Способ получения производных карбостирила Советский патент 1987 года по МПК C07C215/06 A61K31/4704 A61P9/04 C07D215/227 C07D295/04 

1

карбонилгруппу, низшую алкоксикарбонилнизшую алкилгруппу, фуроил- группу, низшую алкил- сульфоноилгруппу, замещенную низшую алкилгруппу, имеющую один заместитель, выбранный из группы, содержащей цианогруппу, бензоилок сигруппу, которая мо,- жет иметь от 1 до 3 низших алкоксигрупп на фенильном кольце, окси группу, низшую алканои оксигруппу, атом галогена и карбомоилгруппу фенокси-низшую алкилгруппу, которая может иметь На фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей ато галогена, низшую -ал- коксигруппу, низшую ап килгруппу, или фенок- си-низшая алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую ал- килендиоксигруппу в качестве заместителя, фенил-низшая алкилгруппа, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитро- группу, аминогруппу, низшую алконоиламиногруппу и низшую алкил- тиогруппу, или фенил- низшая алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую ал- килендиоксигруппу в качестве заместителя, бензоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитро- группу, аминогруппу.

26

низшую алконоиламино- группу и низшую алкил- тиогруппу, или фенил- низшая алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилен- диоксигруппу в качестве заместителя, бензоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу и цианогруппу, или бензо- илгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиокси группу в качестве заместителя, фенилсульфоно- илгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 алккп- групп в качестве заместителей, бензоил-низ- шая алкилгруппа, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей атом галогена, ок- сигруппу, низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу и низшую алконо- иламиногруппу, фенил- низшую алкенилкарбонил- группу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместите лей, выбранных из группы, содержащей атом галогена, и низшую алкоксигруппу, или фенил- низшую алконоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 низших алкоксиг групп в качестве заместителей, причем углерод-углеродная связь между 3-м и 4-м положениями в структуре кар- бостирила является простой или двойной связью,

отличающийся тем, что

соединение общей формулы

где А - группа общей СО

1Я О

1 Й/1И

де F - углерод-углеродная связь

между 3-м и 4-м положениями в структуре карбостирила с указанными значениями ; R - алконоилгруппа, низшая алкок- сикарбонилгруппа, фуроил- группа, бензоилгруппа, которая может иметь на фениль- ном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из груп- пы.|Содержащей низшую алкил- группу, низшую алкоксигруп- пу, атом галогена, нитрогруп- пу и цианогруппу, или бензоилгруппа может иметь на фе- нильном кольце низшую алки- лендиоксигруппу в качестве заместителя, фенил-низшую алканоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 низших алкокси- групп в качестве заместите- I лей или фенил-низшую алкенил- карбонилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей,. выбранных из группы, содержащей атом галогена и низшую апкоксигруппу,

одвергают взаимодействию с соединеием обшей формулы

Н - В, де В - группа общей формулы

-Y-Я

R3

(Nили

где R

2

R

- углерод-углеродная связь между 3-м и 4-м положениями в структуре карбостирила с указанными значениями,

при ycJlOвии, что, когда А - группа общей формулы

0 Стогда В является группой обшей формулы

-N

Кз

где R, R и Rj имеют указанные значения,

когда А - Р,-, тогда В- группа общей формулы.-.

где R и R имеют указанные значения Приоритет по признакам.17.02.81, 15.04.81 при R и R - одинаковые или различные и представляют собой казадый низшую алкилгруппу или низшую фенилалкилгруппу, которая может содержать от 1 до 3 заместителей, принадлекатих к группе, состоящей из низшей алкоксигруппы и атома галогена в фенильном кольце, или низшую фенилапкилгруппу, которая может содержать низшую алкилендиокси- группу в качестве заместителя в фенильном кольце, R и RJ могут образовывать вместе с соседним атомом углерода, с которым они связаны, 5- или 6-членный насьш1енный гетероцикл через атом кислорода или без его участия или через атом азота или без ег участия, причем указанный гетероцикл может содержать в качестве заместителя низшую алкилгруппу.

12.08.81 при R и Rj - одинаковые или различные и представляют собой каждый низшую алкилгруппу, которая может содержать в качестве заместителей гидроксигруппы или атомы галогена, и Ri, могут образовывать вместе с атомом азота, прилегающим к ним и с которым они связаны, 5- или 6-членный насьш1енный гетероцикл с или без атома кислорода или атома азота, причем указанный гетероцикл может содержать в качестве заместителя низшую фенилалкилгруппу; в случае

когда указанный гетероцикл представляет собой пиперазинильную группу, указанная пнперазинильная группа может содержать в качестве заместителя в 4-м положении циклоалкилгруппу, низшую алконоил-низшую алкилгруппу, низшую алкоксикарбонил низшую алкилгруппу, замешенную низшую алкилгруппу, содержашую заместители, принадлежащие к ряду, состоящему из бензоилоксигруппы, которая может содержать в фенильном кольце от 1 до 3 низших алкоксигрупп, гидроксильной группы, низшей алконоилоксигруппы и атома галогена, замешенную фенокси- низшую алкилгруппу, замешенную или незамещенную фенил-низшую алкенил- карбонилгруппу, замешенную или незамещенную фенил-низщую алканоилгруп пу,

1

Изобретение относится к способам получения производных карбостирила обшей формулы

де

R - атом водорода, низшая алкилгруппа, низшая алкенилгруппа, низшая алкинилгруппа или фенил-низшая алкилгруппа; одинаковые или различные и каждый из них является низшей алкил- группой, которая может иметь оксигруппу или атом галогена в качестве заместителя, или фенил-ниэшая алкилгруппа, которая может иметь от 1 до заместителей выбранных из групп, содержащих низшую алкок- сигруппУ и атом гаЛоге- на в фенильном кольце, или фенил-низшая алкилгруппа может иметь низшую апкилендиоксигруп- пу в качестве заместителя на фенильном кольце, R и RJ могут образовывать вместе с соседним атомом азота и с или без дополнительного атома кислорода

5

0

5

0

5

0

ИЛИ азота, 5- или 6- членное насьш1енное гетероциклическое кольцо, которое может иметь низшую алкнлгруппу или фенил-низшую алкилгруппу в,качестве заместителя; когда гетероциклическое кольцо является группой пиперазини- ла, кольцо пиперазини- ла может иметь низшую алкилгруппу или фенил-низшую алкил - группу в качестве заместителя в Д-м положении кольца пиперазинила, группа пиперазинила может иметь в качестве заместителя в 4-м положении низшую алкенил- группу, низшую алкинил- группу, циклоалкилгруппу, циклоалкил-низшую алкилгруппу, низшую ал- коноилгруппу, низшую алконоил-низшую алкилгруппу, низшую алкоксикарбонил группу, низшую алкоксикарбонил-низщую алкил группу, фуроил- группу, низшую алкил- сульфоноилгруппу, замещенную низшую алкилгруппу, имеющую один заместитель, выбранный из группы, содержащей ци- аногруппу, бензоилокси- группу, которая может иметь от 1 до 3 низших

313

алкоксигрупп на кольце фенила, группу водорода, низшую алканоилок- сигруппу, атом галогена и карбоноилгруппу, фе- нокси-низшую алкилгруп- пу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей атом галогена, низшую алкоксигруп

пу и низшую апкилгрупп или фенокси-низшая ал- килгруппа может иметь на фенильном кольце нишую алкинилендиоксигру пу в качестве заместителя , фенил-низшую ал- килгруппу, которая может иметь на Ленильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитро- группу, аминогруппу, низшую алконоиламино- группу и низшую алкил- тиогруппу, или фенил- низшая алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилен- диоксигруппу в качестве заместителя, бензо- илгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, ато галогена, нитрогруппу и цианогруппу, или бен зоилгруппа может иметь на фенильнои кольце низшую алкилендиокси- группу в качестве заместителя, фенилсуль фонилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 низшие алкилгруппы в качестве заместителей, бензоилнизшую алкил- группу, которая может иметь на фенильном

0

0

2Е

15

кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных ич группы, содержащей атом галогена, оксигруппу, низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу и низшую алконоиламино- группу, фенил-низшую алкенилкарбонилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из групп содержащих атом галогена и низшую алкоксигруппу, или фенил-низшую алконоил группу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 низшие алкоксигруппы в качестве заместителей, причем углерод- углеродная связь между 3-м и 4-м положениями в карбостириловом каркасе представляет собой простую или двойную связь, 30 обладающих биологической активностью.

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Пример 1. 50 г хлорида 6- - (о -пиридиниумацетил) -3,4-дигидро- карбостирила и 50 г гидроокиси натрия суспендируют в 1 л воды. Суспеи- зию перемешивают в течение 3 ч при 90 - . После завершения реакции введением концентрированной соляной кислоты рН реакционной смеси доводят до 2 до осаждения кристаллов. Затем кристаллы собирают фильтрацией.

Рекристаллизацией из диметилформ- амида получают 19,1 г 6-карбокси-3,4- -дигидрокарбостирила, светло-желтые размельченные кристаллы, т.пл. около 300 С.

Пример 2. Юг 6-карбокси- -3,4-дигидрокарбостирила и 6,0 г N-оксиамид янтарной кислоты суспендируют в 200 мл диоксана. Затем к суспензии по каплям при охлаждении льдом и перемешивании добавляют раствор 12,4 г дихлоргексилкарбодиимида в 50 мл диоксана. Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение Д ч. После окончания реакции реакционную

смесь охлаждают до комнатной температуры. Осажденные кристаллы удаляют фильтрацией. Маточный раствор концентрируют дистилляцией. Остаток ре- кристаллизуют из диметилформамидэта- нола.

Получают 10,8 г 3,4-дигидрокарбо- стирил-6-карбоксилат сукцинимида, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 23А,5-236 С.

Пример 3. 15,1 г 6-ацетил- -3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 100 мл уксусной кислоты. Раствор выдерживают при ЗЗ-АО С. В раствор по каплям в течение 3,5 ч при перемешивании добавляют 10 мл уксусной кислоты, содержащей 11,2 мл брома. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи и осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают не большим количеством уксусной кислоты. Кристаллы обрабатывают активированным углем, используя этанол в ка-

Пример 7. 100 г м-амино зойной кислоты суспендируют в 1 л этилэфира и при комнатной темпера ре перемешивают с Д4,6 г -этокси рилового хлорида, добавляемого по каплям. Затем реакционную смесь н гревают при 40 С в течение 5 ч. П завершения реакции, осажденное ве ство собирают фильтрацией, промыв водой три раза, высушивают. Перекр

60 г м-карбокси-Ы-/5-этоксиакрилоил

анилина в виде бесцветных хлопкоо

честве растворителя.

Рекристаллизацией из этанола полу- 25 ..з чают 19,5 г 6-дибромоацетил-3,4-ди- гидрокарбостирила-в виде светло-желтых иглообразных кристаллов, т.пл. 168-169 с.

Пример 4, В 250 мл воды растворяют 26 г гидроокиси натрия, затем при 90-100°С, при перемешивании добавляют 35 г 6-дибромацетил-3,4- -дигидрокарбостирила и проводят реакцию 3 ч. После окончания реакции реакционную смесь охлаждают. Нерастворазных кристаллов. т.пл„ 200,5-20

Пример 8. 8г м-карбокси 30 -| -этоксиакрилоиланилина добавля 80 мл концентрированной серной кис ты и перемешивают при комнатной те пературе в течение 2 ч, а затем пр 50 С в течение 1 ч. Реакционную см вливают в лед, рН раствора доводят до 3-4 добавлением 10 н.водного ра створа гидроокиси натрия. Осажденн кристаллы собирают фильтрацией, пр мывают водой и перекристаллизовыва

35

Пример 8. 30 -| -этоксиакрилоил 80 мл концентрирова ты и перемешивают п пературе в течение 50 С в течение 1 ч. вливают в лед, рН р до 3-4 добавлением створа гидроокиси н кристаллы собирают мывают водой и пере

рившееся вешество удаляют фильтрацией. Маточный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой,

. .in из диметилформамида осажденные кристаллы собирают фильт-

рацией и промывают водой. Кристаллы рекристаллизуют из этанола дважды.

Получают 10,5 г 6-карбокси-3,4-ди- гидрокарбостирила в виде светло-желтых аморфных кристаллов, т.пл. 324,5- 45 327 С (разл.).

Получают 4,26 г стирила в виде светл ченных кристаллов,

Пример 9. -3-фенилпропионата, хлорида и 250 мл ди дают до О С. Затем от О до 10°С медлен перемешивании 122 г перемешивание осуще натной температуре последующей выдержк ночи. Реакционную с дяную концентрирова лоту и экстрагируют тем слой хлороформа высушивают и хлороф тилляцией. К остатк

Пример 5„ 60 г 6-(о(-хларо- ацетил)карбостирила суспендируют в 0,5 кг пиридина и перемешивают при 80-90 С в течение 2 ч. Затем суспензию перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 ч. Осажденные кристаллы собирают (Ьильтрацией и рекристаллизуют из метанола.

Получают 70 г 6-(о1-пиридиниумаце- тил)карбостирил хлорид 1/2-гидрата в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. около 300°С.

JO

15

20

Пример 6. 69,7г 6- -пири- диниумацетил)карбостирил хлорида и 65 г гидроокиси натрия растворяют в 0,6 л воды и перемешивают при 60 - 10°С в течение 3 ч. При охлаждении льдом рН реакционной смеси концентрированной соляной кислотой доводят до 2. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией.

Рекристаллизацией из диметилформ- амида получают 41,4 г 6-карбоксикар- бостирила, светло-коричневые измельченные кристаллы, т.пл. около .

Пример 7. 100 г м-аминобен- зойной кислоты суспендируют в 1 л ди- этилэфира и при комнатной температуре перемешивают с Д4,6 г -этоксиак- рилового хлорида, добавляемого по каплям. Затем реакционную смесь нагревают при 40 С в течение 5 ч. После завершения реакции, осажденное вещество собирают фильтрацией, промывают водой три раза, высушивают. Перекри60 г м-карбокси-Ы-/5-этоксиакрилоиланилина в виде бесцветных хлопкообо,

разных кристаллов. т.пл„ 200,5-202 С.

Пример 8. 8г м-карбокси- 30 -| -этоксиакрилоиланилина добавляют 80 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при 50 С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливают в лед, рН раствора доводят до 3-4 добавлением 10 н.водного раствора гидроокиси натрия. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают

35

из диметилформамида

Получают 4,26 г 5-карбоксикарбо- стирила в виде светло-желтых измельченных кристаллов, т.пл. около .

5

Пример 9. Смесь 50 г метил- -3-фенилпропионата, 51,6 г хлорацетил хлорида и 250 мл дихлорметана охлаждают до О С. Затем при температуре от О до 10°С медленно добавляют при перемешивании 122 г хлорида алюмини, перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение 2 ч с последующей выдержкой в течение всей ночи. Реакционную смесь вливают в ледяную концентрированную соляную кислоту и экстрагируют хлороформом, затем слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют дистилляцией. К остатку добавляют изо5

пропиповый эфир. Кристаллы собирают фильтрацией.

Перекристаллизацией из метанола получают 53,4 г метил-3-(4-хлораце- тилфенил)-пропионата в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл,

go-gz c.

Пример 10. 36,26 г метил-3- -(А-хлорацетилфенил)пропионата растворяют в 300 мл концентрированной серной кислоты. Затем по каплям при охлаждении льдом и перемешивании до- -юавдя-ь

бавляют 20,9 г дымящей азотной кислоты (d 1,52). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем ее вливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, высушивают и удаляют дистилляцией. Полученный остаток хроматогра- фируют силикагелем и кристаллизуют добавлением эфира. Кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизовьгеают из метанола.

Получают 26,7 г метил-3-(карбок- си-2-нитрофенил)пропионата, светло- желтые кристаллы в виде призм, т„пл. 120-122 С.

Пример 11. Смешивают 5 г метш1-3-(4-карбокси-2-нитрофенил)пропионата, 8,87 мл 2,226 гидроокиси натрия, растворенного в метаноле, 100 мл метанола и 1 г 5%-ного палладий-углерода, содержащего 50% воды. Смесь ка- талитичес;ки восстанавливают при нормальной температуре и под нормальным давлением. Катализатор удаляют фильтрацией. К маточной жидкости добавляют концентрированную соляную кислоту, доводя рН раствора до 1. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из метанола.

Получают 3,62 г 7-карбокси-3,4-ди- гидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. вьш1е 320 С.

ЯМР (DMSO), (f: 2,33-2,60 (m, 2Н); 2,77-3,05 (m, 2Н); 7,21 (d, J - 8,5 Гц, Ш); 7,38-7,53 (Im, 2Н); 10,15 (s, IH).

Пример 12. К раствору, содержащему 467 г хЛорацетилхлорида в 400 МП дихлорметана, добавляют 735 г хлорида алюминия по одной трети в три промежутка времени при температуре ниже 30°С при перемешивании. Затем при той же температуре при пе

10

15

31426

ремешивании к смеси добавляют 200 г карбостирила. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6ч. После окончания реакции реакционную смесь вливают в ледяную концентрированную соляную кислоту. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией и промьгеают горячим метанолом. Получают 153 г 6-хлорацетнп- карбостирила Маточную жидкость концентрируют высушиванием, остаток очищают силикаг.елем на хроматографичес- кой колонне„

Перекристаллизацией из метанола получают 35,41 г 8-хлорацетилкарбо- стирила в виде светло-желтых иглообразных кристаллов, т. пл. 177,5 0

5

0

5

0

0

5

179°С„

Пример 13. 30 г 8-хлораце- тилкарбостирила смешивают с 300 мл пиридина. Смесь перемешивают при 80- ЭО С в течение 2,5 ч при нагревании. Затем реакционную смесь охлаждают льдом о Образовавшиеся кристалл собирают фильтрацией и промывают эфиром. Перекристаллизацией из метанола получают 40,85 г 8-((/-пиpидиниyмaцe- тил)кapбocтиpил хлорид полугидрата в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. 261 ,5-264, (разл.).

Пример 14. Смешивают 32 г 8-(с -пиридиниумацетил/карбостирил хлорида, 300 МП воды и 32 г гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при 80-90 С в течение 5 ч. Реакционную смесь обрабатьшают активированным углем. К ма:точному раствору добавляют концентрированную соляную кислоту, доводя рН раствора до 3-4. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизовьгеают из хлороформа.

Получают 20,17 г 8-карбоксикарбо- стирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. выше ,

ЯМР (DMSO), : 6,57 (d, J - 9,5 Гц, 1Н); 7,25 (t, J - 8,0 Гц, 1Н); 7,94 dd, J 8,0 Гц, 1 Не, 1Н); 7,98 (d, J « 9,1 Гц, Ш); 8,14 (dd, J 8,0 и 1,5 Гц, 1Н).

П р ер. 15, 3,5 г 6-карб ок- си-3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 30 мл диметилформамида, затем в раствор добавляют 2,4 г триэтиламина. При охлаждении льдом по каплям и перемешивании в течение 30 мин добавляют 2,75 г изобутнла хлоругольной кислоты. Затем при комнатной температу9133U2610

ре при перемешивании в реакционнуюв 2 мл диметилформамида и перемешисмесь доба .ляют по каплям 3,19 гвают при комнатной температуре в теN-мeтил-N-(4-мeтoкcи)бeнэилaминa ичение 3 ч. Затем к реакционной смеси

перемешивали 5 ч. Реакционную смесьдобавляют воду. Смесь экстрагируют

концентрируют сушкой и экстрагирова- хлороформом, промывают водой и нейтнием с хлороформом и водным растворомрализуют водным раствором хлорида

гидроокиси натрия. Слой хлороформанатрия в том же порядке. После сушки

промывают водой и после сушки к остат-слоя хлороформа неводным сульфатом

ку добавляли эфир. Полученные крис- Qнатрия хлороформ удаляют дистилляциталлы собирают фильтрацией. ,ей при пониженном давлении. К полуРекристаллизаиией из метанола по-ченному остатку добавляют ацетон для лучают 1,84 г 6- К-метил-Н-(4-меток-кристаллизации продукта. cибeнзил)кapбoмoилJ-3,4-дигидpoкapбo- Получают 150 мг 6-морфолинокарбо- стирила в виде бесцветных иглообраз- 15нил-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветных кристаллов, т.пл. 144,5-146,5 С.ные гранулированные кристаллы, т.пл.

Пример 16. Аналогично при-206-207 с (из этанола), меру 15 получают следуюшле соединения:

6- N-Meтил-N-(3,4-мeтилeндиoкcи- Пример 20. 127 мг сукцинибензил)карбомоил -3,4-дигидрокарбости-5о 3,4-дигидрокарбостирил-6.-карбокрил, бесцветные кристаллы в видесилата и 93 мг бензилпиперазина растпризм (из этанола), т.пл. 170-171°С.воряют в 2 мл диметилформамида. Смесь

6- N-Meтил-N-(4-xлopбeнзил)кapбo-перемешивают при комнатной температумоил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцвет-Ре в течение 24 ч. К реакционной сменые кристаллы в виде призм (из этано- 25 добавляют воду. Смесь экстрагируют

ла , т.пл. 171 ,5-172,.с хлороформом. Слой хлороформа промыПример 17. 127 мл сукцини-вают водой и нейтрализуют водным ра- мида 3,4-дигидрокарбостирил-6-карбок-створом хлорида натрия. После сушки силата и 39 мл диэтаноламина растворя-слоя хлороформа неводным сульфатом ют в 2 мл диметилформамида, перемети- зонатрия хлороформ удаляют дистилляци- вают при комнатной температуре в те-ей при пониженном давлении. К получение 24 ч. К реакционной смеси добав-ченному остатку добавляют ацетон для ляют воду. Смесь экстрагируют с хло-кристаллизации продукта, роформом. Слой хлороформа промывают Рекристаллизацией из этанола полуводой и нейтрализуют водным растворомчают 130 мг 6-(4-бензил-1-пиперази- хлорида натрия. После сушки слоя хло-нилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила. роформа неводным сульфатом натрия хло-бесцветные иглообразные кристаллы, роформ удаляют дистилляцией при пони-т.пл. 198-200 С.

женном давлении. К полученному остат- Аналогично примеру 20 получают

ку добавляют ацетон для кристаллиза- Qследующие соединения: ции продукта.(2-Феноксиэтил)-1-пиперазиПолучают 48 мг 6-(диэтаноламино-нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил

карбонил)-3,4-дигидрокарбостирила, моногидрохлорид, бесцветные иглообт.пл. 131-134 с.разные кристаллы, т.пл. 271-274°С

Пример 18, 30 мг тионилхло- 5(разл.).

рида добавляют в 2,2 г 6-(диэтанолами- (2-Цианоэтил)-1-пиперазинкар

нокарбонид)-3,4-дигидрокарбостирила.бонил -3,4-дигидрокарбостирил моноСнесь перемешивают при комнатной тем-гидрохлорид, бесцветные чешуйчатообпературе в течение 5 ч, затем реак-разные кристаллы, т.пл. 240-273 С :

ционную смесь концентрируют дистил- g,.(разл.).

ляцией при пониженном давлении. К ос- 6-( l-Пипepaзинилкapбoнил)-3,4- тaткy добавляют 50 мл бензола. Опера--дигидрокарбостирил, бесцветные че- ции концентрации при пониженном дав-шуйчатообразные кристаллы, т.пл. лении повторяют три раза.21 1 ,5-21 .

Получают 6-(ди)-2-хлорэтил -ами- (3,4-Диметоксибензил)-1-пинокарбонил-3,4-дигидрокарбостирила.перазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбоПример 19. 1,0 г сукцини-стирил моногидрохлорид, бесцветные

МИДа 3,4-дигидрокарбостирил-6-карбо-гранулированные кристаллы, т.пл. 240ксилата и 0,37 г морфолина растворяют242°С (разл.).

II13

(4-Метилбензил)-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные чешуйча- тообраэные кристаллы, т.пл. 280-283°С (разл.).

(3,4-Дихлорбензил)-1-пиперази нилкарбонил -З,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные чешуйча- тообразные кристаллы, т.пл. 284-287 С (разл.).

6-С4- 4-Метоксибензил)-1-1типер&зи- нилкарбонилJ-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 262-264°С(разл),

(4-Хлорбензил)-1-пиперазинил- карбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. выше 300°С.

6- 4-(4-Нитробензил)-1-пиперазин- карбонил -3,4-дигидрокарбостирил монохлорид 1/2 гидрата, светло-желтые кристаллы в виде гранул, т.пл. 268- (разл.).

(3,4-Диметоксибензоил)-1 --пи- перазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбо- стирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 238-239,.

6- 4-(4-11ианобензоил)-1 -пиперази- нилкарбонил}-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 294-297 с.

6- 4-(4-Метоксибензиол)-1-пипера- зинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 247-249 С.

(3-Хлорбензиол)-1-пиперазинил карбонил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 258 5-260°С.

6- 4-С4-Бромбензоил )-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы т.пл. 265,5-267,.

6- 4-(3,4-Дихлорбензоил)-1-пипера- зинилкарбонилJ-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 265-267 с (разл.).

(4-Нитробензоил)-1-пиперази- нилкapбoннлJ-3,4-дигидрокарбостирил, светло-желтые кристаллы в виде гранул, т.пл. 287-289°С (разл.).

(4-Метилбензоил)-1-пиперази- нилкарбонил 3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 262-264,.

6-(4-Карбамоилметил-1-пиперазинил- карбонил)-3,4-дигидрокарбостирил,

612

бесцветные кристаллы в виде гранул т.пл. 243,5-244°С.

6-(4-Метил-1-пиперазинилкарбонил)- -3,4-дигидрокарбостирил моногидроио- дид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 258-259, (разл.).

(4-Хлорфенил) (фенил )метилЗ-1- -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидро- карбостирил 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 199- 202 °С (разл.) .

(р -Толуенсульфоноил)-1-пи- ,перазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбо- стирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 280-282 С.

6-(4-Метансульфоношт-1-пиперази- нилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 115-116,5°С.

6-(4-Этоксикарбонил-1-пиперазинил- карбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 180-182 С.

6-(4-п-Гексил-1-пиперазинилкарбо- нил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 276-280 с.

6-(4-Циклогексинилметил-1-пипера- зинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. вьш1е .

6-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарбо- НИЛ)-3,4-дигидрокарбостирил моногид- рохлорид, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 292-293,5 С (разл.). 6-(4-Аллил-1-пиперазинилкарбонил)- -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохло- РИД, бесцветные хлопьеобразные кри- сталлы, т.пл. 235-238°С (разл.).

6- (4-1Тропаргил-1 -пиперазинилкарбо- нил)-3,4-дигидрокарбостирил моиогид- рохлорид, бесцветные кристаллы в ви- де гранул, т.пл. 249-251°С (разл.).

(4-Метилтиобензил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 264 - 268°С (разл.).

6- 4-(3-Феноксипропил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порош- кообразные кристаллы, т.пл. 151- (разл.).

(6-Феноксигексил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные по1313

рошкообразные кристаллы, т.пл. 254- 2574 (разл.).

6- 4- (2-Фенилэтил)-1 -пиперазинил- карбонил -3,А-дигидрокарбостирил мо- ногидрохлорид l/2-гидрат, бесцветные поропжообразные кристаллы, т.пл. 2Ь9-272°С (разл.).

(J-Фенилпропил)-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид l/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 257-259 С (разл.).

(4-Аминобензил)-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 213,5-214,.

(4-Ацетиламинобензил)-1-пипе- paзинкapбoнилJ-3,4-дигидрскарбости- рил моногидрохлорид 3/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 229-231,.

(3,4,5-Триметоксибензоил)-1- -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидро- карбостирил, бесцветные порошкойбраз- ные кристаллы, т.пл. 174-176 С (разл

1-Метил-6-(4-бензил-1-пиперазинил- карбонил)-1,4-дигидрокарбостирил, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 145-146 С.

1-Аллил-б- 4-(2-феноксиэтил)-1- -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порогакообразные кристаллы, т.пл. 239- 241°С.

1-Бензил-6- 4-(2-феноксиэтил)-1- ,-пиперазинилкарбонил J-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 261- .

1-Пропаргил-6- 4-(3-фвноксипропил -1-пиперазинилкарбонил J-3,4-дигидро- карбостирил моногидрохлорид, светло- желтые порошкообразные кристаллы, т.пл. 137-139 с (разл.).

(2-Фуроил)-1-пиперазинилкар- бонил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 181-183,5°С.

6-(4-Формил-1-пиперазинилкарбо- нил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 1-98-201 С (разл.) .

6- 4-(3,4,5-Триметоксибензил)-1- -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил. моногидрохлорид, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 160- 164 С.

14

6- 4-(3,4-Метилендиоксибентоил)- -1-пиперазинилкарбонил -З,4-дигидрокарбостирил, бесцветные поропкообраз- ные кристаллы, т.пл. 251-255 С (разл.)

(2-Оксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил ди- гидрат, бесцветные ромбические кристаллы, т.пл. 277-279°С (разл.). (Циклогексил-1-пиперазииил- карбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 170-172,.

(3,4-Метилендиоксибензил)-1- 1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 277-279°С (разл.).

6-(1-Пиперидилкарбонил)-3,4-дигид- рокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 173-174 0.

6-(4-Метил-1-пиперидилкарбонил)- -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные ромбические кристаллы, т.пл. 212- 213,5°С.

6-(4-Бензил-1-пиперидилкарбонил)- -3,4-дигидрокарбостирил 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 235-236,54.

6-(1-Пирролидилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил , бесцветные иглообразные кристе ллы, т.пл. 200-202 С.

6- 4-()еноксибутил)-1 -пиперазинилкарбонил }-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 250-252 С.

З-(З-Хлорофенокси)пропил }-1- -пиперазинилкарбонил}-3,4-дигидроКар- бостирил моногидрохлорид., Бесцветные иглообразные кристаллы.

Точка плавления: 254-256 ,5 С (разл.)

6-{4- 3-(2-Хлорфенокси)пропил -1- -пиперазинилкарбонил V3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 256- 258 С.

(4-Метилфенокси)пропил -1- -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокар- бостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл, 265- 266,5°(разл.).

2-(4-Метоксифенокси) -пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокар- бостирил моногидрохлорид, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 270- (разл.).

6- 2-(3,4-Метилендиоксифенокси) этил -1-пиперазинилкарбонил уЗ,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 164-1664 (разл.).

(2-(3-Хлорофенокси) -пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокар- бостирил моногидрохлорид, бесцветные пороткообразные кристаллы, т.пл. 249- 251 ,.

6- 4-(Бензоилметил)-1-пиперазинил- карбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 212- 2154.

6-Г4-(4-Метоксибензоил)метилJ-1- -пиперазннилкарбонил1-3,4-дигидрокар- бостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 266,5-2694 (разл.).

6-Ц-(4-Хлорбензоил)метил -1-пи- перазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбо- стирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 242-245 С (разл.).

( 3-Хлорбензоил)метил -1-пи- перазинилкарбонил J-3 4-дигидрокарбо- стирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы т.пл. 143,5-146°С (разл.).

6- 4- (4-MeтилбeнзoиJJ) метил -1 -пи- перазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбо- стирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 270 (разл.).

(4-Оксибензоил)метил -1-пи- перазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбо- стирил моногидрохлорид 1/2 - гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы т.пл. 162-164 с.

(2-Бензоилметил)-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 205-207 С (разл.).

6- 4-(3|-Бензоилпропил)-1-пиперази нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 241-242,54.

(5-Бензоилпентил)-1-пиперази нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид моногидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 239-242 С.

(4-Этилбензоил)пропил -1- -1-пиперазинилкарбонил V3,4-дигидро- карбостирнп моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 230-233 0 (разл.).

6-((4-Хлорбензоил)пропил -1- -пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные пороткообразные кри- , т.пл. 238-240°С.

6-f (3,4- Диметоксибен зоил) пропил -1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2- гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 225-228 С.

(4-Метилбензоил) -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрости- рил, бесцветные чешуйчатообразные кристаллы, т.пл. 224,5-226 С (разл.).

(4-Метоксибензоил) -пиперазиыилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид моногидрат, бесцветные ромбические кристаллы т.пл. 204-205 0.

(4-Ацетиламинобензоил)эткп -1-пиперазинилкарбонил 1-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 207-209°С (разл.

(3-Улорцинамоил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил 1/4-гидрат, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 239,5-241 с.

(3,4,5-Триметоксицинамоил)-1- -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 281-284 с.

6- (4-Ацетилметил-1 -пипе{)азинилкар- бонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные пороткообразные кристаллы, т.пл. 225- (разл.) .

(2-Оксипропил)-1-пиперазиннл- карбонил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 156-157,5 С.

6- 4-(2-Ацетилоксипропил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 239-2414.

(3,4,5-Триметоксибензоил- окси)пропил -1-пиперазинилкарбонилJ- -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 220-222°С (разл.).

6-Г (3,4-Диметоксибензоилокси) этил -1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные ромбические кристаллы,, т.пл. 240-242 С (разл.).

6-(1-Пиперазинилкарбонил)карбости- рил моногидрохлорид, бесцветные кри5

сталлы в виде гранул, т.пл. вьппе 300°С.

6-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил) карбостирил моногидрохлорид моногидрат, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл, выше 300 С.

6-f4-(3-Xлopoбeнэoил)-1-пиперази- нилкарбонил -карбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. выше IQ 300°С..

(2-Феноксиэтил)-1-пиперазинил карбонил -карбостирил моногидрохлорид бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 28Ь-289 С (разл.).15

(3- Т)енилпропил ) -1-пиперази- нилкарбонил -карбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 290-293 С (разл.).

(4-Метилбензил)-1-пиперази- 20 нилкарбонил -карбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл, выше 300°С.

6-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарбо6-(2-Метил-1 -пиперидилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветны порошкообразные кристаллы, т.пл. 164 С.

7-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбон -3,4-дигидрокарбостирил моногидрох рид, бесцветные ромбические криста лы, т.пл. 260-262 0 (разл.).

7-(4-Изобутил-2-пиперазинилкарб нил)-3,4-дигидрокарбостирил моноги рохлорид 1/2-гидрат, бесцветные по рошкообразные кристаллы, т.пл, 262 264 С (разл.).

(2-бензоилэтил)-1-пиперази нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостири моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцве ные ромбические кристаллы, т.пл. 2 208 С (разл.),

(2-Феноксиэтил)-1-пиперази нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостири моногидрохлорид, бесцветные хлопье видные кристаллы, т,пл. 177-180°С,

8-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарб

нил)-карбостирил моногидрохлорид 1/2- 25 нил)-карбостирил моногидрохлорид.

гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. выше 300 С.

6- 4-(3,4-Дихлорбензил)-1-пипера- зинилкарбонил j-карбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. выше

300°С.

6- 4-(4-Хлоробензил)-1-пиперазинилкарбонил -карбостирил моногидро- хлорид, бесцветные игловидные кристаллы, т.пл. вьш1е .

5-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарбо- нил)-карбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат,бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 251-254°С (разл.).

5- 4- (2-Феноксиэтил ) - 1 -пиперази- нилкарбонил -карбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 227-229 С.

(2-Бензоилзтил)-1-пиперази- нилкарбонил -карбостирш1 моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 181,5- .

(3-Фенилпропил)-1-пиперази- нилкарбонил -карбостирил MOHOIлдро- хлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 226-228,,

(3,4-Метилендиоксибензил)-1- -пиперазинилкарбонил - карбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т,пл. 236-239 С (разл.).

6-(2-Метил-1 -пиперидилкарбонил)- -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 162- 164 С.

7-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил) -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные ромбические кристаллы, т.пл. 260-262 0 (разл.).

7-(4-Изобутил-2-пиперазинилкарбо- нил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл, 262- 264 С (разл.).

(2-бензоилэтил)-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные ромбические кристаллы, т.пл. 205- 208 С (разл.),

(2-Феноксиэтил)-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т,пл. 177-180°С,

8-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарбо5

бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 251-254 с (разл.).

(2-Бензоилэтил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил,

0 бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 182-184°С.

(3- енилпропил)-1-пиперази- «илкарбонил J-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 195-196°С.

Пример 21. 1,0г 6-(I-пиперазинилкарбонил )-карбостирил моногид- рохлорида, 0,72 г м-хлорбензоилхлори- да и 1,4 Ntn триэтиламина суспендируют в 15 мл дихЛорметана и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученные кристаллы собирают фильтрацией.

Рекристаллизацией из диметилформ5 амида получают 1,07 г 6- 4-СЗ-хлор- бензоил)- -пиперазинилкарбонил -кар- бостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. вьш1е .

0

50

55

Пример 22. 3,0 г 6-(1-пи- перазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбо- стирила и 4,0 МП тризтиламина суспендируют в 20 мл дихлорметана, К суспензии по каплям при охлаждении льдом и перемешивании добавляют 3,5 г раствора 3,4-диметоксибензоилхлорида и 20 мл дихлорметана. Затем реакцию продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь

водный раствор экстрагируют

вливают в насыщенный бикарбоната натрия и хлороформом. Слой хлороформа промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорида натрия в определенном порядке и высутивают неводным сульфатом натрия. Растворитель удалялся дистилляцией. Полученный остаток рекристаллизуют из этанолхлоро- форма.

Получают 4,1 г (3,4-диметок- сибензоил)-1-пиперазинилкарбонил - -3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 238- 239,.

Пример 23. 1 ,0 г 6-карбок- си-3,4-дигидрокарбостирила, 1,3 г ДСС и 1 ,1 г бензилпиперазина суспендируют в 10 мл диоксана. Суспензию перемешивают при 70 С в течение 5 ч. После окончания реакции растворитель удаляют дистилляцией. К остатку добавляют эфир. Образовавшиеся кристаллы удаляют фильтрацией. После этого маточный раствор концентрируют. Остаток растворяют в хлороформе. Раствор хлороформа промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорид натрия, а затем сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют дистилляцией. Рекристаллизацией из этанола получают 350 мг 6-(4-бензил- -1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидро- карбостирила, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 198-200°С.

Пример 24. 1,0 г 6-карбокс -3,4-дигидрокарбостирила и 0,8 мл триэтиламина суспендируют в 10 мл тетрагидроАурана. При перемешивании при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 1,0 г диэтилхлоро- фосфата в 10 мл тетрагидрофурана. Перемешивание проводят при комнатной температуре в течение 3 ч. К такой реакционной смеси добавляют по каплям раствор 1,1 г бензилпиперазина в 10 мл тетрагидрофурана, затем проводят перемешивание при комнатной температуре в течение 10 ч. После окончания реакции образовавшиеся в реакционной смеси кристаллы удаляют фильтрацией. Маточный раствор концентрируют. Полученный остаток вливают в водный насьш1енный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и нейтрализуют водным раствром хлорида натрия, затем высушивают

наводным сул1 фатом натрия. Растворитель удаляют дистилляцией.

Рекристаллизацией из этанола получают 1,07 г 6-(4-бензил-1-циперази- нилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 198-200°С.

Пример 25. 34,5 г 6-карбок- стирила и 31 мл триэтиламина растйо- ряют в 350 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре. Затем по каплям добавляют раствор 28 мл изобутилхлороформата в 14 мл диметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение

1ч к смеси добавляют по каплям раствор 37 г бензилпиперазина в 21 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь вливают в иасьш1ен- ный раствор хлорида натрия, затем экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, нейтрализуют водным раствором хлорида натрия и высушивают неводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют дистилляцией , при пониженном давлении. Полученньй остаток кристаллизуют, добавляя эфир. Кристаллы собирают фильтрацией. Кристаллы растворяют в метаноле. Добавляя концентрированную соляную кисло- ту рН раствора доводят до рН 1 . Полученные сырьевые кристаллы рекристаллизуют из водного этанола.

Получают 30,1 г 6-(4-бензил-1-пиперазинилкарбонил )-карбостирил моно- гидрохлорид моногидрата, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. вьппе

300 С.

Пример 26. К раствору 50 мл диметилформамида с 5,0 г 6-карб- окси-3,4-дигидрокарбостирила и 4 мл триэтиламина добавляют по каплям раствор 3,87 г изобутилхлорформата в

2мл диметилЛормамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин к раствору добавляют по каплям 5,5 г бензилпиперазина в

3 мл диметилформамида, и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем перемешивание продолжают при 50-60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество насыщенного водного раствора хлорида натрия и экстрагируют хлороформом, экстракт хлороформа промывают водой и высугшвают. После удаления растворителя к полученному остатку

2113

добавляют диэтилэфир для кристаллизации остатка.

Рекристаллизацией из этанола получают 3,4 г 6-(4-бензил-1-пиперази1 ил- карбонил)-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные игловидные кристаллы,,пл 198-200 С,

Пример 27, К 100 мл этанола добавляют 2,0 г этоксикарбонил-3,4- -дигидрокарбостирила, 0,5 г этилата натрия и 1,6 г бензилпиперазина, Реакцию проводят в автоклаве при давлет НИИ 100 атм и KO-ISO C в течение 6 ч. После окончания реакции реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 200 мл хлороформа и раствор хлороформа промывают 1%-ным водным раствором бикарбоната калия, разбавляют соляной кислотой и водой, затем высушивают неводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли дистилляцией и остаток обрабатывают силикагелем на хроматографической колонке (силикагель: Wako С-200, элюат:хлороформ - метанол (об,/об, 20:1) Кристаллы рекристаллизуют из этанола.

Получают 300 мг 6-(4-бензил-1-пи- перазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбо- стирила, бесцветные игловидные кристаллы, т,пл, 198-200°С,

Пример 28, 1,9 г 6-карбок- си-3,4-дигидрокарбостирила суспендируют в 200 мл хлорида метилена, затем к суспензии добавляют 2 мл пиридина и при перемешивании добавляют по каплям 1,4 г тионилхлорида, поддерживая температуру 0-20 С, После добавления тионилхлорида реакционную смесь поддерживают при определенной температуре и перемешивают в течение 1 ч, затем к смеси добавляют раствор 1,74 г бензилпиперазина в 10 мл мети- ленхлорида. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь промывают тщательно вместе с водным раствором карбоната калия, затем промывают водой, разбавляют соляной кислотой, высушивают безводным суль- ф атом натрия. Остаток удаляют дистилляцией, обрабатывают силикагелем на хроматографической колонке (силикагель: Wako С-200, злюат:хлороформ - метанол (об,/об,) 20:1), Рекристаллизацией из этанола получают

622

325 мг 6-(4-бензил-1-пиперазинилкар- бонил)-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные игловидные кристаллы, т,пл, 198-200 с,

Пример 29, ВЮОмл диме- тилЛорманида добавляют 2,6 г 3,4-ди- метоксибензойной кислоты и 1,65 г 1,8-диазобицикло(5,4,0) ундецилена-7,

затем внешнюю часть реакционного объема охлаждают льдом, и при перемешивании добавляют по каплям 1,5 мл изобутилхлорЛормата, Затем реакционную смесь перемешивают далее в течение 30 мин, К реакционной смеси добавляют раствор 2,6 г 6-(1-пиперази- нил)-карбонил-3,4-дигидрокарбостирила, растворенного в 40 мл диметилформ- амида и перемешивают при комнатной

температуре в течение 5 ч. После окончания реакции растворитель удаляют дистилляцией. Остаток экстрагируют примерно 300 мл хлороформа, затем промывают и разбавляют водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, соляной кислотой и водой в определенном порядке. После удаления хлороформа дистилляцией остаток рекристаллизуют из этанолхлороформа,

Получают 1,8 г (3,4-диметок- сибензоил)-I-пиперазинилкарбонил - -3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные кристаллы в виде гранул, т,пл, 238- 239,5 С,

Пример 30, 126 г сукцини- мид-3,4-диметокси бензойной кислоты и 137 мл 6-(1-пиперазинилкарбонил)- -3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 2 мл диметилЛормамида и перемешивают в течение 24 ч. Затем к реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют хлороформом, экстракт хлороформа промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорида натрия и высуигивают неводным сульфатом натрия, Растворитель удаляют дистилляцией, а остаток рекристаллизуют из этанслхло- роформа.

Получают 100 мг (3,4-диметок- сибензоил)-1-пиперазинилкарбонил - -3,4-дигидростирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т,пл, 238 - 239,5 С,

55

Пример 31, К раствору 4,8 г 3,4-диметокси бензойной кислоты и 4 мл триэтиламина в 50 мл диметил- формамида добавляют по каплям раствор 3,87 г изобутилхлороформата в 2 мл

диметилформамида. После перемешивани при комнатной температуре в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 8,1 г 6-(1-пиперязинилкарРонил)-3,4- -дигидрокарбостирила в 3 мл диметил- (Ьормамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Дальнейшее перемешивание проводят пр 50-60 С в течение 1 ч. После оконча- ния реакции реакционную вливаю в достаточное количество насьпденного водного раствора хлорида натрия и затем экстрагируют хлороформом, экстра хлороформа промывают водой и высуши- вают. Растворитель удаляют дистилляцией. Остаток рекристаллизуют из эта нолхлороформа для получения -(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирила бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 238-239,.

Пример 32. К 100 мл этанола добавляют 1,8 г этил-3,4-диметокси бензойной кислоты, 0,5 г этилата нат рия и 2,4 г 6-(1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирила. Реакцию проводят в автоклаве под давлением 100 атм. при 140-150 С в течение 6 ч. После окончания реакции реакци- онную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 200 мл хлороформа. Раствор хлороформа промываю в 10%-ном водном растворе карбоната

-

калия, разбавляют соляной кислотой и водой в определенном порядке, затем высушивают неводным сульфатом натрия Растворитель удаляют дистилляцией, а остаток обрабатывают силикагелем на хроматографической колонке (силика- гель: Wako С-200, растворитель для элюирования: хлороформ - метанол (об./об.) 20:1). Целевые кристаллы рекристаллизуют из этанолхлороформа.

Получают 250 мг (3,4-диметок сибензоил)-1-пиперазинилкарбонил - -3,4-дигидростирила, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 238 - 23Q

jy,3 (.

Пример 33. 1,8г 3,4-диме- токсибензойной кислоты и 2,75 г 6- -(1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидро стирнла добавляют к смеси растворителя 20 мл диоксана с 20 мл метилен хлорида. При охлаждении внешней стороны реакционного сосуда льдом и при перемешивании в реакционную смесь добавляют по каплям раствор 2,1 г ди

5 о .

Ь

0 5

Q

5

циклогексилкарбодиимида, растворенного в 5 мл метилена, поддерживая его температуру при 10-20 С и перемешивают при этой температуре в течение

Получают 0,9 г (3,А-диметок- сибензоил -1-пиперазинилкарбонил - -3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 238- 239,.

Пример 34. 480 мг 6-Г4-(2- -феноксиэтил)-1-пиперазинилкарбоиил - -3,4-дигидрокарбостирила и 70 мг 50%-ного гидрида натрия в масле смешивают с 5 мг диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к этой смеси медленно по каплям добавляют раствор 0,17 МП бензилхлорида в 3 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь вливают в достаточное количество воды. Органическое вещество -экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, высушивают и удаляют дистилляцией. Полученный остаток превращают в гидрохлорид добавлением концентрированной соляной кислоты.

Рекристаллизацией из водного метанола получают 150 мг 1-бензил-6- 4- -(2-феноксиэтил)-1-пиперазииилкарбо- ,4-дигидрокарбостирила моногидрата, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 261-264 С. .

Пример 35. 26,4 г 6-(4-бен- зил-1-пиперазинил)карбонил -карбости- рила суспендируют в 800 мл смеси растворителя этанол - вода,добавлением концентрированной соляной кислоты рН доводят до 1. К этой смеси добавляют

251

ляют дистилляцирй при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют добавлением ацетона. Полученные кристаллы рекристаллиэуют из водного этанола.

Получают 19,9 г 6-(l-пипepaзинил- кapбoнил)-кapбocтиpил моиогидрохлорида, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. около 300°С.

П р и м е р 36, Аналогично примерам 6, 24, 26-28 получают следующие соединения:

(3,4,5-Триметоксифенокси) этил -1-пиперазинилкарбонил 1-3,4-ди- гидрокарбоксистирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные поро шкообраз- ные кристаллы, т.пл. 238,5-240°С.

(2-Хлорпропил)-1-пиперазинил- карбонил}-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 238-239 С (разл.).

6-(4-Этоксикарбонилметил-1-пипе

разинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбости- 25 бикарбоната натрия и экстрагируют

рил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 232- 23Д°С (разл.).

(2-Этоксикарбонилэтил)-1 -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбо- стирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 227- 229,5 С (разл.).

6-(4-Пропил-1-пиперазинилкарбонил)

-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохло- ц шают в гидрохлорид, добавлением концентрированной соляной кислоты.

Рекристаллизацией из водного ацетона получают 0,22 г (2-ацеток- сипропил)-1-пиперазинилкарбонил - -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 259-262 С.

6-(4-Изопентил-1-пиперазинилкарбо- нил)-3,4-дйгидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. вьш1е ,

8-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил -карбостирил моногидрохлорид 3/2-гид- рат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 177-180°С.

5-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил -карбостирил)моногидрохлорид моногидрат, бесцветные гранулообразные кристаллы, т.пл. 204-207 С.

Пример 37. 1,2г ангидрида уксусной кислоты 0,6 г муравьиной кислоты перемешивают при 60°С в течение 2 ч, затем добавляют 1,0 г 6- - (1 -пиперазинилкарбонил)-карбостири- ла. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После окончания реакции реакционную смесь вливают в воду и нейтрализуют 1 водным раствором гидроокиси натрия, за40

рида, т.пл. 239-241 С (разл.).

50

Пример 39. 3,76 г 6-(4-аце- тилметил)- -пиперазинилкарбонил)-3,4- 45 -дигидрокарбостирил моногидрохлорида. растворяют в 50 мл метанола. При охлаждении льдом медленно добавляют 0,44 г борводороднатрия (NaBH), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции добавляют концентрированную соляную кислоту, для доведения рН реакционной смеси до 1. Затем большую часть растворителя удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Остаток экстрагируют 1 н. NaOH-хлороформом. Органический слой промывают водой и высушивают неводным сульфатом натрия. Остаток удаляют дистилляцией. Полу55

42626

тем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой нейтрализовался водным раствором хлорида натрия, высушивают неводным сульфатом натрия, растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют, добавляя эфир и целевые кристаллы.

Рекристаллизацией из этанола получают 0,15 г 6-(4-ФОРМИЛ-1-пиперазинилкарбонил )-3,4-ди гидрокарбостири- ла, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. I98-20l c.

Пример 38. 0,5 г 6-С4-(2- -оксипропил)-1-пиперазинилкарбонил - -3,4-дигидрокарбостирнла и 0,3 мл триэтиламина растворяют в 10 мл хлорметана, смесь перемешивают при комнатной температуре. В смесь медленно добавляют 0,15 г ацетилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор

хлороформом. Органический слой промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорида натрия, затем высушивают неводным сульфатом натрия. Ра- створитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают силикагелем на хроматографической колонке. Продукт затем растворяют в метаноле и превраРекристаллизацией из водного тона получают 0,22 г (2-ац сипропил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногид

40

рида, т.пл. 239-241 С (разл.).

50

Пример 39. 3,76 г 6-(4-аце- тилметил)- -пиперазинилкарбонил)-3,4- 45 -дигидрокарбостирил моногидрохлорида. растворяют в 50 мл метанола. При охлаждении льдом медленно добавляют 0,44 г борводороднатрия (NaBH), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции добавляют концентрированную соляную кислоту, для доведения рН реакционной смеси до 1. Затем большую часть растворителя удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Остаток экстрагируют 1 н. NaOH-хлороформом. Органический слой промывают водой и высушивают неводным сульфатом натрия. Остаток удаляют дистилляцией. Полу55

271

ченный остаток обрабатывают на хро- матографической колонке.

Рекристаллизацией из этанола получают 2,26 г (оксипропил)-1-пипе разинилкарбонил -3,4-дигидрокарбости ркпа бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 156-157,.

Пример 40. Аналогично примерам 6, 22-24, 26-33 получают следующие соединения:

(А-Метоксифенил)ацетил-1-пи- перазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбо- стирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 158-160°С.

Пример 41. Аналогично примерам 23, 24, 26-28 и 35 получают следующие соединения.

5-(1-Пиперазинилкарбонил)-карбост (рил монохлорид 1/2-гидрат, бесцветны г.рануловидные кристаллы, т.пл. выше .

7-(1-Пиперазинилкарбонил)-3,4-ди- гидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные грануловидные кристаллы, т.пл. 261,5-263°С.

В-(I-Пиперазинилкарбонил)-карбо- стирил, бесцветные грануловидные кри ;сталлы, т.пл. выше 300°С.

В опытах используют следующие соединения :

628

291

1/2-гидрат.

630

1/2-гидрат.

.311

Фармакологическое испытание 1, Взрослых нечистокровных собак любого пола, весящих 8-13 кг, анесте- зировсши пентобарбиталом натрия внутривенным введением 30 мг/кг. После еше одного внутривенного введения натриевого гепарина в количестве 1000 и/кг подопытную собаку убили кровопусканием. Сердце собаки отрезали и сразу же погрузили в раствор Локке, затем правую коронарную арте- рию вывели с помошью канюли в артери узла Киса (атрионекторную артерию) и правое предсердие осторожно отделили Затем взрослых нечистопородных собак доноров обоего пола, весящих 18-27 к анестезировали натриевым пентобарбиталом в количестве 30 мг/кг внутривенным введением, а затем обработали внутривенным введением натриевого гепарина в количестве 1000 и/кг. Отделенное правое предсердие снабжали кровью за счет крови, выведенной из каротидной (сонной) артерии донорской собаки с помощью насоса Perista- ric. Давление кровотока постоянно поддерживали на уровне 100 мм рт.ст. Движение правого предсердия измеряли с помощью датчика (преобразователя) смещения силы при статическом напряжении 2 г. Количество крови, протек- шей в коронарные артерии, измеряли с помощью электромагнитного расходомера. Все данные регистрировали на чернильном самописце.Раствор, Содержащий испытуемое со единение, вводили в артерию через резиновую трубочку, плотно соединенную с канюлей, в количестве 10 - 30 мкл.

Положительный инотропный эффект соединения, подвергаемого испытанию, выражается в виде процента развитого напряжения до и после инъекции соединения. Влияние соединения на приток крови в коронарную артерию выражает- ся в абсолютной величине измеренной начиная от момента перед инъекцией соединения.

Результаты показаны в табл. 1.

g 5 0 5 о Q

g

Q 5

5

2632

Фармакологическое испытание 2.

Нечистопородных собак обоего пола, весяпшх 9-15 кг, анестезировали натриевым пентобарбиталом сначала в дозе 30 мг/кг внутривенно, а затем со скоростью 4 мг/кг ч внутривенно, используя инфузионный насос. Животным давали возможность дышать комнатным воздухом при общем объеме 20 мл/кг при скорости 18 сердцебиений в минуту с использованием респиратора.

Грудную клетку, вскрыли, разрезая по средней линии, сердце подвесили в перикардиальной сумке.

Силу сокращения миокарда измеряли с помощью тензометрической арки, пришитой к левому желудочку. Соматическое давление крови измеряли на левой бедренной артерии с помощью преобразователя (датчика) давления. Все регистрационные записи производили на диаграмме с использованием прямолинейного самописца.

Испытуемое соединение инъецировали в левую бедренную вену.

Инотропные эффекты соединений выражаются в виде процента развитого напряжения (натяжения) перед инъекцией сое/1инения. Влияние соединения на кровяное давление выражается в виде разницы между величинами до и после инъекции соединения.

Результаты показаны в табл. 2.

Фармакологическое испытание 3.

Взрослых нечистопородных собак обоего пола, весящих 18-13 кг, анестезировали натриевым пентобарбита- лом в количестве 30 мг/кг внутривенным введением. После еще одного внутривенного введения натриевого гепарина в дозе 1000 и/кг подопытную собаку убили кровопусканием. Сердце собаки отрезали, приготовили препарат, состоящий в основном из передней капиллярной мышцы, отрезанной вместе с желудочковой перегородкой, и поместили его в холодный раствор Tyrode. Препарат поместили в стек- лянный кожух с водой и поддерживали его при температуре около 38°С. Через канюлированную артерию передней перегородки осуществляли поперечную циркуляцию крови от собаки-донора при постоянном давлении 100 мм рт.ст. Собак-доноров, весяпшх 18-27 кг, анестезировали натриевым пентобарбиталом в дозе 30 мг/кг внутривенным

3313

введением, а затем обработали внутривенным введением натриевого гепарина в дозе 1000 и/кг. Папиллярную мышцу приводили в движение прямоугольными импульсами примерно 1,5 раза с поро- гом напряжения 0,5-3 В и продолжительностью 5 с с Аиксированной скоростью 120 уд./мин с помощью биполярных электродов, расположенных на расстоянии шага. Напряжение, развитое папиллярной мышцей, измеряли с помощью тензометрического датчика. На мьгацу подавали нагрузку весом около 1,5 г. Проток крови через артерию передней перегородки измеряли с помощью электромагнитного расходомера. Регистрацию развитого напряжения и протока крови производили на диаграмме с помощью прямолинейного чернильного самописца.

0

1Д

5

0

26i

Испытуемое соединение инъецировали п}|утриартериально в количестве 10- 30 мкл через с.

Инотропные эффекты соединения выражаются в виде процента развитого напряжения по инъекции соединения. Действие соединения на проток крови выражается в виде разницы величии до и после инъекции соединения.

Результаты приведены в табл. 3.

Испытания на острую токсичность.

Испытуемые соединения вводили орально самцам крыс для определения острой токсичности. Испытания показали, что ЛД всех испытанных соединений составляет вьппе 3000 мг/кг.

Таким образом, соединения, полученные по предлагаемоему способу, повышают сократительную способность сердечной мьшщы, при этом они мало токсичны.

Таблица 1

2А 25

1 U мол. 1 U мол.

Таблица 2

Таблица 3

93,9 100

6.5 5,5