Способ получения производных 5-амино-1,2-дитиол-3-она Советский патент 1987 года по МПК C07D339/04 

1 ,

Изобретение относится к органичекому синтезу биологически-активн1)х соединений, а именно производных 5-амино-1,2-дитиол-3 она общей формулы

R/

сг

где R, - метил;

.-N S

л-ч

о

R - бенз.ил или фенэтил, или

R, и R,, образуют с атомом азота 4-метил-1,2,3,4-тетра

гидрохиноксапиновьм,,2,354 тетрагидрохинолиновьй , I,2,3,4-тетрагидроизохиноли новый, 3,4-ДИГИДРО-2Н-1,4- бензоксазиновый, 1,2,4,5- тетрагидро-ЗН-бензазепиновь

или ИЗОИНДОЛИЛОВЫЙ ЦИКЛр

обладающих фармакологическими свойствами, которые дают возможность применять их для лечения ревматических Заболеваний,

Целью изобретения является созда- ние на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример I. Суспензию 5,5 г бикарбоната калия в растворе 9,35 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-она и 8,14 г 1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксали- на в 75 см метанола перемешивают в течение 20 ч при температуре примерно 20 С. Растворимый продукт отделяют фильтрацией, промывают 3 раза при помощи 30 см (всего) метанола, за- тем 5 раз при помощи 100 см (всего) дистиллированной воды и сушат воздухом при температуре примерно 20 С. После рекристаллизации в ацетонитри- ле получают 10,3 г 4-хлор 5-( 4-метил 1 ,2-, 3,4-тетрагидро-1-хиноксалинил )- ,2-дитиол-З-она, плавящегося лри 13-24.

Пример 2. Поступают аналогично примеру 1 , но исходят из 9,35 г 4,5-д11Хлор-1 ,2-дитиол-З-она и 7,3 г 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, получают после рекристаллизации в ацетонитри- ле 8,9 г 4-хлор-5-(1,2,394-тeтpaгид- poxинoлил)-l ,2-дитиол-З-она, .который плавится при 120°С.

Пример 3. Поступают так же, как в примере , но исходят из 1 , 2 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-она и 8,9 г

5

0

f5

0

5

0

0 5

0 5

642

3,,4-ДИГИДРО-2Н-1 ,4-бензоксазина, по- лучают после рекристаллизации в аце- тонитриле 10,2 г 4-хлор-5-(I,4-дигид- РО-2Н-,4-бензоксазин-4-ил)-1,2-дитиол-З-она, который плавится при .

Пример 4. Данный пример осу- щ€;ствляют аналогично примеру 1 , но исходят из 9,3 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-она и 7,3 г 1,2,3,4-тетрагидро- изохинолина, получают после рекристаллизации в ацетонитриле 10,8 г 4-хлор-5-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изо- хинолил)-,2-дитиол-З-она, который пл авит ся при 114 С.

Пример 5. Проводят аналогично примеру 1, но исходя из 7,8 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-она и 5 г изоиндолина, получают после рекрис- тгшлизации в диоксане 6,9 г 4-хлор- 5-(2-изоиндолинил)-1,2-дитиол-З-она, который плавится при 194 С.

Пример 6, Поступают так же, как в примере 1, но исходят из 3,16 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-она и 2,5 г 1,2,4 ,5-тетрагидро-ЗН-бенз( б.)азепи- на, получают после рекристаллизации в ацетонитриле 2,3 г 4-хлор-5-(1,2,- -4,5-тетрагидро-4Н-3-бенз(й)азепинил)- 1,2-дитиол-З-она в форме порошка охрового цвета, который плавится при 14Гс.

Пример 7„ В раствор 11,2 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-она в 350 см метанола добавляют 6 г бикарбоната калия, затем раствор 8 г N-метил- фензтиламина в 150 см метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при 20 С„ затем фильтруют и концентрируют до сухого состояния при пониженном даютении (2,7 кПа) при 40°С. Остаток растворяют в 210 см метиленхлорида, полученный раствор промывают 3 раза при помощи всего 60 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С, Полученные кристаллы подвергают рекристаллизации в смеси изопрошотового простого эфира и этил- ацетата (75-25 объемы, таким образом получают 5,3 г 4-хлор-5- г1-метил-Н- (2-фенилэтил)амино -1,2-дитиол-З-она в виде желтых кристаллов, которые плавятся при 75 С.

Пример 8, Пример осуществляют аналогично примеру 7, но исходя

31

из 11,7 г 4,5-ди:шор-1,2-дитиол-З- она и 7,6 г Я-метилбензиламина, получают 15,6 г маслянистого неочищенного продукта, растворяют в 50 см метиленхлорида и полученный раствор сливают на 450 г селикагеля, содержащегося в колонне диаметром 6 см, Элюироваиие сначала осуществляют при помощи 2,7 л- смеси циклогексана и .этилацетата (70-80 объемы), соответствующий элюат сбрасывают. Затем элюиров ние осуществляют при помощи

Изучение биологической активности проводят следующим образом,

В стерилизованные чашки Петри, обычно испельзуемые. для клеточных культур, помещают 2 Ш перитональ- ных макрофаг стимулированных мышей. После сращивания клеток за примерно 2 ч осуществляют двойную промывку в изотоническом фосфатном буферном растворе для удаления несросиихся клеток, а затем вводят 2 см раствора Dulbec со, содержащего 15% сыворот ки новорожденного теленка (SVW).

Затем вводят изучаемое соединение растворенное в 100(U л воды или 5/л л диметилформамида или диметилсульфок- сида в соответствии с раствори-

мостью соединения) таким образом, чтобы раствор содержал 0,25% реакционной среды. Полученный препарат оставляют для инкубации при 37 С в течение 18 ч в атмосфере, содержащей 10% COj, .

После промывания в изотоническом фосфатном буферном растворе заменя181644

3,5 л смеси, которая использовалась вьпае, соответствующий элюат концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (0,13 кПа) при 20 С. J5 Таким образом, получают 12,3 г 4- 4-зшор-5(N-бeнзил-N-мeтилaминo)-1,2- дитиол-3-она в форме желтого масла /R, 0,36, тонкослойная хроматография на силикагеле,элюант циклогек- fO санэтилацетат (70-30 объемы) .

В табл. 1 приведены данные элементного анализа.

Таблица 1

ют инкубационную среду на 2 см суспензии зимозана (концентрация 0,04%) в среде Dulbecco, содержащей 15% SVTI, затем вводят, как указано выше, изучаемое соединение. Наконец вводят 0,5 (УCi 1 4с,-глюкозы, содержащей в 100 л 0,05%-ного раствора этанола, и осуществляют фагоцитоз в течение 30 мин при 37 С в атмосфере, содержащей 10% СО,

Потребление глюкозы во время активации с помощью пентозфосфатов сопровождается освобождением 1400 в среде 1400, растворенное в среде, освобождается и улавливается для измерения радиоактивности с помощью сцинтиллярного счетчика.

Используют 5 чашек Петри с изучаемым соединением и определяют по отнощению к культурам, взятым для сравнения, выращенным в тех же условиях, процент торможения активации с помощью пентоз у макрофаг по следующей формуле:

17 nn - число dpmZ - число dp m Т

где 1% - процент торможения;

dpm- число разделений в минуту; X - усредненные образцы изучаемого соединения при заданной концентрацииi Т - усредненные образцы, взятые

для сравнения

Z - усредненные образцы, обра ботанньш одним зимоэаном. Результаты испытаний, а также данные по токсичности приведены в табл. 2.

Таблица2

атокс. 90055% при

90050% при 5

90036% при

атокс. 800056% при

90075% при

90050% при

90050% при 4

90020% при 5-10 М

Новые соединения могут входить в состав лечебных средств в свободной форме или в форме солей с кислотой, с металлами или с приемлемыми-- с. фармацевтической точки зрения основаниями в чистом виде или в смеси с любым другим фармакологически совместным продуктом, который может быть как инертным, так и физиологически активным. Эти лечебные средства могут ,быть введены стоматологическим, парентеральным, прямокишечным или местным способо..

Для стоматического применения могут быть использован, таблетки, пилюли, порошки (в частности, в капсу

Q

5

5

0

5

0

5 0

лах из желатина или кубиках) или гранулы, в которых активньш продукт смешан с одним или несколькими инертными разбавителями такими, как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или двуокись кремния. Эти композиции могут также включать другие материалы, отличные от разбавителей, например . одни или несколько смазываюЕ1Их материалов таких, как стеарат магния или тальк, красяищй агент, защитную оболочку (ц,раУ1че} ппи глазурь,

В качестве жидких композиций для стоматического применения можно использовать приемлемые с фармацевтической точки зрения р астворы, суспензии, э ryльcии, сиропы и элексиры, со- держаоше инертные разбавители такие, как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти КОМПО31ЩИИ могут также содержать материалы, отличные от разбавителей, например смачивающий, подслащивающий желатинирующий, ароматизирующий или стабилизируюнщй агенты,

Стериальные композиции для парентерального применения могут быть в предпочтительном варианте водными или неводными растворами, суспензиями или эмульсиями, В качестве растворителя или носителя молсно использовать воду, пропиленгликоль, поли- этиленгликоль, растворительные масла, в частности оливковое масло, органические сложные растворы для инъекций, например этиполеат или другие подходящие органические растворители. Эти композиции могут также содержать добавки, в частности смачиващие и изотонические агенты, эмульгаторы, диспергирующие или стабилизирующие агенты. Стерилизация может быть- осуществлена различными способами, например, при помощи асептической фильтрации, вводя в композицию стерилизующие агенты, при помощи облучения или при помощи нагревания. Они могут быть также получены в виде твердых стерильных композиций, которые могут быть растворены в момент применения в стерильной среде для инъекций.

Композиции введения через прямую кишку могут иметь форму суппозиториев или капсул для введения через прямую кишку, которые содержат кроме активного продукта наполнители такие, как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.

7

Композиции дпя местного применет могут, например, иметь вид кремов, .мазей, лосьонов, глазных капель, лекарств для слизистой оболочки горла или рта, капель для введения в нос или аэрозолей.

В терапии человека продукты, являющиеся предметом согласно изобретения, особенно з ективны при лечении остаточных явлений ревматически заболеваний.

Дозы зависят от желаемого эффекта и от продолжительности лечения, в общем случае они содержатся в области 50 - 1000 мг в день при стоматическом применении для взрослого пциента в один или несколько приемов

Врач сам определит искомую дозу, которая может изменяться в. зависимости от возраста, веса и многих др гих факторов, характерных для каждого пациента.

Пример лекарственной композиции. Получают в соответствии с известными процедурами таблетки, содержащие 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав, мг: 4-Хлор-5-(1,2,3,4- тeтpaгидpo-2-изoxи- нoлил)-l ,2-дитиол- Крахмал Лактоза Стеарат магния

Таким образом, благодаря npe/yia- гаемому способу получены соединения общей формулы, обладающие ценными фармакологическими свойствами, Формулаизобретени

Способ получения производных 5-амино-1,2-дитиол-З-она общей формулы

50

60

50

2

Редактор Ю.Середа Заказ 2441/58

Составитель Н.Нарьшкова Техред М.Моргентал

Корректор

Тираж 371Подписное

БНИППИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий Т13035, Москва, Ж-35, Раушская наб. , д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

648

г

С1 О

где R, - метал;

R - бензил или фенэтил, или

R, и RJ образуют с атомом азота 4-метил-1,2,3,4-тет- рагидрохиноксалиновый, 1,2,3,4-тётрагидрохинолино- Bbrii, 1 ,2 ,3,4-тетрагидроизо- хинолиновый, 3,4-дигидро-2Н- 1 ,4-бензоксазиновьп1, 1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-бенза- зепиновый или изоиндолило вый цикл,

отличающийся тем, что 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-он формулы

20

25

°й

О

30

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

35

BU

Mi

RZ

40

в присутствии бикарбоната калия в среде метанола с выделением целевого продукта.

Корректор И.Муска

Изобретение касается замещенных серосодержащих гетероциклических соединений, в частности производных 5-амино-1у5-дитиол-3-она (ДТ)общей формулы: S-S-C(0)-CC1- ,, где R, - бензил, фенэтил или R, и R,j с азотом - гетероцикл: 1,2 ,3,4-Тетрагидрохиноксалиновьй, или его 4-метилзаме1ценный; 1 ,2,3,4-тетра- гидроизохолиновый; 1,2,4,5-тетрагид- ро-ЗН-бензазепиновый или изоиндоли- ловый, которые оказывают влияние на ревматические заболевания. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Получение AT ведут из 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она и соответствующего амина в присутствии бикарбоната калия в среде метанола с последующим вьщелением целевого продукта. Испытания AT показывают, что они нетоксичны и эффективны при лечении остаточных явлений ревматических заболеваний. 2 табл. ю О) со эо Од N СМ