Способ получения анилинового производного или его фармацевтически приемлемой соли Советский патент 1987 года по МПК C07D295/192 A61K31/495 A61K31/496 A61P9/04 C07D295/10 

Изобретение относится к способу получения новых анилиновых производных общей формулы

о /- II /-и

(;N- с н

ЛКг

де R - нитро, амино, карбокси, ци- ано, окси, сульфонамидо, низший С,- Сд-алкоксикарбо- f5 НИЛ, низший с,- С -алкокси, низший С,- С4талканоил, низший С,-С -алкиламино, низший С,- С -алкилтио, низший С,- С4-алканоиламиноради- кал или группа общей формулы

О D

„ К.

6

-C-N

20

25

е R и R

либо

- одинаковые или различные, водород, низшая С,- С -алкил- или ЦИКЛО-JQ гексильная группа, Rg образуют 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую кроме атома азота дополнительно еще кислород;

Rg - водород, нитро или низшая С -алкоксигруп- па;

R, - водород, низшая С, алкоксигруппа;

R, - циано, нитро, галоид.

35

40

низший с,- С -алкил ил низший С -алкокси- радикал; m - целое число от 1 до 3,

причем m - 2 или 3 толко в случае, когда Rj - низший С,- С -алкокси- радикал; R - водород или низший Cj

С -алкилрадикал; А - низший С4-алкилен5 или их фармацевтически приемлемых солей.

Цель изобретения - новые анилиновые производные и их соли общей формулы (I), обладающие иным спектром

10

f5

20

25

-JQ

35

40

ь

45

50

биологических свойств, чем структурные аналоги, в частности положительной инотропной активностью и активностью увеличивать коронарный поток 5 крови, и, таким образом, могут быть полезны в качестве кардиотонических средств.

Пример. 10,06 г метилового эфира о-(бб-хлорацетиламино)-бензойной кислоты, 15,2 г К-(3,4-диметокси- бензоил)пиперазин моногидрохлорида и 16 г триэтиламина суспендируют в 55 мл ацетонитрила и смесь подвергают реакции при 49-50°С в течение 4 ч. После окончания реакции реакционную смесь охлаждают льдом и полученные кристаллы собирают фильтрованием. Перекристаллизация из ацетона дает 14,68 г о-метоксикарбонил-об-С4-(3,47 диметоксибензоил)-1-пиперазинил аце- танилида в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т. пл. 167,5-169,0°С.

Рассчитано,%: С 62,57; Н 6,16; N 9,52.

с„н,,о,к.

Найдено,%: С 62,48; Н 6,16; N 9,43.

Пример2. 5г метилового эфира м-(ос-хлорацетиламино)-бензойной кислоты, 7,56 г Н-(3,4-диметоксибен- зоил) пиперазин моногидрохлорида, 7,76 г триэтиламина и 30 мл ацетонитрила смешивают вместе и подвергают реакции при температуре от 45 до 50°С в течение 5ч. После окончания реакции равномерную смесь охлаждают льдом и полученные кристаллы удаляют фильтрованием. Маточный раствор концентрируют досуха и экстрагируют путем добавления 1 н.водного раствора гидрата окиси натрия и хлороформа. Хлороформовый слой промывают водой, высушивают и удаляют растворитель перегонкой. Полученное маслянистое вещество очищают хроматографией на колонке силикагеля с получением 10,08 г метаметоксикарбонил- (3,4-диметоксибензоил)-1 - пипе- разинил ацетанилида в виде бесцветного маслянистого вещества.

Рассчитано,%: С 62,57; Н 6,16; N 9,52.

C.Ha.OeN,

Найдено,%: С 62,42; Н 6,23; N 9,61.

5IMP (CDC1});Sч/мин 2,63 (т,4Н); 3,17 (s,2H); 3,70 (m,4H); 3,86(s,6H); 3,88 (s,3H); 6,73-7,03 (m,3H); 7,337,46 (m,lH); 7,66-7,82 (m, lH) ; 7,90- 8,03 (ю,2Н), 9,05 (s,lH)..

, Путем добавления соляной кислоты- этанола получают метаметоксикарбонил- - 4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пипера- зинил ацетанилид моногидрохлорид.

Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола -.изопропанола)..

Т.пл. 234,0-235,0 С (разложение). П р и м е р 3. Способом, аналогичным описанному в примере 1, получают: п-Метоксикарбонил-ot- С4- (3,4-диме- токсибензоил)-1-пиперазинил ацетанилид. Бесцветное маслянистое вещество.

ЯМР (CDClj), S ч/мин 2,63 (т,4Н); 3,17 (,2Н); 3,70 (т,4Н); 3,85(,9Н); 6,74-7,03 (т ,ЗН); 7,58 (d ,,5Гц, 2Н); 7,97 (d 8,5 Гц, 2Н) ; 9.,14 (широкий (s, 1Н).

Моногидрохлорид полугидрат указанного соединения. Бесцветные призматические кристаллы (из метанола). Т.пл. 222,5-227,5°С (разложение).

Пример 4. 5,00 г о-карбамо- ил-с -хлорацетанилида, 8,09 г 3,4-ди- метоксибензоилпиперазин моногидрохло- рида, 8,31 г триэтиламина и 30 г аце- тонитрила смешивают вместе и смесь перемешивают при 50 С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают льдом и полученные кристаллы удаляют фильтрованием. Полученный фильтрат концентрируют досуха. Полученный остаток экстрагируют хлороформом -1Н водным раствором гидрата окиси натрия и хлороформовый слой промьгоают водой, сушат, а затем хлороформ удаляют перегонкой. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, и целевой продукт превращают в гидрохлорид с помощью смеси соляной кислоты-этанола, затем продукт перекристаллизойывают из смеси воды - ацетона, получив, 7,43 г о-кар- бамош1-(/- 4-(3,4-диметокс ибензоил)- 1-пииеразинил ацетанилид моногидро- хлорида моногидрата в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл. 122,0-125,0°С (разложен.).

Примеры 5-35. Используя указанную методику получают следующие соединения.

П р и м е р 5. Метоксикарбонил-сб- 4-(3 4-диметоксибензоил)-1-пипера- зинил ацетаиилид моногидрохлорид полугидрат. Бесцветные аморфные кристаллы (из этанола - эфира). Т.пл. 99-101 С (разложение).

5

0

5

0

5

0

5

0

5

П р и м е р 6. м-Метоксикарбонил- et- 4- (3,4-диметоксибензоил) -1 -пипера- зинил -ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола - изопропанола). Т.пл. 234,0-235,0 (разложение).

Пример 7. п-Метоксикарбонил- - 4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пипера- зиншт ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные призматические кристаллы (из метанола). Т.пл. 225,5-227,5 с (разложение).

П р и м е р 8. о-Карбокси-оО- 4- (3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил ацетаяилид моногидрохлорид. Бесцветные похожие на хлопковые волокна кристаллы (из 80%-ного водного метанола) . Т.пл. 250,0-251, (разложение) .

П р и м е р 9. о-Морфолинокарбо- нил-ei- 4- (3,4-фиметоксибензош1) -1- пиперазиншт ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные похожие на хлопковые волокна кристаллы (из этанола) . Т.пл. 201,5-203, (разложение) .

П.р и м е р 10. о-Нитро-oi- 4-(3,4- диметоксибензоил)-1-пиперазинил ацетанилид моногидрохлорид. Светло-желтые порошкообразные кристаллы (из , этанола). Т.пл. 187 ,5-188, (разложение) .

Пример 11. о-Амиио-oi- 4-(3,4- диметоксибензоил)-1-пиперазинил ацетанилид дигидрохлорид полугидрат. Бесцветные порошкообразные кристаллы (из метанола). Т.пл. 204,0-205,0 с (разложение).

П р и м е р 12. о-Ацетамидо-об- 4- (3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил ацетанилид монооксалат. Бесцветные порошкообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 174,5-176,0°С (разложение) .

Пример 13. о-Ацетил-oi,- 4- (3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил ацетанилид . Бесцветные призматические кристаллы (из этанола). Т.пл. 153,5-155,5 С.

П р и м е р 14. о-Циано-еб-L4-(3,4- диметоксибензоил) -1 -пиперазинил ацетанилид монооксалат. Бесцветные порошкообразные кристаллы (из метаио- ла). Т.пл. 198,0-199,5 С (разложение) .

Пример 15. п-Диметиламино-ci- 4-(3,4 -диметоксибензоил)-1-пирази- нил ацетанилид дигидрохлорид дигидрат. Бесцветные игольчатые кристаллы (из этанола). Т.пл. 159,0-162,О с (разложение),

Пример 16. м-Метилтио-oi.- 4- 3,4-диметоксибензоил -1-пиперази- ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные игольчатые кристаллы из эта ,нола .Т.пл. 188,5-190,.

Пример 17. п-Сульфонамидо-od- 4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперази нил ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные игольчаты е кристаллы (из метанола) . Т.пл. 189,0-192,0°С (разложение) .

П р и м е р 18. о-Окси- ;- 4-(3,4- димeтoкcибeнзoил)-l-пипepaзинил aцe- тaнилид моногидрохлорид. Бесцветные призматические кристаллы (из этанола) . Т.пл. 209,0-210, (разложение) .

Пример 19. м-Карбамоил-ot, (3,4-диметоксибензоил)-1-пиперази- нил2 ацетанилид монооксалат. Бесцветные порошкообразные кристаллы (из воды - ацетона). Т.пл.206,5-207°С (разложение) .

П р и м е р 20. п-Карбамоил-oi- 4- (3,4-диметоксибензоил)-1-пиперази- нил ацетанилид моногидрохлорид моногидрат. Бесцветные игольчатые кристаллы (из воды - ацетона). Т.пл. 237,5-239,0°С (разложение).

П р и м е р 21. о-Окси-мета-нитро (3,4-диметоксибензоил)-1-пипера зинил ацетанилид моногидрохлорид 3/4-гидрат. Желтые порошковые кристаллы (из метанола - эфира). Т.пл. 185,8-188,0°С (разложение).

П р и м е р 22. о-Карбамоил-об- 4- (3,4-диметоксибензоил)-1-пиперази- нил бутироанилид монооксалат. Бесцветные порошковые кристаллы (из метанола - эфира). Т.пл. 169-170,5°С (разложение).

П р и м е р 23. о-Карбамоил-У- 4 (3,4-диметоксибензоил)-1-пиперази- нил бутироанилид монооксалат. Бесцветные порошковые кристаллы (из воды - ацетона). Т.пл.106-206, (разложение) .

П р и м е р 24. о-Карбамоил- - 4- (3,4-диметоксибензоил),-1 -пиперази- нил капроанилид монооксалат. Бесцветные хлопьевидные кристаллы (из этанола) . Т.пл. 130-132°С (разложение).

П р и м е р 25. о-Карбамоил об- 4- (3,4,5-триметоксибензош1)-I-пиперази нилJ ацетанилид. Бесцветные призматические кристаллы (из этанола). Т.пл. 198,0-199,5°С.

Приме р 26. о-Карбамоил-об- 4- (З-хлоробензоил)-1-пиперазинил ацетанилид моногидрохлорид полуторагидрат. Бесцветные порошковые кристаллы (из воды). Т.пл. 158-160 С.

Прим ер 27. о-Карбамоил-« - 4- (4-нитробензош1) -1 -пиперазинил ацетанилид. Желтые игольчатые кристаллы (из этанола - воды). Т.пл..222,0- 224,0°С (разложение).

П р и м е р 28. о-Метоксикарбо- нил-Н-метил-ы- 4-(3,4-диметоксибензоил)-пиперазинил ацетанилид диокса- лат.Бесцветные порошковые кристаллы (из метанола - эфира). Т.пл.181,0- 182,0 С (разложение).

П р и м е р 29. 3,4,5-Триметокси- 4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил ацетанилид моногидрохлорид.Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола). Т.пл.234,0-235, (разложение) .

П р и м е р 30. о-Циклогексилами- нокарбонил-к - 4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил ацетанилид. Бесцветные призматические кристаллы (из этанола). Т.пл.194,5-196,.

ПримерЗ. о-н-Бутиламинокар- боннп-оС- 4-(3,4-диметоксибензоил)-1- пиперазинил ацетанилид монооксалат. Бесцветные порошковые кристаллы (из этанола - эфира). Т.пл. 167-168°С

(разложение).

П р и м е р 32. о-Диэтиламинокар- бонил-od- 4- (3,4-диметоксибензоил) -1 - пиперазинил ацетанилид. Бесцветные гранулообразные кристаллы (из ацетона). Т.пл. Г06-109°С.

П р и м е р 33. o-Kap6aMomi-oi- 4- (4-метш1бензош1) -1 -пип разиншЛ ацетанилид. Бесцветные призматические кристаллы (из этанола). Т.пл. 182,5- 185,5°С.

П р и м е р 34. о-Карбамоил-о -С4- (4-цианобензош1)- НпиперазиншЛ ацетанилид. Бесцветные хлопьевидные кристаллы (из метанола). Т.пл. 213- 215,5°С.

П р и м е р 35. п-Карбокси-ci- 4- (3,4-диметоксибензокл)-1-пиперазинил ацетанилид моногидрохлорид полуторагидрат. Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола). Т.пл.170- 174°С.

и выход конечных 5-35 приведены

Условия реакции продуктов примеров тлгке.

Получение фармацевтической композиции 1 .

Используя известные способы, получают таблетки, имеющие следующий состав, мг:

ос - 4- (3,4-Диметокси- бензоил)-1-пиперази- нил ацетанилид моно- гидрохлорид Крахмал Стеарат магния Лактоза

5

132 18 45

Всего 200

Получение фармацевтической композиции 2, г:

о-Метоксикарбонил-е.4(3,4-диметоксибен- зоил)- 1-пиперазиншт ацетанилид Полиэтиленгликоль(мол

масса: 4000) Хлористый натрий Полиоксиэтиленсор- битмоноолеат Метабисульфат натрия

Метиловый эфир п-ок- сибензойной кислоты Пропиловый эфир пара- оксибензойной кислоты

Дистиллированная вода для инъекции

Предписанные вещества, метиловый эфир пара-оксибензойной кислоты, пр пиловый эфир пара-оксибензойной кислоты, Метабисульфат натрия и хлористый натрий растворяют в дистиллированной воде при 80°С при нагревании Полученный раствор охлаждают до 40 затем в указанном растворе растворяют в указанном порядке соединение согласно изобретению, полиэтиленгли коль и полиоксиэтиленсорбитмоноолеа Затем к этому раствору добавляют достаточное количество дистиллированной воды для инъекций с тем, чтобы довести конечньй объем до нужного значения, раствор стерилизуют стерильной фильтрацией, используя подходящую фильтровальную бумагу. Порции полученного раствора, каждая по одному миллилитру, заливают по отдельности в ампулы, чтобы получить препараты для инъекции.

500 мг

0,3 0,9

0,4 0,1 0,18

0,02

100 мл

O

5

0

5

0

5

0

5

132

18

45

200

Получение фармацевтической композиции 3.

Используя известные способы, получают таблетки, имеющие следующий состав, мг:

о-Карбамоил-с - 4(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил ацетанилид моногидрохлорид моногидрат

Крахмал

Стеарат магния

Лактоза

Всего

Фармакологические активности соединений общей формулы (I) согласно изобретению были определены с помощью способов испытаний, которые описаны ниже вместе с результатами.

В испытаниях используют следующие соединения:

о-метоксикарбонил-1х- 4- (3,4-диме- токсибензоил) - Нпиперазинил ацетанилид (1) ;

м-метоксикарбонил-ci.- 4- (3,4-диме- токсибензоил)-1-пиперазинрш ацетани- лида моногидрохлорид (2);

п-метоксикарбонил-о6- С4-(3,4-диме- токсибензоил)-1-пиперазинил ацетани- лида моногидрохлорид (3);

о-карбокси-о - 4- (3,4-диметоксибен- soim) -1 -пиперазиншт ацетанилида моно- гидрохлорид (4);

о-карбамоил-OL- 4-(33,4-диметокси- бензоил)-1-пиперазинил ацетанилида моногидрохлорид моногидрат (5);

о-меток сикарбонил-11-метил-ы- 4- (3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил ацетанилида диоксалат (6);

о-морфолинокарбонил-сЛ- 4-(3,4-диметоксибензоил) -1-пиперазинил ацетанилида моногидрохлорид (7);

о-нитро-ui- 4-(3,4-диметоксибен- 5 зоил)-1-пиперазинил ацетанилида моногидрохлорид (8) ;

о-амино-оС- С4- (3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил ацетанилида ди- Q гидрохлорид полугидрат (9);

3,4,5-триметокси-1 1- 4- (3,4-диме- токсибензоил) -1 -пиперазинил | ацетанилида моногидрохлорид (10);

о-ацетамидо-oi- 4- (3,4-диметокси- 5 бензоил)-1-пиперазинил ацетанилида монооксалат (11);

о-ацетил-об- 4-(3,4-диметоксибен- зоил)- -пиперазинил ацетанилид (12);

о-циано-об- 4-(3,4-диметокси6ен- зоил)-1-пиперазинил ацетанилида моно оксалат (13);

п-диметиламино-о - 4- (3,4-диметок- сибензоил)-1-пиперазинил ацетанилида дигиярохлорид дигидрат (14);

м-метилтио-о - 4- (3,4-диметокси- бензоил)-1-пиперазинил ацетанилида моногидрохлорид (15);

п-сульфонамидо-с6- 4- (3,4-диметок- сибензоил)-1-пиперазинил ацетанилида моногидрохлорид (16);

о-окси-о(.- С4-(3,4-диметоксибензо- ил)-1-пиперазинил ацетанилида моио гидрохлорид (17);

о-циклогексиламинокарбонил-oi- 4- (3,4-диметоксибензоил)-1-пиперази- иил ацетанилид (18);

м-карбамоил-о - 4- (3,4-диметокси- бензоил)-1-пиперазинил ацетанилида моиооксалат (19);

о-карбамоил-2-ei- 4-(4-нитробеи- зоил)-1 -пиперазинил ацетанилид (20)

п-кapбaмoил-6i- 4-(3,4-диметокси- бензоил)-1-пиперазинил ацетанилида моногидрохлорид моногидрат (21);

о-окси-м-нитро- :- 4- (3,4-диметок- сибензоил)-1-пиперазииил ацетанили- да моногидрохлорид 3/4-гидрат (22);

о-карбамоил--,,(3,4-диметокси- бензоил)- -пиперазинил оутиронилида монооксалат (23);

о-карбамоил-ot- 4-(3,4-диметокси бензоил)-1-пиперазинил бутироанилида монооксалат (24) ;

о-карбамоил-cii- 4- (3,4-диметокси- бензоил)-1-пиперазинил капроанилида монооксалат (25);

о-н-бутиламинокарбонил-|)-С4-(3,4- диметоксибензоил)-1-пиперазинил аце- танилида монооксалат (26);

о-карбамоил-о6- 4- (3,4-триметокси- бензоил)- -пиперазинил ацетанилид (27

о-карбамоил-«6- 4- (4-метилбензоил) 1-пиперазинил ацетанилид (28);

о-карбамоил-si- 4- (4-цианобеизоил) 1-пиперазинил ацетанилид (29);

о-карбамоил-об- С4- (3-хлорбензоил)- 1-пиперазинил ацетанилида моногидрохлорид полуторный гидрат (30) ;

Амринон:(3-амино-5-(5-пиридинил)2(Н)-пиридинон)(сравнительное, 31).

Фармакологическое испытание 1. Взросльпх беспородных собак обоего пола весом 8-13 кг анестезировали пентобарбиталом натрия путем внутривенного введения при норме дозыЗОмг/кг После другого внутривенного введения

гепарина натрия при дозировке 1000 ед/кг подопытньк собак убили кровопусканием. Сердце собаки вырезали и сразу же поместили в раствор Лока (Lock), потом правую венечную артерию соединили канюлей с артерией предсердия и осторожно изолировали правое предсердие.

Затем донорных взрослых беспородных собак обоего пола весом 18-27 кг анестезировали пентобарбиталом натрия при дозировке 30 мг/кг путем внутривенного введения гепарина натрия при дозировке 1000 ед/кг.

Указанное правое предсердие заполнили, кровью, подаваемой из сонной артерии донорной собаки, с помощью перистальтического насоса. Давление переливания поддерживали постоянным . при 100 мм рт.ст. Движение правого предсердия измеряли с помощью датчика силы смещения при статическом напряжении 2 г. Количество крови, протекающей в коронарных артериях, измеряли с помощью электромагнитного измерителя потока. Все данные регистрировали на самописце с чернильной записью.

Раствор, содержащий исследуемое соединение, в артерию по резиновой трубке, присоединенной вблизи канюли 10-30 мкл.

Положительньй инотропный эффект исследуемого соединения выражали в . виде процента развиваемого давления до и после инъекции соединения. Влияние соединения на поток крови в коронарной артерии выражали в виде абсолютной величины (мл/мин) прироста непосредственно после введения соединения .

Результаты испытаний влияния соединения на поток крови в коронарной артерии приведены в табл.1.

Фармакологическое испытание. 2. Взрослых беспородных собак обоего пола весом 8-13 кг анестезировали пентобарбиталом натрия при дозировке 30 мг/кг путем внутривенного введения. После следующего внутривенного введения гепарина натрия при дозе 1000 ед/кг подопытную собаку убили кровопусканием. Сердце собаки вырезали и получили препарат, состоящий в основном из передней сосочковой мышцы и предсердножелудочковой перегородки. Препарат заполняли по трубочке, вставленной в переднюю артерию

перегородки, кровью от собаки-донора при постоянном давлении 100 мм рт. ст. CoJбaки, использованные в качестве доноров, весили 18-27 кг и их анестезировали посредством внутривенного введения пентобарбитала натрия при дозировке 30 мг/кг, а затем обработали путем внутривенного введения гепарина натрия при дозе 1000 кд/кг. Сосочковую мышцу приводит в движение прямоугольным импульсом, превышающим пороговое напряжение примерно в 1,5 раза (0,5-3 В) и продолжительностью 5 с, при стабильной скорости 120 уд/мин, который подавали по биполярным управляющим электродам. Усилие, создаваемое сосочковой мьшщей, измеряли с помощью датчика напряжения. Мьшида была нагружена нагрузкой весом примерно 1,5 г. Поток крови через переднюю артерию перегородки измеряли с помощью электромагнитного измерителя потока. Величины развиваемого напряжения и потока крови регистрировали на ленточном самописце с записью чернилами.

Исследуемое соединение инъектиро- вали внутрь артерии в количестве 10-30 мкл в течение 4 с.

Инотропные эффекты соединения выражали в виде процента развиваемого напряжения по отношению к значению до инжектирования соединения.

Эффект соединения на поток крови выражали в виде разности (мл/мин) значений до и после введения соединения. Результаты представлены в табл.2.

Фармакологическое испытание 3. Беспородных собак обоего пола весом 9-15 кг анестезировали пентобарбита- лом натрия, который сначала вводили внутривенно при дозировке 30 мг/кг, а затем при дозировке 4 мг/кг,ч, которую вводили внутривенно с помощью насоса для вливания. Дыхание животных поддерживали в комнатном воздухе с помощью аппарата для искусственного дыхания при объеме воздуха, обмениваемом за одно дыхание около 20мл1к при скорости 18 входов/мин. Грудную клетку разрезали срединным разрезом и сердце подвесили в околосердечной сумке.

Сократительную силу миокарда измеряли с помощью дугового датчика напряжения Уолтона-Броди (Walton-Bro- die), пришитого к левому желудочку.

5

0

5

Систематическое кровяное давление измеряли из левой бедренной артерии с помощью датчика давления. Все данные регистрировали на диаграмме с помощью прямолинейного самописца.

Исследуемое соединение вводили в левую бедренную вену.

Инстропныё эффекты соединений выражали в виде процентра развиваемо- го напряжения по отнощению к значению до введения соединения.

Влияние соединения на кровяное давление (мм рт.ст.) выражали в виде разности между значениями до и после введения соединения. Результаты приведены в табл.3.

Каждое из следующих соединений общей формулы (I) изобретения вводилось орально самцу коротконогой гончей для определения острой токсичности (LDjg мг/кг).

всех испытанных соединений более 300.

Формула изобретения

Способ получения анилинового производного общей формулы

SО

R/t- i-c-A- QN-J-/ДНз

m

где RI - нитро, амино, карбокси, ци- ано, окси, сульфонамидо, низший Cj-C -алкоксикарбо- нил, низший С,-Сц-алкокси, низший С(-С -алканоил, низший С -С -алкиламино, низший С,-С -алтилтио, низший С,-Сц-алканоиламинорадикал или группа общей формулы

-С - N

/

50

,

5

где R,

или R, и Rg

и R, - одинаковые или различные водород, низшая С,-С -алкил или цикло- . гексильная группа} - образуют 6-членную на- сьшгенную гетероциклическую группу, содержащую кроме атома, азота

1313

дополнительно еще кислород;

- водород, нитро или низшая С,-С -алкоксигруп- па;

,- водород, низшая С, алкоксигруппа;

- циано, нитро, галоид, низший С,-С -алкил или низший С,-С -алкоксира- дикал;

- целое число от 1 до 3, причем m - 2 или 3 только в случае, когда

RJ - низший С.-Сд-ал- коксирадикал;

R. А

водород или низший C -С4-алкилрадикал; низший С -С4-алкилен, или его фармацевтически приемлемой соли, о тличающийся тем, что пиперазиновое производное общей формулы

О HNQN-C

16560 .14

где. RJ и m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с анилиновым производным общей

R - I-C-A-X

0

где R,R,,R2,

R.

R

и А

имеют указанные значения

X - галоид,

при температуре от комнатной до 100 С в присутствии основного соединения в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам:

08.05.81 - при RP R.j R - водород, R, - низший С -C4-aлкoкcикapбo- нил, водород, RJ - низший с С,-С4-ал- коксирадикал, А - низший С -С -алки- лен, т-1 или 2;

06.11.81 - при всех остальных значениях радикалов.

Изобретение касается анилинового производного, в частности соединений общей формулы R R -NR -C (О)-A-N- (СН) -N- (CHj) -С (О) - (R4)in (I), где R, - NOj,, С,- С -алкоксигруппа; R2-K,N02, Ш, СООН, CN, ОН, сульфонамидо, С,-С4-алкоксикарбонил, С,- С4-апкоксил, с,- С4-алканоил, С,- С -алкил- амино, С,-С4- алкилтио, С,- С -алка- ноиламино или -C(0)N при Rg и R - одинаковые или различные, Н, С,- С -алкил, циклогексил, или R и R вместе образуют насыщенный шести- членный азото-кислородо-гетероцикл; R -Н, С,-С4.-алкоксил; , N0, галоид. С,- С -алкил или С,-С4-алкок- сил; , С,- С -алкил; А - С,- алкилен; m - целое число, 1-3, причем 2 или 3 - в случае, когда R С,- С -алкоксил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обг ладают положительной инотропной активностью к способностью увеличивать коронарный поток крови и поэтому могут быть использованы как кардиотони- ческие средства в медицине. Для вьюв- ления физиологической активности у соединений указанного класса получе- новые (I) . Синтез (I) ведут из соответствующего пиперазинового и анилинового производных при температуре от комнатной до в присутствии основного соединения - триэтиламина в среде инертного органического растворителя - ацетонитрила с последующим вьщелением целевого продукта в свободном состоянии или в виде необходимой соли. Соединения I оказывают иа кровяное давление меньщеё влияние, чем известный добутамин. 3 табл. оэ. О) СП О)

Таблица 1

17

1 5 8 13

Добутамин (сравнительное соединение)

Составитель Г.Коннова Редактор А.Шандор Техред В.Кадар Корректор С.Черни

I-.-- - -.- - --««.«..

Заказ 2375/58 Тираж 371Подписное

ВНИШИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.Ужгород,ул.Проектная,4

1316560

18 Таблица 3

-28

-8

-32

-32

-36

-10

-8

-34

-28

28