1; 3133512
Изобретение относится к способам (г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-меток- получения нового производного цефа- сииминоацетамидоЗ 3-(триметиламмоний- лоспорин а, а именно моносульфата 7- метил)-3-цефем-4-карбоксилата формулы
S
N-г-с-саыи- г-Г
Л J J--N. H2N S
1 I
Qj-li CH2N(CH3l3 COO
ОСНз
обладающего антибактериальной активностью.
Целью изобретения является создание на основе известного метода способа получения нового соединения, обладающего ценным фармакологическим свойством, в частности высокой антибактериальной активностью.
Пример. Моносульфат 7-(Z)-2- (2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоJO
1795,
J5
ИК-спектр,-)дд„. (КВг), см 1600, 1350, 1290, 1055,
Ультрафиолетовый спектр (УЮ,Т(глакс (1/15 М, рН 7, фосфатный буферный раствор) 7180 ни.
Спектр HMP, (Д, 0), ч./млн; 3,28 (9Н, с., N + (CH,)), 5,33 (1Н, Д., J 5,5 Гц, 6-Н), 5,56 (1Н, д., J 5,5 Гц,, 7-Н).
Ь . Раствор хлоргидрата 7-амино-З- ацетамидо -3-(триметиламмонийметил)- триметиламмонийметкл-З-цефем-4-кар- З-цефем-4-карбоксилата (I).боксилата (150 мг, 0,49 ммоль) в
а.. Смесь бензгидрил-7-бензилиден- смеси тетрагидрофуран-вода (в соотно- амино-З-хлорметил-З-цефем-4-карбокси- шении 3:1,6 мл) нейтрализуют (конеч- лата (2,012 г, 4 ммоль) и йодида калия нал величина рН 6,5-7, 5) 1 моль
30
(0,99 г, 6 ммоль) в N,N-димeтилфopм- амиде (4 мл) вьщерживают в атмосфере азота в течение 45 мин. Эту смесь разбавляют толуолом (40 мл), промывают в последовательном порядке водой и разбавленным водным раствором N328204 и высушивают над сульфатом магния. Вводят раствор триметилами- на (216 мг, 4,4 ммоль) в толуоле (4,5 мл) и смесь.выдерживают при 0- 5°С в течение 1,5 ч. Полученный в результате твердый продукт извлекают. путем фильтрации. Получают йодид бенз- гидрил-7-бензилиденамино-З-триметил- аммонийметил-З-цефем-4-карбоксилата
40
в виде сырого порошка 2,29 г (87%) ИК-спектр мсисс (КБг) , см 1775,
1730, 1625, 1365, 1240, 755, 695. Спектр ЯМ (диметилсульфоксид),
ч./млн: 2,07 (9Н, с. N + (CH),).
МаОН при 0-5 С„ В раствор вводят сложный N-оксибензтриазоловый эфир (Е)--2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоуксусной кислоты (240 мг, 0,75 ммоль). Через 2,5 ч смесь подкисляют 2 моль Hj. SO (рН 3-4) и вливают в 50 мл ацетона. Полученный осадок извлекают путем фильтрации.После перекристаллизации продукта из 2 моль Hj50 получают продукт (164 мг, 61%)
35 с т.пл. 228-232 С (с разложением). ИК-спектр,с,с(КВг), 1795, 1675, 1640, 1615, 1550, 1365, 1275, 1115, 1085.
Ультрафиолетовый спектр (УВ) , Л(Ц(5,ц(. (1/15М, рН 7, фосфатный буферный раствор) (): 236 (16100),259 (16300) нм. Спектр ЯМР, (Дг Э), ч./млн; 3,28 ,(9Н, с., Ы (СН.,)з, 4,22 (ЗН, с., ОСНз), 5,56 (1Н, д., J 5 Гц, 6-Н),
S о Продукт стадии а (2,29 г, 3,5 ммоль) растворяют в муравьиной кислоте (2,2 мл) и подвергают обработке 15 моль НС1 (1 мл) в течение 45 мин. Эту смесь вливают в ацетон (100 мл), полученный твердый продукт извлекают путем фильтрации и пере- кристаллизовывают из смеси вода-ацетон (в соотношении 2:7,54 мл), в результате чего получают 7-амино-З-три
метиламмонийметил-З-цефем-4-карбок- силата 390 мг (36% в форме монохлор- гидрата), т.пл. 179-181 С (с разло-, жением).
J--N.
1 I
Qj-li CH2COO
JO
1795,
ИК-спектр,-)дд„. (КВг), см 1600, 1350, 1290, 1055,
МаОН при 0-5 С„ В раствор вводят сложный N-оксибензтриазоловый эфир (Е)--2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоуксусной кислоты (240 мг, 0,75 ммоль). Через 2,5 ч смесь подкисляют 2 моль Hj. SO (рН 3-4) и вливают в 50 мл ацетона. Полученный осадок извлекают путем фильтрации.После перекристаллизации продукта из 2 моль Hj50 получают продукт (164 мг, 61%)
с т.пл. 228-232 С (с разложением). ИК-спектр,с,с(КВг), 1795, 1675, 1640, 1615, 1550, 1365, 1275, 1115, 1085.
Ультрафиолетовый спектр (УВ) , Л(Ц(5,ц(. (1/15М, рН 7, фосфатный буферный раствор) (): 236 (16100),259 (16300) нм. Спектр ЯМР, (Дг Э), ч./млн; 3,28 ,(9Н, с., Ы (СН.,)з, 4,22 (ЗН, с., ОСНз), 5,56 (1Н, д., J 5 Гц, 6-Н),
5,97 (1Н, д., J 5 Гц, 7-Н), 7,26
(1Н, с., Аг-Н).
Полученное соединение проявляет высокую антибактериальную активность против различных грамположительных и грамотрицательных бактерий и может использоваться при лечении вызванных бактериями инфекционных заболеваний.
Для фармакологических испытаний определяют минимальную подавляющую инфекцию концентрацию (MIC) посредством метода двухкратных серийных агаровых разведений .:з агаре против
313
32 штаммов испытываемых организмов шести групп,
В таблице приведены данные испытаний для предлагаемого соединения I, известных соединений I и1 , близких по структуре и промьшшенных продуктов - цефотаксима и цефтазидима, а также средние геометрические значения минимальной подавляющей инфекцию концентрации (MIC) (которые представляют данные in vitro) каждого из указанных соединений против шести групп грамположительных и грамотрицательных бактерий наряду с защитной дозой (PDjg) (которая представляет собой данные in vivo) каждого из указанных соединений в мьшах, вызываемуюЕ,coli и Pseudomonas aeriginosa.
При испытании обнаруживается, что они довольно активны против как грам- положительных так и гранотрицательных бактерий за исключением видов Pseudomonas и, кроме того, весьма активны против видов Pseudomonas, но менее активны против грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий.
Из таблицы следует, что цефотаксим проявляет высокую активность против (G+)-Ia, (G+)-Ib, (С-)-1а и (G-)-Ib бактерий, но сравнительно низкую активность (MIC 25 мкг/мл) против (G-)-ill (Pseudomonas aeruginosa).
И, наоборот, цефтазидин проявляет очень хорошую активность против (G-)-IIl (Pseudomonas aeruginosa), но менее активен против (G+)-Ia, (G+)-Ib, (G-)--Ia и (G-)-Ib бактерий (хотя его активность против (G-)-Ia остается все еще высокой), Из таблицы
-г
видно, что соединение I проявляет хорошую активность против (G+)-Ia, (G+)-Ib, (G-)-Ia, (G-)-Ib и (G-)-III бактерий, но только умеренную активность против (G-)-III Pseudomonas aeruginosa, соединение I менее активно относительно (G-)-III бактерий.
14
Кроме того, соединение I показывает хорошую активность- относительно каж- дои из грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе и
Pseudomonas aeruginosa. Обращаясь, в частности, к бактериям вида (G-)- III, обнаруживается, что соединение 1 примерно в два раза активнее соединения I и более, чем в три раза активнее
соединения I, Кроме того, наивысшая активность in vitro переносится на лечение in vivo. Таким образом, значение PD мьш1И относительно Pseudomonas aeruginosa показывает, что
соединение 1 в 2,5 раза активнее.соединений l и l,: Формула изобретения
Способ получения моносульфата 7- (Z)-2-(2-аминотиаз ол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо -3-(триметиламмоний- метил)-З-цефем-4-карбоксилата формулы
ОСНа
О
.Ку СН2-ТЯ(СВДз СОО
отличающийся тем, что хлоргидрат 7-амино-З-триметиламино- , метил-З-цефем-4-карбоксилата формулы
Ч.
. QД сиг-йюад соо
ацилируют сложным N-оксибензтриаэо- ловым эфиром (г)-2-(2-аминотиазол-4- ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты формулы
N С-СОО-№
НгК s- -0 сщ
.С4
ей.
cJ
О
о и
5ц:
К
з:
g
О
сЬ
fe
СС О
со
I
Изобретение касается замещенных тиазола, в частности моносульфата 7- (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-мет- оксииминоацетамидо -3- триметиламмонийметил}-З-цефем-4-карбоксилата (СТ), обладающего антибактериальной активностью, и поэтому может быть использован в медицине. Цель - создание соединений указанного класса с высокой активностью. Получение СТ ведут ацилированием 7-амино-З-триметилами- нометил-З-цефем-4-карбоксилата с помощью сложного N-оксибензтриазолового эфира (Z)-2- 2-аминотиазол-4-ил -2- метоксииминоуксусной кислоты. Выход 61%, Т.Ш1. 228-2324. Испытания СТ показьшают, что он активен в отношении грамположительных и грамотрица- тельных-бактерий, в том числе и к PS. aeruginosa, к которьм известный цефотаксим мало активен, а известный цефтадизин мало активен к грамположи- тельным и грамотрицательным бактериям. Таким образом СТ имеет активность к широкому кругу бактериальных штаммов. 1 табл. СО с
| Патент США № 4278671,кл.424-246, 1981. |
