Li . х. OKg СООИз в виде син изомера конфигурации Е, где Ri| я R имеют указанные значения; Кз атом водорода или сложсо {Ноэфирная защитная группа, такая как бензгидvj рил, оо подвергают взаимодействию с тиомочезиной в среде инертного органичес4 tsD кого растворителя при кстнатной температуре и при необходимости удаляют эаищтаую сложноэфирную группу кислым гядро Ёизом и выделяютцелевой про- дукт в свободном виде или в виде соли.

Vil

к

П V

:Ap.°t.

pa

S

4

fO N

csi

1Л fv

tN

о

wo

о оо « .

I

in 1в тЧ

Ч аз « о

ГО- (О VO VO 1в тН

S га П н N

В 8 ь, fS О о

-аз вс т)

ч- гЧ .« «tv -

га r I

„

«.w

II Й5 О 0 О М Ь 00 о

VO I

ь и и- - и ввс «- о гч

М г- II

fvj Щ k

оо «. П о 01

T-lir 1

ж II

II

«.м h)

Ъ I nSH I

«.

tJ о .IO ГМ о Ти-( 1М

Se II ор

00 .«.

00 Д Ч Ь Л «.ГМ

f) н .

С)S и Ь- I

«) «ел «

VD очи Л о «. -5j . н

П Щ - VO

к

о

W о I

sS

I

)