Способ получения производных карбостирила Советский патент 1987 года по МПК C07D401/12 

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений карбостирильного ряда, а именно производных карбостирила общей формулы

NR

О

де R - низший алканоил, этоксикарбо- . НИЛ, 2-фуроил,феноксизтил, мезил,тозил,бензоил, незамещенный или замещенный на метил, циано-, нитро-, аминогруппа, моно- или дихлор, МОНО-, -ди- или триметок- сил,метилендиоксигруппа; циннамоил, незамещенный или замещенньй на моно- или триметоксил, метилен, этилен или эти- лиден, углерод-углеродная связь в положении 3 и 4 карбостирильного скелета представляет собой простую ипи двойную связь,

Л Группа о г -д-д/ / может

находиться в положении 5,6 или 8 карбостирильного скелета, которые обладают кардиотоническим действием и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа по- лучения новых соединений карбостирильного ряда, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. В раствор 6,7 г б- (с/-хлорацетил.}-3 ,4-диг1 Щрокарбости- рила в 60 мл безводного диметилформа- мида добавляют 14,3 г 4-(3,4,5-три- метоксибензоил)пиг еразина и 5 мл триэтиламина, после чего реакционную смесь перемешивают 1 ч при 50- 60°С. Затем реакционную смесь выливают в большЪе количество воды, органический слой экстрагируют хлороформом, слой хлороформа про- мьшают водой,- высушивают, хлороформ удаляют отгонкой, полученный остаток перекристаллнзовьшают из этанола, кристаллы отфильтровьшают, суспендируют в смеси хлороформа с метанолом, после чего превращают в хлоргидрат добавлением раствора соляной кислоты

5

5

0

5

0

5

0

5

в метаноле, кристалл перекристал- лизовьгоают из этанола. Получено 6,3 г мЬнохлоргидрата полуторагидрата 6- Г4-(3,4,5-триметоксиббнзоил)-1-пи- перазинилацетил -3,4-дигидрокарбо- стирила в виде игольчатьж бесцветных кристаллов с т.пл.213-217 с (разлагаются) .

Аналогично примеру 1, используя соответствующие исходные продукты, получены соединения примеров 2-24 (см.табл.1 j.

П р и м е р 25. В раствор 6,6 г б-Сог -хлорацетил)карбости:рила в 60-мл безводного диметилформамида добавляют 14,3 г 4-(3,4,5-триметоксибен- зоил)пипёразина и 5 мл триэтиламина, после чего смесь перемешивают 1 ч при 50-60 С. Затем реакционную смесь выливают в большое колич;ество воды, органический слой экстрагируют хлороформом, слой хлороформа промьшдют водой и высушивают. Хлорюформ отгоняют, полученный остаток лерекристалли- зовьшают из этанола, кристаллы отфильтровьшают , суспендир уют смеси . метанола с хлороформом к добавлением раствора соляной кислоты в этанол продукт переводят в хлортидрат. После перекристаллизации из метанола получено 6 г монохлорги;,рата полуторагидрата (3,4,5-триметоксибен- зоил)-1-пиперазинилацеткл карбостирила в виде бесцветных порошкообразных кристаллов с т.пг.201-204°С (разлагаются)„

П р и м е р 26. Аналогично примеру 25, применяя соответствующие исходные продукты, получено соединение (3-хлорбензоил)-1-пиперазинил ацетил карбостирИл монс падрохлорид гидрат в виде бесцветных: порошкообразных кристаллов с т.пл.212- 215°С (разл.),

П р и м е р 27. Используя методику примера 25, применяя соответствующие исходные продукты, получено 4,7 г монохлоргидрата (3,4,5- триметоксибензоил) -1 -пиг:еразинш1аце- ,4-дигидрокарбостирила в виде. бесцветных кристаллов с т,пл. 158- 162 С.

Вычислено,%: С 64,09; Н 6,45; N 8,97.

,NjO(,.HCl

Найдено,%: С 64,26; Н 6,34; N 9,09.

. П р и м е р 28. По методике примера 25 получено 4., 3 г монохлоргид- рата (3,4,5-триметоксибвнзоил)- 1-пиперазинилацетил -3,4-дигидрокар- бостирила в виде бесцветных кристаллов с т.пл.157-162 с.

Вычислено,%: С 64,09; Н 6,45; N 8,97.

C25H,.HGl

Найдено,%: С 64,26; Н 8,34; N 9,09.

Пример 29. В раствор 6,7 г 6- ((У-хлорацетил) -3,4-дигидрокарбо- стирила в 60 йл безводного диметиЛ - формамида добавляют 4,8 г 4-(3,5v 4-триметоксибензол) пиперазина и 14,3 г карбоната калия, после чего реакционную смесь перемешивают 1 ч при 50-60 с. Затем реакционную смесь выпивают в большое количество воды, органический слой экстрагируют хлороформом, слой хлороформа промьшают водой, высушиваюту хлороформ удаляют отгонкой, полученный остаток : перекристаллизовьшают из этанола, кристаллы отфильтровьшают, суспенди- руют в смеси хлороформа с метанолом, после чего перемещают в хпоргидрат добавлением раствора соляной кислоты в метаноле, кристаллы перекристаллизовьшают из этанола. Получено 6,5 г монохлоргидрата полуторагидрата 6- 4-(3,4,3-триметоксибензоил)-1-пи- перазинилацетил J 3,4-диг.1вдрокарбости рила в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл.213-217 С (разлагаются) .

Пример 30-37. По методике примера 25 получень: соединения, которые сведены в табл.2.

П р и м е р 38. В раствор, содерг жащий г (0,03 моль) 6-(о/-хлор- ацетил)-3,4-дигидрокарбостирш1 и 60 мл безводного ксилола, добавили 8,4 г (0,03 моль) 4-(3,4,5-триметок- сибензоил)пиперидина и 5 мл триэтил- амина, реакционную смесь перемешивали при температуре кипения ксилола в течение 10ч. Затем реакционную смесь выпивали в большее количество воды, и органический слой экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой промбши водой, просушили и хлороформ удалили испарением. ный таким образом остаток бьш кристаллизован этанолом и кристаллы бы-;

ли собраны с помощью фильтрации, взвешены в хлороформ-метаноле и затем были превращены в гидрохлорид путем добавления соляной кислоты / /метанола и рекристаллизованы из этанола с образованием 5,4 г 6- f4- (3 ,-4,5-триметоксибензоШ1)-Г-пйпера- зинилацетил -3,4-дигидрокарбостирил

10 моногидрохлорид 3/2-гидрата в форме бесцветных иглообразных кристаллов. Т.пл. 213-217°С (с разложением).

Пример39. В раствор 0,67 г . (0,003 моль) 8-(с -хлорацетш1)-3,415 дигидрокарбостирила в 60 мл безводного диэтилового эфира было добавлено 4,2 г (0,015 моль) 4-(3,4,5-три- метоксибензоил)пиперазина и 5 мл триэтиламина, затем смесь перемеши 20 вали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь вьшили в большое количество воды, и органический слой экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой

25 промьши водой, просушили,после чего хлороформ удалили испарением. Полученный остаток был кристаллизован этанолом и кристаллы бьши собраны посредством фильтрации. Кристаллы

30 были взвешены в метанол-хлороформе и превращены в гидрохлорид путем добавления соляной кислоты/метанола до получения 0,4 г 8-{4-(3,4,5-три метоксибензоил}- -пиперазинил25 ацетил -3,4-дигидрокарбостирил мо- ногидрохлорида в форме бесцветных кристаллов. Т.пл.158-162°С. Элементный, состав. Вычислено,%: С 64,09; Н 6,45;

40 N 8,97.

CjjHjjNjOj-HCl

Найдено,%: С 64,23; Н 6,35; N 8,91.

П р им е р 40. Смесь 6,7 г

45 (0,03 моль) 6-(сУ-хлорацетил)-3,4-ди- гвдрокарбостирила, 16,8 г (О,Об.моль) 4- (3,4,5-триметоксибензош1) пиперазин, 4,8 г карбоната калия и 60 мл безводного этанола перемешивают в тече- 50 иие 1 ч при 50 - 60 с. Затем смесь вьшили в большое количество воды,, и органический слой экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой промьши водой, просушили и затем хлоро55 форм удалили путем испарения. Остаток кристаллизовали из этанола,и кристаллы собрали с помощью фильтра- ции, затем кристаллы бьши суспендированы в хлороформ-метаноле и превращены в гидрохлорид путем добавления соляной кислоты/метанола и рекрис- таллизованы из этанола с получением 6,1 г 6-Г4-(3,4,5-триметоксибензоил)- 1 -ni-теразинилацетил -3,4-дигидрокар- бостирил моиогидрохлорид 3/2-гидрат в форме бесцветных иглообразных кристаллов . Т.пл. 213-217 с (с разложением) ,

: П р и°м е р 41, 0,67 г (0,003 моль) 6-(с/-хлорацетил)-3 ,4-дигидрокарбости- рил,8,4 г (0,03 моль) 4-(3,4,5-три- метоксибензоил)пиперазина и 5 мл :триэтиламина перемешивали при в течение 3 ч. Затем реакционную iCMecB вылили в большое количество воды, и органический слой экстраги- :ровали хлороформом. Хлороформный ;слой промыли водой, просушили, и хлороформ был удален испарением. Полученный таким образом остаток был кристаллизован этанолом и кристаллы были суспендированы в хлороформ-метаноле, затем превращены в гидрохло- рвд путем добавления соляной кислоты/метанола и рекристаллизованы из этанола с получением 4,9 г (3, 4,5-трпметоксибензоил)-1-пиперазинил- ацетил -3,4-дигидрокарбостирил моногццрохлорида 3/2-гидрата в форме бесцветных иглообразных кристаллов. Т.пл.213-217 с (с разложением).

П р и м е р 42. В раствор, содер жащий 6,7 г (0,03 моль) 6-(« -хлор- ацетил) -3,4-дигидрока.рбостирил и 60 мл гексаметилфосфортриам1-ща добавили 8,4 г (0,03 моль ) 4-(3,4,5- триметоксибензоил )пиперазина и 5 мл триэтиламина, реакционную смесь перемешивали при 200°С в течение 10ч. Затем реакционную смесь вылили в большое кол1-гчество воды, и органический слой экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой промьти водой, просушили, и хлороформ удалили испарением. Полученный таким образом остаток был кристаллизован этанолом и. кристаллы были собраны с помоп1;ью фильтрации, взвешены в хлороформ-метаноле, затем были превращены в гид- рохлорид путем добавления соляной кислоты/метанола и рекристаллизованы из этанола с образованием 5,2 г 6- 4-(3,4,5-триметоксибензоил)-1-пи- перазинилацетил -3,4-дигидрокарбокс- тирил моногидрохлорид 3/2-гидрата в форме бесцветных иглообразных кристаллов. Т.пл. 2 3-21 (с разложением),

,

5

10

15

20

25

569626

П р и м е р 43. О.,67 г (0,003 моль) 6- (о/-хлорацетил) -3,4-ди1 идрокарбости- рил,8,4 г (0,03 моль) 4-(3,4,5-три- метоксибензоил)пиперазина и 5 мл триэтиламина перемешивали при в течение .3ч. Затем реакционную смесь вылили в большое количество воды, и органический слой экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой промыли водой, просушили, и хлороформ был удален испарением. Полученный таким образом остаток был кристаллизован этанолом и кристаллы были суспендированы в хлороформ-метаноле и затем превращены в гидрохлорид путем добавления соляной кислоты/метанола и рекристаллизованы из этанола с получением 4,1 г 6-f4-(3, 4 ,5-триметоксибензоия)- ;-пиперази- нилацетилЗ-З,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорида 3/2-гидрата в форме бесцветных иглообразных кристаллов Т.пл.213-217 0 (с разложением).

В табл.3 представлены используемые в испытаниях соедин ния.

Исследование фармакологического действия.

Взрослых дворовых собак обоих полов весом 8-13 кг анестезируют пентабарбиталом натрия из расчета 30 мг/кг внутривенно, после последующего внутривенного введения гепарина натрия из расчета 1000 ед/кг собак умергцвляют за счет потери крови. Сердце собаки вырезают и сразу же помещают в раствор Локке, затем правую коронарную артерию соединяют трубочкой с артерией предсердия, после чего правое предсердие. тщательно изолировали.

Далее взрослых дворовых со бак-до- норов обоих полов весом 18-27 кг анестезируют пентабарбиталом нат- 45 рия из расчета 30 мг/кг внутривенно, после чего вводят г€ парин натрия из расчета 1000 ед/кг.

В правое предсердие Е;ливают кровь из сонной артерии собак-доно- ров с помощью перистальтического насоса, при этом давление вливания постоянно поддерживалось на. уровне 100 мм рт.ст. Движение Е;редсердия измерялось с помощью датчика изменения силы при постоянной нагрузке в 2 г. Количество крови, поступающей в коронарные артерии, измеряют с помощью электромагнитного измерения потока.

30

35

40

50

55

7

Раствор испытуемого соединения вводили в артерию через резиновую трубочку, присоединенную вплотную с входным отверстием, в количестве 10-30 мкл.

Положительный инотропный эффект испытуемого соединения выражают в процентах изменения нагрузки до и после инъекции соединения. Действие соединения на кровопоток в коронарной артерии выражают в абсолютном значении мл/мин от величины, измеренной до введения инъекции соединения,Полученные результаты приведены в табл.4.

Взрослых дворовых собак обоего пола весом 8-13 кг анестезируют иен- табарбиталом натрия из расчета 30 мг/кг внутривенно. После дополнительного введения внутривенно гепарина натрия из расчета 1000 ед./кг испытуемых собак умерщвляют за счет потери крови. Сердце собаки вырезают и препарации подвергают передний сосковидньй мускул и перегородку , желудочка. Препараты подвергались влива1нию крови через переднюю артерию желудочка, связанную с кровотоком собак-доноров при постоянном давлении 100 мм рт.ст. Используемые в качестве доноров собаки весили 18-27 кг и их анестезировали пента- барбиталом натрия из расчета 30 мг/ /кг внутривенно, а затем внутривенно им вводили гепарин .натрия из расчета 1000 ед/кг. Сосковидный мускул приводился в движение прямоуголь ным импульсом, в 1,5 раза превышающем пороговое напряжение 0,5-3 В и продолжительностью Зое постоян- ной скоростью 120 уд/мин через биполярные плоские электроды. Изменение напряжения измеряют с помощью датчика напряжения. Мускул нагружают весом примерно 1,5 г. Кровоток через переднюю артерию желудочка измеряют с помощью электромагнитного измерителя потока.

Испытуемое соединение вводилось в виде инъекций внутриартериально в количестве 10-30 мл в течение 4 с.

Инотропньй эффект соединения выра жают в процентах от изменения напряжения до и после инъекции соединения.

Действие соединения на кровоток - выражают как разницу мл/мин в цифровом выражении до и после инъекции

8

соединения. Результаты приведены в табл.5.

Таким образом, производные кар- бостирила общей формулы С 1} обладают высокой кардиотонической активностью .

Формула изобретения

Способ получения производных кар- бостирила общей формулы

0 С-А- Л/-К

15

О

где R - низпгий алканоил, зтоксикар- бонил, 2-фуроил, феноксиэтил, мезил, тозил, бензоил, незамещенный или замещенный на метил, циано, нитро-, аминогруппа, моно- или ди- хлор, МОНО-, ди- ипи триме- токсил, метилендиоксигруппа; циннамоил, незамещенный или замещенньй на моно- или три- метоксил;

А - метилен, этилен ипи этили- ден,углерод-углеродная связь в положении 3 и 4 карбости- рильного скелета представляет собой простую или двойную связь;

О ( - А -N N-R

ходиться в положении 5 j 6 или

8 карбостирильного скелета, отличающийся тем, что соединение формулы .

0-с-А-сг

группа

может на45

1 де А - углерод-углеродная связь в положении 3 и 4 карбостирильного скелета и положение замещения боковой цепи в кар- бостирильном скелете имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы

H/V . /V-Я

1356962

значения, ствии раствотечение 1J

по приз

в ле

в ле

6 6

6

23

24

ОШ5

™ -со-Гуоснз

СИ.

2

10

01.09,81- углерод-углероднаясвязь в положении 3 и А карбостирильногоскелета представляет собой простую евязь;

25.1 2 .81 - углерод-углероднаясвязь в положении3 и4 карбостнрильногоскелета представляетсобой двойнуюсвязь.

т а о л я п в 1

225-228

251-258

2 2-244

207-210

1/2-Н,0

I-IICI-I-II

227,5-229

t-HCl 1/2-Н,0 раэлож.

242-2 5 {с раэл.)

252-253 (с раэл.)

167,5-169

235-237 (с разп;)

249-252 (с раэл.)

226-228 (с раэл.)

191-194 (с разл.)

254-256 с раэл.

207-210

231-234 186-188

232-242 (с разл.)

262-264 (с раэл.)

270-272 (с разл.)

250-253,5 (с разл.)

I-HCI

I-HCI

I-IIC1- 1-Н,0 1-ИС1 1/2-Н,0 1-НС1

l/4-HjO

240-242

(с разл.)

t-HCl-2-H,0

I-HCI-l-HjO 1-НС1-1/2-Н,0

I-HCl-1-HjO . 2-HCl

Бесцветные игловидные 214-216 кристаллы(с разл.)

1-НС1

Бесцветные порошкооО- 229-233 разные кристаллы (с раэл.)

I-HC1

карбостирил

Таблкца2

:i

2 106- 4-(3,4-Диметоксибензош1)-1-пиперазинилацетил - 3,4-дИгидрокарбостирил

116- 4-(3-Хлорбензоил)-1-пиперазинилацетил -3,4-дигид- рокарбостирил полугидрат

126- 4-(3,4-Метилендиоксибензоил)-1-пиперазинилацетил - карбостирил полугидрат

136- 4-(3,А-Дихлорбензоил)-1-пиперазинилацетил - 3,4-дигидрокарбостирил монохлоргидрат полугидрлт

146-(4-Фуроил-1-пиперазинилацетил)-3,4-дигидрокарбо- стирил монохлоргидрат

156- (4-Бензоил-1 -пиперазинилацетил) -3 ,4-дигидрокг1рбо- стирил 1/4 гидрат

166- 4-(3-Хлорбензоил)-1-пиперазинш1ацетил}карбостирил монохлоргидрат моногидрат

с

176- 4-(3,4-Диметоксибензоил)-1-пиперазинилацетш- j карбостиршт монохлоргидрат полуторагидрат

186- 4-(4-Метоксибензоил)-1-пиперазинилацетил кар- , бостирил монохлоргидрат полуторагидрат

196- 4-(4-Метилбензоил )-1-пиперазинилацетш1 j карбо- стирил монохлоргидрат полуторагидрат

206-(4-Бензоил-1-пиперазинш1ацетил)карбостирил монохлоргвдрат полуторагидрат

216- 4-(4-Цианобензоил)-1-пиперавинилацетил карбостирил монохлоргидрат полуторагидрат

226- 4-(3,4,5-Триметоксибензоил)-1-пиперазинилацетил J-карбостирил монохлоргидрат полутора- гидрат

236- 4-(4-Нитрдбензоил)-1-пип8разинилацвтил карбостирил монохлоргидрат полугидрат

24 (4-Метоксициннамоил)-1-пиперазинилацетил 3,4-дигидрокарбостирил монохлоргидрат моногидрат

256-(4-Циннамоил-1-пиперазинилацетил)3,4-дигидрокарбостирил монохлоргидрат полугидрат

266- 4-(4-Аминобензоил)-1-пиперазинилацетил кар- бостирнл дихлоргидрат моногидрат

27,(2-Феноксиэтил)-1-пиперазинилацетилJ-3,4дигидрокарбостирил дихлоргидрат полугидрат

28Амринон (3-амино-5-(4-пиридинил)-2(Н)-пиридинон)

296- 4-(3-Хлорфенил)-1-пиперазинил/ацетил-3,4-ди- гидрокарбостирил . ,

1

100 100 300

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

2,5

1

5

8,5 3,5

3

2

1,0

3

2,5

Таблица 5

100

100 100

100 100

100 1

1

1 100

1 1

18,8

23,1 16,1

17.4 18

28,8 17

12,9 18,7

12

,31,6 22

Составитель И.Бочарова Редактор А..Долинич Техред Л.Сердюкова Корректор И.Муска

Заказ 5817/58 Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул. Проектная, 4

0,5

1

1,5

3

Изобретение касается производг ных карбостирила (КС), в частности соединений общей формулы К где (О) -A-NCH CH NRCH tiH 3 , R - низший алканоил, этоксикар- бонил-,2-фуроил,феноксиэтил, мезил, тозил, бензоил, не-или замещенный СН,CN,N02,НН2,моно-илИ ди-или три- метоксилом метилендиоксигруппой; циннамоил, не-или замещенньй моно- или тримексилом; А-метилен, этилен-/; этилиден,углерод-углеродная связь в положении З-ийи 4-карбостирила и представляет собой простую или двойную связь, причем К может находиться в положениях 5-,6 -или 8-карбостири1- ла, которые обладают кардиотоническим действием и могут быть использов аны в медицине. Цель изобретения - полу- чение новых КС с .ценными свойства ми. Получение КС ведут из соотв ет- ствующего галоидзамещенного карбостирила и пиперазина в среде раство- рителя при 20-200°С в течение 1-24 ч. Испытания КС показьшают, что они обладают высокой кардиотонической активностью. 5 табл. g СО со сд сь :о 05 tsD СМ