Способ получения карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1986 года по МПК C07D471/04 A61K31/4704 A61P9/04 

N

где Rj имеют указанные значения, используя по крайней мере эквимо- лярнре количество соединения общей формулы (III) на 1 моль, соединения общей формулы (II) в присутствии де- гидрогалогенирующего агента при температуре от комнатной до 150 С в течение 1-10 ч.

Приоритет по признакам: П.11. ЕЙ - водород, низший алкил; Rj водород, низший алкил,

низший алкокси или галоген; R, - водород или низший алкил; R и Rj каж,цый водород; имидазопиридильная группа присоединена к карбостирильно му ядру в положении 6.

18.12.80 при К( - водород, низший алкил, фенил-низший алкил, низший алкенил или низший алкинил Rj - водород или низший алкилJ Rj - водород или низший алкилi R и R - каждый водород, галоген, низший алкил, гидроксил, низший алкокси или нитро; имидазопиридильная группа присоединена к карбостирильному ядру в положении 5.

Способ получения карбости- рильных производных общей формулы (I) К «г R, где R, - водород, низщая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа или фенил- (низшая) алкильная группа; Rj - водород, низшая алкильнай группа, низшая алкоксильная группа, галоген или гидроксильная группа; Rg - водород или низшая алкильная группа; R и Rj - одинаковые или различные, каждый водород, галоген, низшая алкильная группа, гидроксильная группа, низшая алкоксильная группа или нитрогруппа; связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре - одинарная или двойная; положение, в котором имидазопири- дильная группа общей формулы К Т.соединена с карбостирильным ядром, - 5 или 6; при условии, что, когда имидазо- пиридильная группа соединена с карбостирильным ядром в положении 5, Rj не должен представлять собой водород, низшую алкильную группу или галоген; или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) « сд 3d О где Х - галоген, R,, Rj , R и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)

Изобретение относится к способу получения новых карбостирильных производных общей формулы .

(1)

де К - водород, низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа или фенил- (низшая) алкильная группа;

RJ - водород, низшая алкнльная группа, низшая алкокси-группа, галоген или оксигруппа,

ЕЗ - водород или низшая алкильная группаi

R и RJ - одинаковые или различные , каждый водород, галоген, низшая алкильная группа, окси-группа, низшая алкокси-группа или нитрогруппа{

связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре одинарная или двойная/

положение, в котором имидазопиридильная группа общей формулы

Я5

соединена с карбостирильным ядром - 5 или 6;

при условии, что, когда имидазопиридильная группа соединена с карбостирильным ядром в положении 5, R не должен представлять собой водород, низшую алкильную группу или гало ген J

или их фармацевтически приемлемых солей.

Соединение формулы (I), а также фармацевтически приемлемые соли этих соединений обладают активностью,стимулирующей сокращение сердечной мьш1цы или положительно влияющей, на сократимость мышечной ткани, а также обладают действием, увеличивающим коронарный кровоток, и пригодны в качестве кардиостимулирующих агентов для лечения таких сердечньрс заболеваний, как застойная сердечная недостаточность. Они обладают тем преимуществом, что не увеличивают или, если и увеличивают, то только слегка частоту сердцебиения.

Пример 1.6-(й-Бромпропио- нил:)-1 -метил-3,4-дигидрокарбостирил

(5 г), 2-аминопиридин (4,77 г) и ацетонитрил (20 нп) кипятят с обрат ным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаяодают ледяной водой и выпавшие кристаллы собирают фильтрованием. Кристаллы растворяют в ацетоне и раствор доводят приблизтельно до рН 1 добавлением 48% бро- мистоводородной кислоты. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, перекристаллизовывают из воды и получают 5,68 г 6-(3-метил- имидаз о)-1,2-а-(пиридин-2-ил)-1-ме- ,4-дигидрокарбостирила моно- гидробромида. Т.пл. выше ,бесцветный порошок.

ЯМР (ДМСО-о б), S (ч./млн): 8,85 (дублет, 3 2Н, 1Н), 8,13-7,20 (мультиплет, 6Н), 3,33 (синглет,ЗН) 3,15-2,87 (мультиплет, 2Н) 2,73 (синглет, ЗН), 2,68-2,37 (мультиплет, 2Н).

Пример 2. 8-Хпор-6-(об-бром- пропионил)-3,4-дигидрокарбостирил (4 г), 2-аминопиридин (3,57 г) и ацетонитрил (20 мл) кипятят с обрат- ньм холодильником в течение 3 ч.Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка и последний (маслянистый продукт) промывают водой.Затем остаток растворяют в ацетоне, раствор доводят приблизительно до рН 1 добавлением 48% бромистоводо- родной кислоты и образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовьшают из воды и получают 2,74 г полугидрата моно- бромистоводородной соли 8-хлор-6- -(3-метилимидазо) 1,2-а(пиридин-2- -ил)-3,4-дигидрокарбостирила.Т.Ш1. выше 300 С, бледно-желтый порошок.

ЯМР (ДМСО-й), (ч./млн): 9,78 (с. 1Н), 8,83 (д.,3 7 Н2, 1Н), 8,03-7,43 (м., 5Н), 3,23-2,97 (м., 2Н), 2,74 (с., ЗН), 2,70-2,43 (м., 2Н).

Пример .3. Аналогично примеру 2 с использованием соответствующих исходных соединений получают следующие соединения.

Моногидрат монохлористоводородной соли 8-метил-6-(3-метилимидазо)-1,2- -а(пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбо- стирила. Т.пл. 273-276 С (с разложением), бледно-желтый порошок.

Полугидрат монобромистоводородной соли 6-(3-метилимидазо)-1,2-а(пири

дин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. выше зоб С, бледно-желтые игольчатые кристаллы.

ЯМР (ДМСО -1):0), S (ч./млн): 8,65 (д., Hz, 1Н), 8,06-7,73 (м., 2Н), 7,67-7,40 (м., ЗН), 7,23- 7,03 (м., 1Н), 3,20-2,50 (м., 4Н), . 2,72 (с., ЗН).

3/2-гидрат моиохлористоводородной соли 8-метил-6-(имидазо)-1,2-а(пири- ДИН-2-ИЛ)-3,4-дигидрокарбостирш1а. Т.пл. выше 300°С, бледно-коричневый порошрк.

ЯМР (flMCOotg),S (ч./млн): 9,64

(с., 1Н), 8,86 (д., О 7 Н , 1Н),

8,70 (с., 1Н), 8,03-7,30 (м., 5Н),

3,10-2,83 (мо, 2Н), 2,-67-2,40 (м.,

2Н), 2,32 (с., ЗН).

Полугидрат монохлористоводородной соли 8-хлор-6-(имидазо)-1,2-a(пиpи- дин-2-ил)-3,4-дигидpoкapбocтиpилa. Т.пл. выше 300°С, бледно-коричневые хлопковидные кристаллы.

ЯМР (ДМСО-йб), В (ч./млн): 9,70 . (с., 1Н), 8,82 (д., Jf 7 Н , 1Н), 8,75 (с., 1Н), 8,05-7,23 (м., 5Н), 3,20-2,90 (м., 2Н), 2,73-2,40 (м., 2Н).

Монобромистоводородная соль 8- -метокси-6-(имидазо)1,2-а(пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. 294,5-296, (с разложением), бледно-желтые хлопьевидные кристаллы.

Монохлористоводородная соль 6- -(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)- -карбостирила. Т.пл. выше , бледно-желтые хлопьевидные кристаллы.

ЯМР (ДМСО-«й), S (ч//млн): 8,74 (д.,: 7 Hz, 1HI, 8,61 (с., 1Н), 8,31 (д. 2,5 Н), 8,17-7,10 (м., 6Н), 6,58 (д., 3 9 Hz, 1Н).

Моногидрат монобромистоводородной соли 6-(3-зтилимидазо)-1,2-а(пиридин- 2-ш1)-карбостирила. Т.пл. выше 300 С, бесцветные хлопьевидные кристаллы .

ЯМР (ДМСО ale - ), S, (ч./млн): 8,81 (д., 3 7 Hz, 1Н), 8,14 (д., 3 10 Hz, 1Н), 8,05-7,45 (м., 6Н), 6,69 (д., 3 10 Hz, 1Н), 3,45-3,00 (м., 2Н), 1,38 (т., D 7,5 Hz, ЗН).

6-(Имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)- -3,4-дигидрокарбостирил. Т.пл. 230- (с разложением), бесцветный порошок.

Пример 4. К суспензии 6- -(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-3,4- -дигидрокарбостирила (5 г) в диокса-

не (50 мл) при 70°С и перемешивании прибавляют 2,З-дихлор-5,6-дициано- -1,4-бензохиниона (6,47 г). Реакциоч- ную смесь нагревают в течение 3ч при перемешивании. После завершения реакции растворитель выпаривают. Остаток экстрагируют добавлением хлороформа и 0,5 н. NapH. Хлороформный слой промывают 0,55 н. NaOH, водой и стушат. После выпаривания хлороформа полученный остаток вьзделяют и очищают хроматографией на колонке с силикагелем. Полученный маслянистый продукт растворяют в ацетоне и раствор доводят приблизительно до рН 1 концентрированной соляной кислотой. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием. Полученные таким образом сырые кристаллы пере- кристаллизовынают из воды и получают 2,4 г моногидрохлорида 6-(имидазо) -I,2-а(пиридин-2-ил)-карбостирила. Т.пл. вьше 300°С, бледно-желтые хлопьевидные кристаллы.

ЯМР (даСО-ск б), 5 (ч./млн): 8,74 (д., Hz, 1Н), 8,61 (с., 1Н), 8,31 (д., 3 2,5 Hz), 8.,17-7,10 (м. 6Н), 6,58 (д., 3 9 Hz, 1Н).

Пример 5. Аналогично примеру 4 и с использованием соответствующих исходных соединений получа- foT моногидрат моногидробромида 6-(3- -этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)- -карбостирила. Т.пл. вьше 300 С, бес цветные хлопьевидные кристаллы.

ЯМР (даСО-о6б- 1)0), 8 (ч./млн): 8,81 (д., 3 7 Hz, 1Н), 8,14 (д., 3. 10 Hz, 1Н), 8,05-7,45 (м., 6Н), 6,69 (д., 3 10 Hz, 1Н), 3,45-3,00 (м., 2Н), 1,38 (т., 3 7,5 Hz, ЗН). П р и м е р 6. К раствору 8-ме- тил-6-(3-метилимидазо)-1,2-а(пири- дин-2-ил)-карбостирш1а (2 г) в 40 мл метанола прибавляют 10%-ный .палладие вый уголь (0,2 г) и смесь подвергают каталитическому восстановлению в течение 8 ч при 60 С и давлении газообразного водорода 2-3 кг/см. После завершения реакции катализатор уда- ляют фильтрованием и фильтрат концентрируют до сухого остатка. Остаток растворяют в ацетоне и раствор доводят приблизительно до рН 1 концентрированной соляной кислотой. Вы- павшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовывают из этанола и получают 1,2 г моногидрата моногидрохлорида 8-метил 6-(3-метилимидазо)-1,2-а(пиридин-2- -ил)-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. 273-276 С (с разложением),бледно-желтые игольчатые кристаллы.

Пример 7. Аналогично примеру б и с использованием соответствующих исходных соединений получают следующие соединения.

Полугидрат моногидробромида 6- -(3-метилимидазо)-1,2-а(пиридин-2- -ил)-3., 4-дигидрокарбостирила.-Т.ш1. выше , бледно-желтые игольчатые кристаллы.

ЯМР (ДМСО dg- 1) О), 5 (ч./млн): 8,65 (д., 3 7 Hz, 1Н), 8,06-7,73 (м., 2Н), 7,67-7,40 (м., ЗН), 7,23- 7.,03 (м., 1Н), 3,20-2,50 (м., 4Н), 2,72 (с., ЗН).

3/2-Гидрат моногидрохлорида 8- -метил-6-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2- -ил)-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. вьше 300 С, бледно-коричневый порошок .

ЯМР (ДМСО - «б), 8 (ч./млн): 9,64 (с., 1Н), 8,86 (д.., 3 7 Hz, 1Н), 8,70 (с., 1Н), 8,03-7,30 (м., 5Н), 3,10-2,83 (м., 2Н), 2,67-2,40 (м., 2Н), 2,32 (с., ЗН).

Полугидрат моногидрохлорида 8- -хх(ор-6-(имидазо)-1,2-а (пиридин-2- -ш:()-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. выпге 300 С, бледно-коричневые хлопьевидные кристаллы.

ЯМР (ДМСО-л), S (ч./млн): 9,70 (с., 1Н), 8,82 (д., 3 7 Hz, 1Н), 8,75 (с., 1Н), 8,05-7,23 (м., 5Н), 3,20-2,90 (м. 2Н), 2,73-2,40 (м., 2Н).

Моногидробромид 6-(3-метил- имидазо)-1,3-а(пиридин-2-ш1)-1-метил -3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. выше 300°С, бесцветный порошок.

ЯМР (ДМСО -otg), 8 (ч./млн): 8,85 (д., 3 7 Hz, 1Н), 8,13-7,20 (м., 6Н), 3,33 (с., ЗН) 3,15-2,87 (м., 2Н), 2,73 (с., ЗН), 2,68-2,37 (м., 2Н).

Моногидробромид 8-метокси-6- -(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-3,4- -дигидрокарбостирила. Т.пл. 294,5- 29&,0°С (с разложением), бледно-желтые хлопьевидные кристаллы.

Пример 8. К раствору 6-(3- -метилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)- -3,4-дигидрокарбостирила (3 г) в

7

диметилформамиде (50 мл) прибавляют 50%-ный гидрид натрия в масле (580 мг) и смесь оставляют реагировать на 2 ч при комнатной температуре. Затем, после прибавления метил иодида (1,85 г), проводят реакцию в смеси еще в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершени реакциии диметилформамид выпаривают Дпя экстрагирования к остатку прибаляют хлороформ и 0,5 н. NaOH. Хлороформный слой тщательно промывают водой,сушат и затем хлороформ выпаривают. Остаток очищают с использованием хроматографирования на колонке с силикагелем. Полученный таким образом маслянистый продукт растворяют в ацетоне. Раствор доводят приблизительно до рН 1 добавлением 48%-ной бромистоводородной кислоты, и образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристал- лизовывают из воды и получают 2,9 г моногидробромида б-(З-метилимидазо) -1,2-а(пиридин-2-ил)-1-метил-3,4- -дигидрокарбостирила. Т.пл. выше , бесцветный порошок.

ЯМР (ДМСО -otg), S (ч./млн): 8,85 (д., 3 7 Hz, 1Н), 8,13-7,20 (м.,, 6Н), 3,33 (с., ЗН), 3,15-2,87 (м., 2Н), 2,73 (с., ЗН), 2,68-2,37 (м., 2Н).

Пример 9. 5-(с6-Бромбути- рил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбости- рил (5 г), 2-аминопиридин (4,33 г) и ацетонитрил (20 мл) реагируют при кипячении с обратным холодильникйм в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка,который кристаллизуют добавлением воды. Кристаллы собирают фильтрованием, пpo я Iвaют водой и растворяют в ацетоне. Раствор доводят приблизительно до рН 1-2 добавлением 48%-ной бромистоводородной кислоты. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовы- {вают из смеси метанола с серным эфиром и получают- 3,73 г моногидробромида 5-(3-этилимидазо)-1,2-а(пири- дин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокар- бостирила. Т.пл. 254-256,, бесцветный порошок.

Пример 10. 5-Хлорацетш1-8- -метоксикарбостйрил (5 г), 2-амино- пиколин (6,45 г) и ацетонитрил

156218

(40 мл) реагируют в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником, после чего реакционную смесь охлаждают ледяной водой. Образовавшиеся 5 кристаллы собирают фильтрованием, суспендируют в смеси ацетона и метанола и суспензию доводят приблизительно до рН 1 добавлением концентрированной соляной кислоты. Обра- зующиеся кристаллы собирают фильтрованием, перекристаллизовывают из метанола и получают 4,0 г 3/2-гидрата моногидрохлорида 5-(7-метилимидазо)- -1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбо- стирила. Т.пл. 269,5-271,5 С (с разложением), бесцветный порошок.

Пример 11. Аналогично примеру 2 и с использованием соответствующих исходных соединений получают

20

представленные ниже соединения, I

Моногидрат моногидрохлорида 5- -(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-3-ме- токсикарбостирила. Т.пл. 256-257, (с разложением), бесцветные хлопьевидные кристаллы (вода).

Полугидрат моногидрохлорида 5- -(имидазо)-,2-а(пиридин-2-ил)-8- -метокси-3,4-дигидрокарбостирила.

Т.пл. 260-261°С (с разложением),бесцветные игольчатые кристаллы (метанол).

3/2-Гидрат моногидробромида 5-(3- -метилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)- .

-5-метоксикарбостирШ1а. Т.пл. 207,5- 210,0 С, бледно-желтые чешуйчатые кристаллы (метанол - дизтиловый эфир).

Моногидробромид 5-(3-метилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси- -3,4-дегиАрокарбостирила. Т.пл. 263- 264,5°С, бледно-желтые игольчатые кристаллы (метанол - диэтиловый эфир).

1/4-Гидрат моногидробромида 5-(3- -этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)г -8-метоксикарбостирила. Т.пл. 229- 231,5°С, бесцветный порошок (метанол - диэтиловый эфир).

Моногидрат моногидрохлорида 1-ме- тил-5-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)- -8-метокси-З,4-дигидрокарбостирила. . 259-260,5 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (метанол - диэтиловый эфир).

Дигидрат моногидрохлорида 5-(6- -хлоримидазо)-,2-а(пиридин-2-Ш1)- -8-метоксикарбостирила.Т.пл. 270272,5°С (с разложением), бесцветный порошок (метанол - диэтнловый эфир). Моногидрат моногидрохлорида 5-(3- -метилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)- -8-метоксикарбостирила, Т.пл,, 255- 258,0 С (с разложением), бледно- желтые хлопьевидные кристаллы (вода)

Моногидрат МОногидробромида 5- -(3,7-диметилимидазо)-1,2-а(пиридин- -2-ил)-8-метоксикарбостирила, Т.пл. 249-251 0, бесцветные призматические кристаллы (метанол - диэтиловый эфир

1/4-Гидрат моногидрохлорида 5- -(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8- -оксикарбостирила. Т.пл. выше 300 С, бледно-желтые хлопковидные кристаллы (вода).

Найдено, 7,: С 60,55; Н 3,80; N 13,23.

С,,Н,

Вычислено,%: С 60,38; Н 3,96,° N 13,21,

ЯМР (ДМСО - 1)0), (ч./млн): 8,82 (д., 3 7,0, 1Н), 8,43 (с., 1Н), 8,18 (д., 3 10,0, 1Н), 8,06- 7,90 (м., 2Н), 7,63-7,43 (м., 1Н), 7,44 (д., 3 8,0, 1Н), 7,23 (д., 3 8,0, 1Н), 6,73 (д., v1 10,0,1Н

3/2-Гидрат моногидрохлорида 5- -(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8- -окси-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. вьше 300°С, бесцветные хлопковидные кристаллы (вода).

Найдено,%: С 55,82; Н 4,91; N 12,34.

С,6 Н 02N3 HCe-3/2 Вычислено,%: С 56,06; Н 5,00; N 12,26.

ЯМР (ДМСО), S (ч./млн): 9,02 (с., 1Н), 8,93 (д., 3 7,0, 1Н), 8,47 (с., 1Н), 8,10-7,80 (м., 2Н), 7,60-7,40 (м., 1Н), 7,23 (д., 3 8,0, 1Н), 7,01 (д., 3 8,0, 1Н), 3,26-2,97 (м., 2Н), 2,63-2,36 (м., ЗН),

Моногидробромид 5-(3-метил-6- -нитроимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)- -8-метоксикарбостирила. Т.пл. 247,5 250°С (с разложением), желтые игольчатые кристаллы (метанол - диэтиловый эфир).

Моногидрохлорид 5-(8-оксиимидазо -1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбо стирила. Т.пл. 266-268 с (с разложением) , бесцветный порошок (метанол - диэтиловый эфир).

5/2-Гидрат моногидрохлорида 5- -(8-метоксиимидазо)1,2-а(пиридин.

121562110

-2-ил)-8-метоксикарбостирила .Т. ап, 215-216,5 С (с разложением), бесцветные хлопьевидные кристаллы (вода) .

5 Моногидробромид 5-(3-метил-6,8- -дибромимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)- -8-метоксикарбостирила. Т.пл. 246

5

5

0

247 С (с разложением), бледно-желтые игольчатые кристаллы (метанол).

Моногидрохлорид 1-аллил-5-(имид- азо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метокси- -3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл.250- 252 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (метанол - диэтиловый эфир).

Моногидрат моногидрохлорида 1- -бензил-5-(имидазо)-1,2-a(пиpидин- -2-ил)-8-мeтoкcи-3,4-дигидpoкapбo- cтиpилa. Т.пл. 243,5-245, (с раз- ложением), бесцветные игольчатые кристаллы (этанол).

Полугидрат моногидрохлорида 1 - -пропаргил-5-(имидазо)-1,2-а(ли- ридин-2-ил)-8-метокси-З,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. 241,5-242,5°С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (этанол).

Пример 12. 5-(Шидазо)-1 ,2- -a(пиpидин-2-ил)-8-мeтoкcи-3,4-ди- гидpoкapбocтиpил (1,4 г) и DDQ (3,5 г) прибавляют в диоксан (30 мл) и смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток экстрагируют добавлением хлороформа и 0,5 н. NaOH. Хлороформный слой промывают 0,5 н. NaOH и затем 2 раза водой. После высушивания хлороформ выпаривают. Остаток выделяют и очищают пропусканием через колонку с силикагелем.Полученные сырые кристаллы растворяют в ацетоне и к результирующему раствору прибавляют хлористоводородную кислоту. Осадившиеся кристаллы собирают фипьтрованием, перекристаллизовывают из воды и получают 410 мг моногидрата моногидрохлорида 5-(имидазо)- -1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила. Т.пл. 256-257,5 С (с разложением) , бесцветные хлопьевидные кристаллы.

,-Д р и м е р 13. К раствору 5-(3- -этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)- -8-метоксикарбостирила (2 г) в метаноле (50 мл) прибавляют 10%-ный палладиевый уголь (0,2 г) и проводят каталитическое восстановление в тече5

0

5

0

5

М

ние 6 ч при 50-60°С и давлении газообразного водорода 2-3 кг/см. Катализатор Удаляют фильтрованием и филтрат концентрируют до сухого остатка. Остаток растворяют в ацетоне и в раствор прибавляют бромистоводо родную кислоту. Осадившиеся кристаллы собирают фильтрованием, полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанол - ДИЭТШ1ОВЫЙ эфир и получают 1,5 г моногидробромида 5-(3-этил- имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-мето си-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. 254-256,5°С, бесцветный порошок.

Пример 14.К раствору 5- -(имидазо)-,2-а(пиридин-2-ил)-8- -метокси-3,4-дигидрокарбостирила (3 г) в диметилформамиде (100 мл), прибавляют 50%-ный гидрид натрия в масле (600 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч. После прибавления аллилбромида (1,48 г) проводят реакцию в смеси в течение 3 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка, последний экстрагируют прибавлением хлороформа и 0,5 н. NaOH. Хлороформные слои промывают водой, сушат и выпаривают . Остаток счищают хромато- графированием на колонке с силикаге- лем. Маслянистый продукт растворяют в ацетоне и превращают в гидрохлорид прибавлением соляной кислоты. Осадившиеся кристаллы собирают фильтрованием, перекристаллизовывают из смеси метанол - диэтиловый эфир и получают 1,76 г моногидрохлорида 1- -аллил-5-(имидазо)-1,2-а(пиридин- -2-ил)-8-метокси-З,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. 250-252 0 (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы .

Пример 15. Аналогично примеру 14 и с использованием соответствующих исходных соединений получают следующие соединения.

Моногидрат моногидрохлорида 1- -бензил-5-(имидазо)-1,2-а(пиридин- -2-Ш1)-8-метокси-З,4-дигидрокарбо- стирила. Т.пл. 243,5-245,5°С (с разложением) , бесцветные игольчатые кристаллы (этанол).

Полугидрат моногидрохлорида 1- -пропаргил-5-(имидазо)-1,2-а(пири- цин-2-ил)-8-мет окси-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. 241,5-242,5 С (с

215621

12

разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (этанол).1

Моногидрат моногидрохлорида 1-ме- тил-5-(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)- -8-метокси-З,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. 259-260,5 с (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (метанол - диэтиловый эфир).

Пример 16. Аналогично при- меру 2 и с использованием соответствующих исходных соединений получают следующие соединения:

Полугидрат моногидрохлорида 6- -(3,7-диметилимидазо)-1,2-а(пиридин- -2-ил)-карбостирила. Т.пл. выше 300°С, бесцветные игольчатые кристаллы (метанол).

ЯМР (ДМСО - б),8 (ч./млн): 2,56 (с., ЗН), 2,67 (с., ЗН), 6,58 (д., 3 9 Hz, 1Н), 7,34 (широкий д., 3 7 Hz, 1Н), 7,49 (д., Hz, 1Н), 7,64-8,11 (м., 4Н), 8,59 (д., 3 7 Hz, 1Н).

Моногидрохлорид 6-(5-метилими- дазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-карбости- рила. Т.пл. выше , бледно-желтый порошок (метанол).ЯМР (CFj-COOH), S (ч./млн): 2,94 (с., ЗН), 7,30-7,55 (м., 2Н), 7,83- 8,17 (м., ЗН), 8,23-8,47 (м., 2Н), 8,53 (широкий, с., 1Н), 8,70 (д., 3 9 Hz, 1Н).

3/4-Гидрат моногидрохлорида 6- -(имидазо)-,2-а(пиридин-2-ил)-1- -пропаргилкарбостирила. Т.пл. 252- 253°С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (вода).

Полугидрат моногидробромида 6-(3- -этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)- -3,4-дигидрокарбостирила.Т.пл. 314,5- 318°С (с разложением), бесцветные хлопьевидные кристаллы (вода).

Моногидрохлорид б-(З-этилимидазо)- -1,2-а(пиридин-2-ил)-1-аллил-3,4- -дигидрокарбостирила. Т.пл. 279- 282,5 С (с разложением), бесцветные

игольчатые кристаллы (этанол) . t

Моногидрат моногидрохлорида 6-(3- -этилимидазо)-,2-a(пиpидин-2-ил)- -1-пpoпapгил-3,4-дигидpoкapбocтиpи- лa. Т.пл. 264-265 С (с разложением), бесцветные хлопьевидные кристаллы (вода).

55

1/4-Гидрат моногидрохлорида 6-(3- -этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)- -1-пропаргилкарбостирила.Т.пл. 26513

266°С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (вода).

Моногидрохлорид 5-(8-оксиимидазо) -1,(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбо- стирила, Т.пл. 266,5-268, (с раз- ложением), бесцветный порошок (метанол - диэтиловый эфир).

Пример 17. Аналогично примеру 4 и с использованием соответствующих исходных соединений получают следующие соединения.

Полугидрат моногидрохлорида 6- -(3,7-диметилимидазо)-1,2-а(пиридин- -2-ил)карбостирила. Т.пл. вьше бесцветные игольчатые кристаллы (ме- танол).

ЯМР (flMCO-oig), S (ч./млн) : 2,56 (с., ЗН), 2,67 (с., ЗН), 6,58 (д., 3 , 1Н), 7,34 (широкий д.,3 7 Hz, 1Н), 7,49 (д., 3 8 Hz, 1Н) 7,64-8,11 (м., 4Н), 8,59 (д., 3 . 7 Hz, 1Н).

Моногидрохлорид 6-(5-метилимид- азо)-1,2- а(пиридин-2-ил)-карбости- рила. Т.пл. вьппе , бледно-желтый порошок (метанол).

ЯМР (СН,СООН), S (ч./млн): 2,94 (с., ЗН), 7,30-7,55 (м., 2Н), 7,83- 8,17 (м., ЗН), 8,23-8,47 (м., 2Н), 8,53 (широкий с., 1Н), 8,70 (д., .: 9 Hz, 1Н).

3/4-Гидрат гидрохлорида 6-(имид- азо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-1-пропар- гилкарбостирила. Т.пл. 252-253 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (вода),

1/4-Гидрат гидрохлорида 6-.(3-эти имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-2- -пропаргилкарбостирила. Т.пл. 265- (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (вода).

Моногидроклорид 5-(8-оксиимидазо -1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбо стирила. Т.пл. 266,5-268, (с разложением) , бесцветньш порошок (ме- танол - диэтиловый эфир).

Пример 18. Аналогично примеру 8 и с использованием соответствующих исходных соединений получают следующие соединения:

Моногидрохлорид б-(З-этилимидазо -1,2-а(пиридин-2-ил)-1-аллил-3,4-ди гидрокарбостирила. Т.пл. 279-282,5 (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (3танол).

Моногидрат моногидрохлорида 6- -(2-этилимидазо)-1,2-а(пиридин-2- -ил)-1-пропаргш1-3,4-дигидрокарбо

10

25

5

.

, 20

30

35

- 40

- 45

50

- 55

14

стирила. Т.пл. 264- 265°С (с разложением) , бесцветные хлопьевидные кристаллы (вода).

2/4-Гидрат моногидрохлорида 6-(3- -этилимидазо)-,2-а(пиридин-2-ил)-1- -проларгилкарбостирила. Т.пл. 265- 266 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристал.1ты (вода) .

3/4-Гидрат моногидрохлорида 6- -(имидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-1- -пропаргилкарбостирила. Т.пл. 252- 253 С (с разложением), бесцветные игольчатые кристаллы (вода).

Пример 19. Определение фармакологической активности соединений по данному изобретению.

Эксперименты проводили на взрослых беспородных собаках обоего пола. Препарат синоатриального узла получали из собак весом 8-13 кг, анестезированных пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенно), с введенным гепаринатом натрия (1000 и/кг, внутривенно) и обескровленных. Препарат, состоял в основном из правого предсердия и хранился в холодном растворе Тироде. Препарат помещали в стеклянный сосуд с водяной рубашкой, поддерживаемый при температуре около 38 С, и включали в циркуляционную систему через правую коронарную артерию с канюлей с помощью крови из донора-собаки при постоянном давлении 100 мм рт.ст. Используемые в качестве донора собаки имели вес 18-27 кг и были анестезированы пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенно). Гепаринат натрия вводили в дозе 1000 и/кг, внутривенно.

Напряжение, развиваемое правым предсердием, измеряли пьезодатчиком давления-. Правое предсердие нагружа-. ли весом, равным приблизительно 1,5 г. Скорость синуса измеряли кардиотахоцетром, запускаемым напряжением правого предсердия. Поток крови через правую коронарную артерию измеряли электромагнитным измерителем потока. Запись развиваемого напряжения, скорости синуса и потока крови делалась на бумаге с помощью многоканального чернильного самописца. Соединения в количестве 10-30 мкл вводили внутриартериально в течение 4 с, Инотропное действие соединений выражали в процентах от

1-5

напряжения, развиваемого перед инъе дней соединений. Влияние соединений на скорость синуса (биений/мин) выражали в виде разни1ды между значениями до и после введения соединени

Полученные результаты представлены в табл.1.

Испытуемые соединения:

1-пропаргил-5-(имидазо)-1,2-а(пиридин- 2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарб стирила.

а. Изопреналин (сравнение) Амринон (сравнение).

14.5-(3-Метил-6-нитроимидазо)- -1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбо- стирил. .15.5-(8-Оксиимидазо)-1,2-a(пи- pидин-2-ил)-8-мeтoкcикapбocтиpил. 16.5/2-Гидрат моногидрохлорида 5-(8-метоксиимидазо)-1,2-а(пиридин- -2-ил)-8-метоксикарбостирила.

ш

15

20

25

30

Препаративный пример 1. Таблетки

ледующего состава, мг: Моногидробромид 8-метокси-(3- -метилимидазо)-1,2- -а(пиридин-2-ш1)-3,4- -дигидрокарбостирила 5 Крахмал132

Стеарат магния18

Лактоза45

Препаративный пример 2. Таблетки

ледующего состава, мг: Моногидробромид 6- -(3-метилимидазо)- -1,2-а(пиридин-2-ил)- -1-метил-3,4-дигидрокарбостирила1 О Крахмал 127 Стеарат магния 18 Лактоза 45 Препаративный пример 3. Раствор

ля инъекций.

Полугидрат моногидробромида 8-хлор- -б-(З-метилимидазо)- -1,2-а(пиридин-2-ил)- -3,4-дигидрокарбостирила, мг500

Полиэтиленгликоль

(молекулярный вес 4000), г0,3

Хлорид натрия, г 0,9 Полиоксиэтиленсор-

битанмоноолеат, г 0,4 Метабисульфит натрия,г 0,1 Метилпарабен,г0,18.

Пропилпарабен, г 0,02 Дистиллированная вода

для инъекций, мл 100

Указанные парабены, метабисуль- фит натрия и хлорид натрия растворя в дистиллированной воде при 80 С и перемешивании. Результирующий раств охлаждают до 40°С, растворяют в нем полиэтиленгликоль и полиоксиэтилен- сорбитанмоноолеат, затем дистиллированной водой для инъекций доводят до конечного объема. Смесь фильтрую с использованием подходящей фильтровальной бумаги для стерилизации и затем наполняют 1-миллилитровые ампулы, получая таким образом препара для инъекций,

Препаративный пример 4. Таблетки следующего состава, мг:

Моногидрат моногидробромида 1-метил-5-(имидазо)-1,2-

-а(пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирил5

Крахмал132

Стеарат магния 18

Лактоза45

Препаративный пример 5. Таблетки следующего состава, мг:

Дигидрат моногидрохлорида 5-(6-

-хлоримидазо)-1,2-а(пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирил 10

Крахмал127

Стеарат магния 18

Лактоза45

Таблетки, описанные в препаративных примерах 1,2, 4 и 5, готовят обычным способом.

Препаративный пример 6. Раствор для инъекций.

Моногидрат моногидрохлорида 5-(3,7-диметилимидазо)-1,2-а (пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирап, мг500

Полиэтиленгликоль

(молекулярный вес

4000), г0,3

Хлорид натрия, г 0,9

Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, г 0,4

Метабисульфит

натрия, г0,1

Метилпарабен, г 0,18

Пропилпарабен, г 0,02

Дис тиллированная

вода для инъекций,мл 100

Указанные парабены, Метабисульфит натрия ,и хлорид натрия растворяют в дистиллированной воде при 80°С и перемешивают. Результирующий раствор охлаждают до 46 С и растворяют в нем полиэтиленгликоль и полиоксиэтилен- сорбитанмоноолеат. Затем доводят дистиллированной водой для инъекций до конечного объема. Смесь фильтруют с использованием подходящей фильтровальной бумаги для стерилизации и наполняют ею ампулу по 1 мл, получая таким образом препараты для инъекций.

Как описано, карбостирильные соединения и их фармацевтически приемлемые соли пригодны в качестве кар- диостимулирующих агентов для лечения таких заболеваний сердца, как застойная сефдечная недостаточность и т.п.

В табл.2 приведены данные о всех получ€ нных соединениях.

Таблица

77,7 128,4

3,6 1,6

0.3

1

1

1 -10

1

1

1

0,3

0,3

1 1

0,1

0,03

0.3

0,3

0,3

1 1

0,1 0.3

1

1

1

0,3

1

-5

41,2 63,2 09,1 84,68 86,4 61,5 45,8 18,2 14,3 50,0 18,8 40,6 71,4 35,7 38,5 14,5 89,7

05 81,2 25

04,2 84,6 95

23,3 194,7

1,8

2,4

4,0

3

4,8

2

1,5

1,2

2,6 2,4 1,6 1,8 1,4 0,8

2,8 3,5 2,0 0,8 1,0 0,4 1.2 2,4 2,0

21

1215621

22 Таблица 2

Водород

-Н

Низший алкил Низший алкенил Низший алкинил Фенил-низший

-СН,

1 и

11 -СН-С5СН 11

«г R,

-Н

Много испытуемых соединений

11 -СН,

-СН2СН СН2

1 и 7

11

4

Гидрокси

-ОН

Положение, замещения на карбостирильном фрагменте,

Редактор М. Петрова

Составитель Г.)укова

Техред Н.Вонкало Корректор А. Обручар Заказ 2529Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород ул. Проектная,4

f испытуемого соединения

11

-ОН

17