Способ получения производных пирроло (1,2- @ )азепинона или их солей щелочных металлов Советский патент 1988 года по МПК C07D487/04 

см

Изобретение относится к области получения новых производных пирроло (1,2-а)азепинона общей формулы

1

к.

где R - фенилтио, и R. и Е- - вмес

э

те с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазин, замещенный низшим алкилом или аллилом, или R - фенил, незамещенный или замещенный гидрокси- или ал- коксигруппой, и R 2 и ЕЗ вместе с атомом азота, к ко- торому они присоединены, об- разуют гомопиперазин, замещенный в положении 4 n-an-- килбензилом или пиперазин, замещенньш аллилом или бензилом, незамещенным или за- неценным галоидом, низшим алкилом или трифторметилом, Ец. - водород или галоид, или их солей щелочных металлов, обладающих антипсихотропной активностью. Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим действием ш и низкой токсичности. П р и м (5 р I

Нагревают в течение 10 мин при температуре около 220 С 40 г 2-(4-аллил-1-пиперазинил)-4-фе- нил-1-аза-спиро 4,5 декатетраен-1,3, 6,9-она-8, После охлаждения при тем- пературе около 20 С остаток растворяют в 500 см метиленхлорида и вьти- вают на 1 кг двуокиси кремния, содержащейся в колонке диаметром 6,5 ем. Последовательно элюируют одним литром чистого метиленхлорида, одним литром смеси метиленхлорида и этилацетата (90-10 об.) и одним литром смеси метиленхлорида и этилацетата (80- 20 об.), соответствующие зроаты удаляют. Затем элюируют тремя литрами смеси метиленхлорида и этилацетата (70-30 об.) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (2р мм рт. ст.; 2,7 кПа) при . После рекристаллизации остатка в 200 см ацетонитрила получают 28 г 3-(4-аллил-4-пйперазинил).-1-фенил-.

10

jj о 5

0

5

.Q .с

0

5

7Н-пирроло 1,2-а азепинона-7, плавящегося при 125°С.

2-(4-Аллил-1-пиперазинил)-4-фе- нил-1 -аза-спиро ;4,5 декатетраен-1,3, 6,9-он-8 может быть получен следующим образом; за 10 мин добавляют при 200 см концентрированной серной кислоты к 49,3 г 3-(4-аллил-1-пиперазинил )-3-(4-метоксифенилимино)-1- фенил- -пропина и перемешивают реакционную смесь в течение 12 ч при тем-. пературе около 20 С. Затем реакционную смесь за 10 мин выливают на 500 г измельченного льда. Затем добавляют при перемешивании 800 см

10N едкого натра, затем 200 см дистиллированной воды. Водный раствор промывают три раза 500 см метиленхлорида. Органические экстрадсты объединяют, промьшают 2 раза 200 см дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и вьтаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при 40 С,. Полученньй таким образом остаток растворяют в одном литре метнленхлорида и раствор выливают на 1 кг двуокиси кремния, содержащейся в колонке диаметром 6,2 см. Элюируют одним литром смеси этилацетата и метанола (95-5 об.), затем одним литром смеси этилацетата и метанола (90-10 об.); эти элюаты удаляют. Затем элюируют двумя литрами смеси этилацетата и метанола (80-20 об,), соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при 40 с. После рекристаллизации остатка в 100 см этилацетата получают 9,8 г 2-(4-аллил-1-пиперазинил )4-ф€ .нил-1- аза-спиро 4 ,5 декатетраен-1 ,3,6,9- она-8, плавяшегс5ся при 171 С„

3-(4-Аллил-1-пиперазинил)-3-(4- метоксифенилимино)-1-фенил-1-пропин может быть получен следующим образом: в раствор 59 г К-(дихлорметилен)па- ра-анизидина в 600 см этилового эфира добавляют при температзфе около 20 С за 20 мин раствор 72 г 1-ал- лил-пиперазина в 450 см тетрагидро- фурана и продолжают перемешивание еще в течение 30 мин при температуре около 20 С. Образовавишйся остаток отделяют фильтрацией. Полученный таким образом раствор добавляют за 3 мин при температуре около -65 С

1А472В5

в раствор феиилдтикиллития в 600 см тетрагидрофурат1а, полученный в результате реакции при температуре около 20°С 30,6 г фенилацетилена, растворенного в 600 см тетрагидрофура- 187 см раствора 1,6 М Н-бутилна с

лития в гексане. Оставляют нагреваться при температуре около 20 С, затем выливают реакционную смесь на 500 г измельченного льда. Водную фазу декантируют и промывают 3 раза 500 см этилового эфира. Эфирные фракции объединяют, промывают 250 см дистиллированной воды, высуиивают над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) при 40°С.Полученный остаток раствоха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при 40 С, После рекристаллизации остатка в 200 см ацетонитрила получают JO,5 г 3-(4-бензил-1-пиперазинил)-I-фенил- 7Н-пирроло 1 ,2-а азепинона-7, плавящегося при 157°С.

2-(4-Кензшт-пиперазинил)-4-фенил д 1-аза-спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9- она-8 может быть получен следующим образом: к ПО см концентрированной серной кислоты, охлажденной при температуре около 0°С, добавляют при пе15 ремещивании 35,5 г 3-(4-бвнзил-1-пиперазинил )-3-(4-метоксифенилимино)- 1-фенил-1-пропина и перемешивают в течение 12ч, оставляя до достижения температуры около 20°С. Затем реакряют в 200 см метиленхлорида и раст- JQ ционную смесь выливают в 500 см левор вьшивают на 2 кг двуокиси крем- ния, содержащейся в колонке диаметром 8 см. Элюируют 4 раза одним литром смеси метиленхлорида и этилацетата, содержащего соответственно 10, 20, 30 и 40% этилацетата, соответствующие элюаты удаляют. Затем элюиру- ют тремя литрами смеси метиленхлорида и этилацетата (50-50 сб.), соответствующий элюат выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаток растворяют в 175 см кипящего ацетонитрила, добавляют в раствор

дяной воды. Добавляют 400 см водного раствора едкого натра 1 ON и промывают 3 раза общим объемом 1500 см метиленхлорида. Органические фазы

25 объединупот, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при 40 С. Остаток растворяют в 1000 см метилен

30 хлорида и раствор вьтивают на 600 г двуокиси кремния, содержащейся в колонке диаметром 5,4 см. Сначала элю- ируют пятью литрами этилацетата; этот элюат удаляют. Затем элюируют пятью

ха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при 40 С, После рекристаллизации остатка в 200 см ацетонитрила получают JO,5 г 3-(4-бензил-1-пиперазинил)-I-фенил- 7Н-пирроло 1 ,2-а азепинона-7, плавящегося при 157°С.

2-(4-Кензшт-пиперазинил)-4-фенил1-аза-спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9- она-8 может быть получен следующим образом: к ПО см концентрированной серной кислоты, охлажденной при температуре около 0°С, добавляют при перемещивании 35,5 г 3-(4-бвнзил-1-пиперазинил )-3-(4-метоксифенилимино)- 1-фенил-1-пропина и перемешивают в течение 12ч, оставляя до достижения температуры около 20°С. Затем реакционную смесь выливают в 500 см ледяной воды. Добавляют 400 см водного раствора едкого натра 1 ON и промывают 3 раза общим объемом 1500 см метиленхлорида. Органические фазы

объединупот, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при 40 С. Остаток растворяют в 1000 см метиленхлорида и раствор вьтивают на 600 г двуокиси кремния, содержащейся в колонке диаметром 5,4 см. Сначала элю- ируют пятью литрами этилацетата; этот элюат удаляют. Затем элюируют пятью

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пирроло(1,2- а)азепинона общей формулы: СН СР.- -С(О)-СН CH-N-C CR -CH C-HR В j, где R - фенилтио; NR2R3 - пиперазин, за- Мещенньй С,-С4.алкилом или аллилом; либо R - фенил, не- или замещенный гидрокси- или алкоксигруппой, и NRjR гомопиперазин, замещенный в 4-м положении п-алкилбензилом, или пиперазин, замещенньй аллилом или бензилом (незамещенным или замещенным галоидом, низшим алкилом или трифторметилом); R - Н или галоид, или их щелочных солей, обладающих антипсихотропной активностью. Цель - создание новых активных и менее токсичных веществ указанного класса. Их получают из соединения общей формулы II: (о)-сн4 с;н-б-сн сн- .-C(NR,R4)N, где R,-R4 указаны выше , нагреванием при 200-220 С с последующим вьщелением целевого продукта свободном виде или в виде 1 1елочных , солей. Испытания показьгоают, что новые вещества оказьшают антаногисти- ческое действие (по отношению к зевотным движениям, вызванным апомор- фином) при активной дозе 5,6-80 мг/кг и токсичности LDj 100-900 мг/кг. 1 табл. О) и 4 1C 00 сл

35 г малеиновой кислоты, растворенной литрами смеси этилацетата и метанола

г г f 9-r-rоЭ / f f t f ff . .

В 350 CM кипящего ацетонитрила. После охлаждения при температуре около 20° С образовавшийся осадок отделяют фильтрацией. Таким образом, получают после рекристаллизации в 550 см ацетонитрила 58,3 г димале- ата 3-(4-аллил-1-пиперазинил)-3-(4- метоксифенилимино)- -фенил-1-пропи- на, плавящегося при 180 С.

П р и м е р 2. Нагревают в течение 5 10 мин при температуре около 200 С г 2-(4-бензил-1-пиперазинил)-4- фенил-1-аза-спиро 4 ,5 декатетраен-1, 3,6,9-она-8. После охлаждения при температуре около 20 С полученный gQ осадок растворяют в 500 см метиленхлорида и раствор выливают на 300 г двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 4,2 см. Сначала .элюируют четырьмя литрами чистого мети- ленхлорида, соответствующий элюат удаляют. Затем элюируют тремя литрами смеси метиленхлорида и метанола (90-10 об.) и злюат выпаривают досу(90-10 об.) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном дав лении (20 -мм рт. ст.; 2,7 кПа) при 40°С. После рекристаллизации в 250 см этанола получают 20 г 2-(4- . бензил-1-пиперазинил)-4-фенил-1-аза- спироС4,53декатетравн-1,3,6,9-она-8, плавящегося при 190 С.

3-(4-Бензш1-1-пиперазинил)-3-(4- метоксифенилимино)-1-фенил-1-пропин- 1 может быть получен следукицим образом: в раствор 51 г К-(дихлормети- лен)-пара-анизидина в растворе 500 см этилового эфира добавляют при температуре около 20°С за 20 мин раствор 97 г 1-бензил-пиперазина в 300 см тетрагидрофурана и продолжают переменивание еще в течение 30 мин при температуре около 20 С. Образовавщийся осадок отделяют фильтрацией. Полученный таким образом раствор добавляют за 30 мин при температуре около -65 С к раствору фе- нилэтиниллития в 500 см тетрагидролитрами смеси этилацетата и метанола

/ f f t f ff . .

(90-10 об.) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 -мм рт. ст.; 2,7 кПа) при 40°С. После рекристаллизации в 250 см этанола получают 20 г 2-(4- . бензил-1-пиперазинил)-4-фенил-1-аза- спироС4,53декатетравн-1,3,6,9-она-8, плавящегося при 190 С.

3-(4-Бензш1-1-пиперазинил)-3-(4- метоксифенилимино)-1-фенил-1-пропин- 1 может быть получен следукицим образом: в раствор 51 г К-(дихлормети- лен)-пара-анизидина в растворе 500 см этилового эфира добавляют при температуре около 20°С за 20 мин раствор 97 г 1-бензил-пиперазина в 300 см тетрагидрофурана и продолжают переменивание еще в течение 30 мин при температуре около 20 С. Образовавщийся осадок отделяют фильтрацией. Полученный таким образом раствор добавляют за 30 мин при температуре около -65 С к раствору фе- нилэтиниллития в 500 см тетрагидрофурана, полученному путем реакции при температуре около -20°С раствора 28 г фенилацетилена в 500 см тетра- гидрофурана с 172 см раствора 1,6 МН-бутиллитня в гексане. Оставляют нагреваться при температуре около 20°С, затем вьтивают реакционную смесь на 500 г измельченного льда. Водную фазу декантируют и 3 раза промьгоают общим объемом 1500 см этилового эфира. Эфирные фракции объединяют, промьюают 250 см дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и вы- ig паривают цосух.а при пониженном давлении (20 мк рт.ст.; 2,7 кПа) при 40 С. Полученньй осадок растворяют в 500 см метиленхлорида и раствор вьтивают на 2 кг двуокиси кремния, содержащейся в колонке диаметром 8,0 см. Сначала элюируют тремя литрами метиленхлорида, соответствующий элюат удаляют. Затем элюируют пятью литрами метиленхлорида, соответствующий элюат выпаривают досука при пониженном давлении (20 мм рт, ст.; 2,7 кПа) при 40°С. Таким образом, получают 53 г 3-(4-бензил-1-пипера2-.-4- (4-Фторбензил) -1 -пиперази- нил 4-фенил-1 -аза-спиро 4,5 декатет- раен-1 .,2,6,9-она-8 может быть полуg чен, действуя как в примере 2, но исходя из 5,8 г (4-фторбензил)-1- пипepaзинил -3-(4-мeтoкcифeн mиминo)- 1-фенил-1-пропина и 25 см концентрированной серной кислоты. После ре- 10 кристаллизации В 30 см ацетонитрила получают 2,6 г (4-фторбензил)- 1 -пиперазинш13-4-фенил-1 -аза-спиро 4 ,5 декатетраен- ,3,6,9-она-8, плавящегося при 88°С.

(4-Фторбензил) -1 -пиг ерази- нил)-3-(4-метоксифенилимино)-1-фенил- 1-пропин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 20,4 г Н-(дихлорметилен)-пара-анизи20 «дина в растворе в 150 см этилового эфира, 38,8 г 4-(4-фторбензил)-пипе- разина в растворе в 150 см тетра- гидрофурана и раствора фенилэтиниллития, полученного путем реакции 25 11,2 г фенилацетилена в растворе в 200 см тетрагидрофурана, с 68 см раствора 1,6 Н-бутиллития в гексане. После рекристаллизации в 150 см простого изопропилового эфира подучают

зинкл)-3-(4-метоксифенилимино)-1-фе- ЗО 23 г (4-фторбензил)-1-пртеразинил -3-(4-меток сифенилимино)-1-феНШ1-1-пропина-1, плавящегося при 04°С.

П р и м е р 3. Нагревают в течение 4 ч при температуре около 210 С раствор 21,4 г (4-фторбензил)-- 1 -пиперазинил 4-феншт-1 -аза-сПиро С4,5 {декатетраент1,3,6,9-она-8 в 500 см 1,2,4-трихлор бензола. После выпаривания досуха при пониженном

(4-меток сифенилимино)-1-фе О

НИЛ-1-пропина, плавящегося при 98 С.

П р и м е р 4. Действуя, как в примере 3, но -исходя из 8 г 4-фенил- 2g (3 трифторметилбензил)-1-пиперази- -аза-спиро 4,52декатетраен-1 , 3,6,9-она-8 и 150 см 1,2,4-трихлор- бензола, получают после рекристаллизации в 75 см- этанола 2,5 г 1-фенилдавлении

0

40 с. Полученньй остаток растворяют в 500 см хл:ороформа и раствор выливают на 400 г двуокиси кремния, содержащейся Б колонне диаметром

(1 мм рт.ст.; 0,13 кПа) при до (3-трифторметилбензил)-1--пиперазинил --7Н-пирроло р ,2-а1азепинона-7, плавящегося при 154°С.

4-Фенил-2- 4-(3-трифторметш1бен- зил)-1-пиперазинил -1-аза-спрфо 4,5 4,7 см. Сначала элюируют одним литром яекатеграен-,3,6,9-ока-8 может быть хлороформа, затем одним литром смеси получен, действуя, как в примере 2,

но исходя из 6,8 г 3-(4-метоксифенил- имино)-1 -фенил-3- 4- (3-трифторметилбензил)-1-пиперазинилТ-1-пропина и

50 35 см концентрированной серной кислоты. После рекристаллизации в

хлороформа и метанола (99-1 об.), соответствздощие элюаты удаляют. Затем ;Элюируют двумя литрами смеси хлороформа и металола (98-2 об.) и соответствующий элюат выпаривают при по(20 мм рт, ст.;

ниженном давлении

2,7 кПа) при 40 С. После рекристаллизации оста.тка в 180 см раствора

120 см простого изопропилового эфира получают 2,3 г 4-фенил-2- 4-(3- тpифтopмeтилбeнзил)- -пипepaэинил - - этaнoлa и дкгметилформамида,-(85-1 5 об. ) 55 аза-спиро 4,53декатетраен-1 ,3,6,9- oнa-8, плавящегося при 135 С.

3- (. 4-Метоксифенилимино) -1 -фенил- (3-трифторметилбензил)- -пипе- разинапЗ-1-пропин может быть получен,

получают 10,5 г 3-С4-(4-фторбензил)- 1-пиперазин слЗ -1-фенил-7Н-пирроло 1 ,2-аЗазепинона-7, плавящегося при

194 С.

ig

472856

2-.-4- (4-Фторбензил) -1 -пиперази- нил 4-фенил-1 -аза-спиро 4,5 декатет- раен-1 .,2,6,9-она-8 может быть полуg чен, действуя как в примере 2, но исходя из 5,8 г (4-фторбензил)-1- пипepaзинил -3-(4-мeтoкcифeн mиминo)- 1-фенил-1-пропина и 25 см концентрированной серной кислоты. После ре- 10 кристаллизации В 30 см ацетонитрила получают 2,6 г (4-фторбензил)- 1 -пиперазинш13-4-фенил-1 -аза-спиро 4 ,5 декатетраен- ,3,6,9-она-8, плавящегося при 88°С.

(4-Фторбензил) -1 -пиг ерази- нил)-3-(4-метоксифенилимино)-1-фенил- 1-пропин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 20,4 г Н-(дихлорметилен)-пара-анизи20 «дина в растворе в 150 см этилового эфира, 38,8 г 4-(4-фторбензил)-пипе- разина в растворе в 150 см тетра- гидрофурана и раствора фенилэтинилig

лития, полученного путем реакции 25 11,2 г фенилацетилена в растворе в 200 см тетрагидрофурана, с 68 см раствора 1,6 Н-бутиллития в гексане. После рекристаллизации в 150 см простого изопропилового эфира подучают

ЗО 23 г (4-фторбензил)-1-пртеразиЗО 23 г (4-фторбензил)-1-пртеразинил -3-(4-меток сифенилимино)-1-фе О

НИЛ-1-пропина, плавящегося при 98 С.

П р и м е р 4. Действуя, как в примере 3, но -исходя из 8 г 4-фенил- 2g (3 трифторметилбензил)-1-пиперази -аза-спиро 4,52декатетраен-1 , 3,6,9-она-8 и 150 см 1,2,4-трихлор- бензола, получают после рекристаллизации в 75 см- этанола 2,5 г 1-фенилдо (3-трифторметилбензил)-1--пипера120 см простого изопропилового эфира получают 2,3 г 4-фенил-2- 4-(3- тpифтopмeтилбeнзил)- -пипepaэинил - - аза-спиро 4,53декатетраен-1 ,3,6,9- oнa-8, плавящегося при 135 С.

714Д72Н58

действуя, как в примере 2, но исхо-ванной серной кислоты при температудя из 9,4 г К-(дихлорметш1ен)-пара- анизидина в растворе 100 см этилового эфира, 22,5 г 1-(3-трифторметил- бензил)-пиперазина в растворе в 50 см тетрагидрофурана и растворе фенилэтиниллития, полученного путем реакции 5,1 г фенилацетилена в растворе в lot) см тетрагидрофурана, с 31 см раствора 1,6 м Н-бутиллития в гексане. Полученный таким образом остаток растворяют в 250 см хлороформа и раствор вьшивают на 400 г двуокиси кремния, содержащейся в ко- 15 Полученный таким образом остаток раре около О С. Затем перемешивают в течение 24 ч при температуре около

g 20 С. Затем вьшивают реакционную смесь на 200 г измельченного льда и добавляют 130 см водного раствора 10N едкого натра . Водный раствор декантируют и 3 раза промывают 500 см

10 хлороформа. Хлороформные фракции объединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия, 4 шьтруют и вьшари- вают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,6 кПа) при 40 с.

лонне диаметром 4,7 см,

Сначала элюируют одним литром чистого хлороформа, затем одним литром смеси хлороформа и метанола (99- 1 об,), затем одним литром смеси хлороформа и метанола (98-2 об.), соответствующие элюаты удаляют. Затем элюируют двумя литрами смеси хлороформа и метанола (97,5-2,5 об.) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40°С. Полученный остаток растворяют в 200 см кипящего этанола. К этому раствору добавляют 7,2 г малеиновой кислоты в растворе в 150 см кипящего этанола. После охлаждения при темО

пературе около 20 С образовавшийся осадок отделяют фильтрацией, -промыЧ Ч

вают 40 см этанола, затем-50 см этилового эфира. Таким образом получают 13,6 г дималеата 3-(4-метокси- фенштимино)-1 -фенил-3- -4- (3-три- фторметилбензш1)-1-пиперазинил -1- пропина, плавящегося при 175 С.

П р и м е р 5. Действуя, как в примере 3, но исходя из 5,8 г (2-метилбензил)-1-пиперазинил -4-фе- нил-1-аза-спиро 4,53декатетраен-1,3, .

створяют в 300 см хлороформа и этот раствор вьшивают на 300 г двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 4,2 см. Сначала элюируют од20 ним литром хлороформа, затем одним литром смеси хлороформа и метанола (95-5 об.). Эти элюаты удаляют. Затем элюируют двумя литрами смеси хлороформа и метанола (95-5 об.), соот25 ветствующий элюат вьтаривают досуха при пониженном давлении (20мм рт.ст.;, 2,7 кПа) при . Таким образом получают 5,8 г (2-метш1бензил)-1- пиперазинил -4-фенил-1-аза-спиро А, 53

30 декатетраен-1,3,6,9-вна-8, плавящего- ся при 193°С.

3-(4-Метоксифенилимино)(2- метилбензил)-1-пиперазинил -1 фенил- 1-пропин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 20,4 г (дихлорметилен)-пара-анизи- дина в растворе в 200 см этилового эфира, 38 г 1-(2-метилбензил)-пипе- разина в растворе в 400 см тетрагид40 рофурана и раствора фенилэтиниллития, полученного в результате реакции 66 см раствора 1,6 М Н-бутиллития в

35

растворе в гексане с iO,7 г фенил- ацетилена в растворе- в 200 см тет6,9-она-8 и 50 см 1,2,4-трихлорбен- 45 рагидрофурана. Малеат получают из зола, получают после рекристаллиза- 8,7 г малеиновой кислоты. После ре- ции в смеси простого изопропиповогокристаллизации в 200 см этанола поэфира и этилацетата (50-50 об.) 2,3 г лучают малеат 3-(4-метоксифенилими- - (2-метилбензил)-}-пиперазинилЗ-но)(2-метш1бензил)-1-пипера1-фенш1-7Н-пирроло Q,2-аЗ-7-азепино- 50 зинил - -фенил-1-пропина, плавящего- на, плавящегося при 133°С.ся при 180°С.

(2-Метш1бензил)-1-пиперази-П р и м е р 6. Действуя, как в

нил }-4-фенш1-1-аза-спиро 4,53декатет- примере 3, но исходя из 34,8 г раен-1,3,6,9-она-8 может быть полу-(4-метилбензил)-1-пиперазинш13-4-фечен следующим образом: добавляют не- gg нил-1-аза-спиро 4953декатетраен-1,3,

больщими порциями за 10 мин 14,2 г- малеата 3-4-метоксифенилимино-3-С4- (2-метилбензил)-1-пиперазинил -1-фенил- 1-пропина к 60 см концентриро6,9-она -8 и 500 см 1,2,4-трихлор- бензола, получают после рекристаллизации в 150 см ацетонитрила, 12,4 г (4-метилбензил)- -пиперазинил Полученный таким образом остаток раре около О С. Затем перемешивают в течение 24 ч при температуре около

20 С. Затем вьшивают реакционную смесь на 200 г измельченного льда и добавляют 130 см водного раствора 10N едкого натра . Водный раствор декантируют и 3 раза промывают 500 см

хлороформа. Хлороформные фракции объединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия, 4 шьтруют и вьшари- вают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,6 кПа) при 40 с.

створяют в 300 см хлороформа и этот раствор вьшивают на 300 г двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 4,2 см. Сначала элюируют одним литром хлороформа, затем одним литром смеси хлороформа и метанола (95-5 об.). Эти элюаты удаляют. Затем элюируют двумя литрами смеси хлороформа и метанола (95-5 об.), соответствующий элюат вьтаривают досуха при пониженном давлении (20мм рт.ст.;, 2,7 кПа) при . Таким образом получают 5,8 г (2-метш1бензил)-1- пиперазинил -4-фенил-1-аза-спиро А, 53

декатетраен-1,3,6,9-вна-8, плавящего- ся при 193°С.

3-(4-Метоксифенилимино)(2- метилбензил)-1-пиперазинил -1 фенил- 1-пропин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 20,4 г (дихлорметилен)-пара-анизи- дина в растворе в 200 см этилового эфира, 38 г 1-(2-метилбензил)-пипе- разина в растворе в 400 см тетрагидрофурана и раствора фенилэтиниллития, полученного в результате реакции 66 см раствора 1,6 М Н-бутиллития в

нил-1-аза-спиро 4953декатетраен-1,3,

6,9-она -8 и 500 см 1,2,4-трихлор- бензола, получают после рекристаллизации в 150 см ацетонитрила, 12,4 г (4-метилбензил)- -пиперазинил

1-фенил-7Н-пирроло 1 ,2-а азепинона-7 плавящегося при 143°С.

2-4-(4-Метилбензил)1-пиперазинил- 1-фенил-1-аза-спиро 4,5 декатетраен 1,3,6,9-она-8 может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 5,2 г 3-{4-метоксифенилимино)-3- 4-( 4-метилбензил )-1-пиперазинил фенил-1-пропина и 25 см концентри.рованной серной кислоты. Таким образом получают после рекристаллизации в 60 см смеси ацетонитрила и окиси

:изопропила (50-50 об.) 2,1 г (4-метилбензил )- -пиперазинилЗ- -фе- НИЛ-1-аза-cnFtpo 4,5 декатетраен-1 ,3, 6,9-она-8, плавящегося при 135 С.

3- (4-Метоксифеншшмино) -3- f 4- (4- метилбензил)-1-пиперазинил -1-фенил- 1-пропин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 41 г Ш-(диклорметш1ен)-пара-анизиди- на в растворе в 200 см этилового эфира, 76 г -(4-метш1бензил)-пипе- разина в растворе в 450 см тетрагидрофурана и раствора фенилэтинил

лития, ползтаенного в результате реакции 21,5 г фенилацетилена в растворе 400 см тетрагидрофурана с 130 см раствора 1,6 М Н-бутиллития в гексане,«Полученный таким образом остаток растворяют в 400 см кипящего этанола, вводят в раствор 37,3 г малеиновой кислоты, растворенной в 00 см кипяп1его этанола. После охлаждения при температуре около 20 С образовавшийся осадок отделяют фильтрацией, затем рекристаллизуют в 1600 СМ этанола. Таким образом получают 67,7 г малеата 3-(4-метокси- фенилимино)(4-метилбензил)-1- пиперазинил 1-фенил-1-пропина, плавящегося при 182 С.

П р и м е р 7. Действуя, как в примере 3, но исходя из 3,.2 г 2-(4- метил- -пиперазинил)-4-фенил-1-аза- спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9-она-8 и 100 см 1,2,4-трихлорбензола5 получают после рекристаллизации в 20 см окиси изопропила 0,9 г 3-(4-метил-1- пиперазинил) --1 -фенил-7Н-пирроло D , 2- а азепинона-У, плавящегося при 120 С

2-(4-Ме тил-1-пиперазинил)-4-фе- нилтио-1-аза--спиро 4 уЗ декатетраан- 1,3,6 ,9-она- может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 7 г 3-(4-метил-1-пиперазинил)- 3-(4-метоксипенилимино)-1-фенилтио- 1-пропина и 50 см концентрированной

0

5

серной кислоты. Таким образом, получают после рекристаллизации в 80 см этилацетата и окиси изопропила (50- 50 об.) 1,1 г 2-(4-метил-1-пиперазинил) -4 -фенилтио- -аз а-спиро 4 , катетраен-1,3,6,9-она-8, плавящегося при 14 2° С.

3-(4-Метоксифенилимино)-3-(4-ме- тил-пиперазинил-1)-1-фенилтио-1-про- пин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 10,2 г N-(диxлopмeтилeн)-пapa-aнизидинa в растворе в 50 см этилового эфира, 10 г 4-метилпиперазина в растворе в 50 см тетрагидрофурана и раствора фенилтиоэтиниллития, полученного в результате реакции 6,7 г фениптиоаце- тилена, растворенного в 50 см тетра0 / идрофурана, с 31 см раствора

1j6 М Н-бутиллития в гексане. Полу- ченньй таким образом остаток растворяют в 100 см кислоты. В этот раствор добавляют 8,3 г малеиновой кислоты,

5 растворенной в 150 см кипящего этанола. После охлаждения при температуре около 20°С образовавшийся осадок отделяют фильтрацией и рекристаллизуют в 350 см этанола. Таким образом

0 получают 10,3 г 3-(4-метоксифенилими-;..,- но -3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенил- тио-1-пропина-1, плавящегося при 60 с.

П р ,и м е р 8. Действуя, как в - - , примере 3, но -исходя из 10,5 г 7-хлорg (4-метилбензил)-1 -пиперазинил - 4-фенил-1-аза-спиро 4,51декатетраен- -1,3,6,9-она-8 и 200 см 1,2,4-три- хлорбензола, получают остаток,, кото- рьй снова растворяют в 60 см кипяще0 го ацетонитрила. В этот раствор добавляют 3,3 г малеиновой кислоты, растворенной в 60 см кипящего ацетонитрила . После охлаждения при температуре около 20 С полученньш раст5 вор вьтаривают досуха при пош1женном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при 40°С. После рекристаллизации остатка в смеси 50 см метилэтилкетона и 10 см окиси изопропила получают 2,3 г 6-хлор-3- 4-(4-метилбен;шл) пиперазинил-J 1-фенил-7Н-пирроло 1 ,2-а азепинона-7, плавящегося при 183°С.

7-Хлор-2- 4-(4-метилбензил)-1-пи- перазинилЗ -4 -фенил-1 -аза-спиро С , 5 декатетраен-,3,6,9-она-8 может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 31,6 г 3-(З-хлор-4-мет- оксифенилимино)(4-метилбензил)- 1-пиперазинил-О-1-пропина и 150 см

0

5

и

при пониженном давлении (20мм рт.ст,, 2,7 кПа) при 40 С. Таким образом получают 13 г 2-(4-бензил-1-пипер ази- нил)-4-(4-метоксифенил)-1-аза-спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9-она-8, плавящегося при 190 С.

3-(4-Бензил-1-пиперазинил)-3-(4- метоксифенилимино)1-(4-метоксифе- 1Q НИЛ)-1-пропин может быть получен следующим образом: в раствор 41 г К-(дихлорметилен)-пара-анизидина в 450 см. этилового эфира добавляют при температуре около 5°С и за 20 мин 15 раствор 71 г 4-бензилпит1еразина в 550 см тетрагидрофурана и перемешнконцентрированнои серной кислоты. После рекристаллизации остатка в 220 см этанола получают 7,3 г 7- хлор-2- 4-(4-метилбензил-1-пиперази- ннл -4-фенил-1-аза-спиро 4,5 дека- тетраен-1,3,6,9-она-8, плавящегося при 161°С.

3-( 3-Хлор-4-метоксифенили1-1Ино)-3- L4-(4-метилбензил)-пиперазинил -1- фенил-1-пропин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 44,8 г Н-(дихлорметш1ен)-3-хлор- 4-метокси-анилина, растворенного в 375 см этилового эфира, 71,5 г 4- (4-метилбензил)-пиперазина, растворенного в 188 см тетрагидрофурана, и раствора фенилэтиниллития, полученного в результате реакции 23,9 г фе- нилацетилена, растворенного в 470 см 2о отделяют фильтрацией. Полученный тате трагидрофурана, с 141 см раствора кии образом раствор добавляют за 1,6 М Н-бутиллития в гексане. Таким 30 мин при температуре около -65 С образом получают после рекристаллиза- в раствор 2-(4-метоксифенил)-этинил- ции в 45 см ацетонитрила ,5 г 3- (З-хлор-4-метоксифенилимино) (4-метилбензил)-1-пиперазинил -1-фенил- 1 -про пина, плавящегося при 113°С,

ТТ р и м е р 9. Действуя, как в примере 3, но исходя из 13 г 2-(4вают в течение 2 ч при температуре около .

Образовавшуюся нерастворимую часть

лития, полученный путем добавления

35

25 за 20 мин при температуре около -70 С 310 см раствора 1,6 М Н-бутиллития в гексане в раствор 73 г 4-метокси Р|р-дибромстирола в 750 см тетрагидрофурана, 310 см раствора 1,6 М Нбензил-1-пиперазинил)-4-(4-метоксифе- зо бутиллития в гексане в раствор 73 г нил)-1-аза-спиро 4 ,5 декатетраен-1,3, 4-метокси-р,-дибромстирола в 6,9-она-8 и 250 см 1,2,4-трихлор- бензола, получают после рекристаллизации в 150 см ацетонитрила .8,7 г 3-(4-бензил-1-пиперазинил)-1-(4-мет- оксифенил)-7Н-пирроло р,2-аЗазепино- на-7, плавящегося при 155°С.

2-(4-Бензил-1-пиперазинил)-4-(4- метоксифенил)-1-аза-спиро 4, 5J декатетраен-1,3,6,9-она-8 может быть полу- 40 Д™™ литром этилового эфира, затем чен следующим образом; в перемещива- емый раствор 13 г 3-(4-бензил-1-пиперазинил )-1-(4-метоксифе нилимино)- 1-припина в 60 см уксусной кислоты добавляют за 5 мин при температуре около 15°С 10 см концентрированной серной кислоты и оставляют при пере- мещивании в течение 48 ч при температуре около . Затем реакционную

, I 1 - 750 см тетрагидрофурана, доводят

смесь до температуры около и пе- ремещивают при этой температуре еще в течение 1 ч.

Реакционную смесь снова доводят до температуры около 20 С и перемешивают при этой температзфе в течение 12 ч. Водньй раствор экстрагируют одним литром этилового эфира, зате дважды 500 см метиленхлорида. Органические фракции объединяют, промывают 250 см дистиллированной воды, высушивают при пониженном давлении 45 (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40 С. Полученный таким образом остаток перемешивают в течение 10 мин при температуре около 20 С с 800 см этил- ацетата. Нерастворенный остаток отзил-1-пиперазинил)-3-(4-метоксифеннп- имино)-1-{4-метоксифенш1)-1-пропина,

смесь выпаривают досуха при понижен- gQделяют фильтрацией. Таким образом

ном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа)получают после рекристаллизации в

при . Полученный остаток извле-550 см ацетонитрила 25 г 3-(4-бенкают 40 см аммиачного раствора 1 IN

и смесь З раза экстрагируют 250 см

метиленхлорида. Хлорметиленовые фрак- ggплавящегося при 161 С,

ции объединяют, промывают. 2 раза Пример 10. Действуя, как в

100 см дистиллированной воды, высу-примере 3, но исходя из 3,8 г 2-(4шивают на безводном сульфатом маг-бензил-1-пиперазинил)-4(4-гидроксиния, фильтруют и вьтаривают досухафенил)-1-аза-спиро 4,5 декатетраен7285 2

при пониженном давлении (20мм рт.ст,, 2,7 кПа) при 40 С. Таким образом получают 13 г 2-(4-бензил-1-пипер ази- нил)-4-(4-метоксифенил)-1-аза-спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9-она-8, плавящегося при 190 С.

3-(4-Бензил-1-пиперазинил)-3-(4- метоксифенилимино)1-(4-метоксифе- 1Q НИЛ)-1-пропин может быть получен следующим образом: в раствор 41 г К-(дихлорметилен)-пара-анизидина в 450 см. этилового эфира добавляют при температуре около 5°С и за 20 мин 15 раствор 71 г 4-бензилпит1еразина в 550 см тетрагидрофурана и перемешн2о отделяют фильтрацией. Полученный такии образом раствор добавляют за 30 мин при температуре около -65 С в раствор 2-(4-метоксифенил)-этинил-

отделяют фильтрацией. Полученный такии образом раствор добавляют за 30 мин при температуре около -65 С в раствор 2-(4-метоксифенил)-этинил-

вают в течение 2 ч при температуре около .

Образовавшуюся нерастворимую часть

отделяют фильтрацией. Полученный та кии образом раствор добавляют за 30 мин при температуре около -65 С в раствор 2-(4-метоксифенил)-этинил

лития, полученный путем добавления

бутиллития в гексане в раствор 73 г 4-метокси-р,-дибромстирола в

Д™™ литром этилового эфира, затем

, I 1 - 750 см тетрагидрофурана, доводят

смесь до температуры около и пе- ремещивают при этой температуре еще в течение 1 ч.

Реакционную смесь снова доводят до температуры около 20 С и перемешивают при этой температзфе в течение 12 ч. Водньй раствор экстрагируют одним литром этилового эфира, зате дважды 500 см метиленхлорида. Органические фракции объединяют, промывают 250 см дистиллированной воды, высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40 С. Полученный таким образом остаток перемешивают в течение 10 мин при температуре около 20 С с 800 см этил- ацетата. Нерастворенный остаток отзил-1-пиперазинил)-3-(4-метоксифеннп- имино)-1-{4-метоксифенш1)-1-пропина,

550 см ацетонитрила 25 г 3-(4-бен1314

1,3,6,9-она-8 и 100 см 1,2,4-трихло бенэола, получают после рекристаллизации в 30 см смеси ацетонитрила и диметилформамида 70-30 об.) 1,9 г 3-(А-бензил-1-пиперазинил)-1-С4-гидр оксйфенил)-7Н-пирроло l ,2-а1азепи- нона-7, плавящегося при 18б с.

2-(4-Бензил-1-пиперазинил-1)-4 (4-гидрок сифенил)-1-аза-спиро 4,Sj декатетраен-1,3,6,9-она-8 может быть получен следующим образом: нагревают в течение 12 ч при температуре около 100 С 6,3 г 2-(4-бензид-1-пиперази- нил)-4-(4-метоксифенил)-1-аза-спиро 4у5 декатетраен-,3,6,9-она-8 в ра

створе в 150 см уксусной кислоты и 100 см 48%-ного раствора бромисто- водородной кислоты. После осаждения при температуре около 20 С раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при ДО С. В остаток добавляют 200 г из мельченного льда, затем 500 см водного аммиачного раствора 11N. Водный раствор промывают 2 раза 300 см хлороформа. Органические фракции объединяют, промьшают 200 см дистшши- рованной воды, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и .выпаривают досуха при потащенном давлении (20 MM рт. ст.; 2,7 кПа) при 40 С. Получанный остаток растворяют в 200 см хлороформа и раствор выливают на 120 г-двуокиси-кремния, со- держащейся в колонне диаметром 3,2 см, Сначала элюируют одним литром хлороформа и соответствующий элюат удаляют. Затем элюируют одним литром смеси хлороформа и метанола (95- 5 об.) и соответствующий элиат вьша- ривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт, ст.; 2,7 кПа) при . Таким образом получают 3,8 г .

20

аза-спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9- она-8 и 150 см 1,2,,4-трихлорбензола, получагс Ч остаток, которьш снова растворяют в 300 см хлороформа. Полу- ченньш раствор вьшивают на 300 г двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 4,2 см. Сначала элюирзтот одним литром хлороформа и этот элюат удаляют. Затем элюируют тремя литрами смеси хлороформа и метанола (90- 10 об.) и соответствующий, элюат выпаривают при пониженном давлении (20 №1 рт. ст.; 2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаток растворяют в 15 см ацетона. В полученный раствор добавляют 1,9 г щавелевой кислоты, растворенной в 15 см ацетона. Образовавшийся осадок отделяет фильтрацией и промьшают 10 см этилового эфира. Таким образом получают 2,45 г диок.салата 3- (4-алл1-ш-1 -пиперазинил) - 1-фенилтио-7Н-пирроло р,2-а1аэепино- на-7, плавящегося при 225°С.

2-(4-А11ЛИЛ-1-пиперазинил)-.4-фенил- тио-1 -аза-спиро 4,53 декатетраен-1,3, 6,9-она-8 может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 25 г 3-(4-аллил-1-пш1еразинил)-3-(4- 30 метоксифенилимино) - 1- фенш1тио -1 -про- пина и 125 см концентрированной серной .кислоты. Таким образом по.1тучают 15,2 г 2-(4-аллил- -пиперазинил)-4- фенгаттио-i-аза-спиро 4,53 декатетра- ен-1,3,6,9-она-В, плавящегося при 175 С.

3-(4-Аллил-1-пиперазинил)-3-(4- ме ток сифенилимин о)-1-фенилтио-1-про- пин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 54 г -(ди- хлорметилен)-пара-анизидина в растворе 500 см этилового эфира, 67 г 4-аллипиперазина в растворе 450 см этилового эфира, и раствора фенилтио

25

35

40

2М4-бензил-1-пиперазинил)-4-(4-гйдр- дд этиниллития, полученного путем ре- оксифенил)- -аза-спиро{ 4,53декатетра- ен-1,3,6,9-она-8 в виде воздушной массы каштанового цвета.

,19 хроматография на тонком слое двуокиси кремния; элюант форм-метанол (90-10 об,).

Масс-спектр: (И.).

2-(4-Бензил-1-пиперазинил)-4-(4- метоксифенил) -1 Г, ЗЗ дека- тетраен- 1,3,6,9-он-8 может быть по- лзгчен по примеру 9,

П р и м е р 11. Действуя, как в примере 3, но исходя из 5,2 г 2-(4- аллил-1-пиперазинил)-4-фенилтио-Iакции 34,4 г фенилтиоацетилена в растворе в 250 см тетрагидрофурана с 154 см раствора 1 ,6 МН- -бутшглития в гексане. Таким образом получают хлоро- gQ после рекристаллизации в 150 см ацетонитрила 32 г 3-(4-аллил-1-ПИПера- винил)-3-(4-метоксифенилимино)-1-фенилтио- I -пропина , плавящегося при

75 С.

55

Пример 12. Действуя, как в примере 3jHo исходя из 2,6 г 2-L4- (4-метилбензил)-1-гомопиперазиншт - 4-фенил-1-аза-спиро 4,53декатетраен- 1,3,6,9-она-8 и 55 см 1,2,4-трихлор14

0

15

0

аза-спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9- она-8 и 150 см 1,2,,4-трихлорбензола, получагс Ч остаток, которьш снова растворяют в 300 см хлороформа. Полу- ченньш раствор вьшивают на 300 г двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 4,2 см. Сначала элюирзтот одним литром хлороформа и этот элюат удаляют. Затем элюируют тремя литрами смеси хлороформа и метанола (90- 10 об.) и соответствующий, элюат выпаривают при пониженном давлении (20 №1 рт. ст.; 2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаток растворяют в 15 см ацетона. В полученный раствор добавляют 1,9 г щавелевой кислоты, растворенной в 15 см ацетона. Образовавшийся осадок отделяет фильтрацией и промьшают 10 см этилового эфира. Таким образом получают 2,45 г диок.салата 3- (4-алл1-ш-1 -пиперазинил) - 1-фенилтио-7Н-пирроло р,2-а1аэепино- на-7, плавящегося при 225°С.

2-(4-А11ЛИЛ-1-пиперазинил)-.4-фенил- тио-1 -аза-спиро 4,53 декатетраен-1,3, 6,9-она-8 может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 25 г 3-(4-аллил-1-пш1еразинил)-3-(4- 30 метоксифенилимино) - 1- фенш1тио -1 -про- пина и 125 см концентрированной серной .кислоты. Таким образом по.1тучают 15,2 г 2-(4-аллил- -пиперазинил)-4- фенгаттио-i-аза-спиро 4,53 декатетра- ен-1,3,6,9-она-В, плавящегося при 175 С.

3-(4-Аллил-1-пиперазинил)-3-(4- ме ток сифенилимин о)-1-фенилтио-1-про- пин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из 54 г -(ди- хлорметилен)-пара-анизидина в растворе 500 см этилового эфира, 67 г 4-аллипиперазина в растворе 450 см этилового эфира, и раствора фенилтио

25

35

0

акции створе 154 см в гекс после тонитр винил) нилтио

75 С.

55

Пример 12. Действуя, как в примере 3jHo исходя из 2,6 г 2-L4- (4-метилбензил)-1-гомопиперазиншт - 4-фенил-1-аза-спиро 4,53декатетраен- 1,3,6,9-она-8 и 55 см 1,2,4-трихлор15

бензола, получают 2,5 масла, которое снова растворяют в 10 см этил- ацетата, Б полученный раствор добавляют 0,70 г малеиновой кислоты крис- таллизовайный продукт отделяют фильтрацией и промывают 25 см этилового эфира. Таким образом получают-2 г (А-метилбензил) 1-гомопиперази- ншт -фенил-7Н-пирроло 1,2-аЗазепино- IQ на-7, малеат, плавящийся при .

(4-Метилбензил)-1-гомопипера- зинилЗ-4-фенил-1-аза-спиро 4,53де- катетраен-1,3,6,9-он-8 может быть поисходя из 5,1 г 1-(4-метоксифенил)-3- (4-метоксифенилимино)(4-метш1- бензил)-1-пиперазииил -1-пропина, 50 см уксусной кислоты и 2 см концентрированной серной кислоты. Таким образом получают после рекристаллизации в 30 см простого изопропиленого эфира 3,9 г 4-(4-метоксифенил)- (4-метилбензил)-1-пиперазиннл - 1-аза-спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9- она-8, плавящегося при 142 С.

1-(4-Метоксифенил)-3-(4-метокси- фенилимино)-3 4-{4-метилбензил)-1

лучен, действуя, как в примере 2, но 15 пиперазинш1 -1-пропин может быть поисходя из 7 г 3-(4-метоксифенилимино-З)(4-метилбензил)-1-гомопиперазинил -1-фенил-1-пропина и

35 см концентрированной серной килучен, как в примере 9, но исходя из 4 г И-(дихлорметилен)-пара-анизи- дина, 7,6 г 1-(4-метилбензил)-пипера- зина, 16 см раствора 1,6 М Н-бутилслоты. После рекристаллизации в сме- 20 лития в гексане и 5,8 г 4-метоксиси окиси изопропила и ацетонитрила (50-50 об.) получают 1,8 г (4-ме- тилбензил) - 1 -гомопи11еразинил -4-фе- кил-1-аз а-спиро 4, 5 дек ате траен-1,3, 6,9-она-8, плавящегося при 122 С,

3-(4-Метоксифенилимино)(4- метилбензил)-1-гомопиперазинил -1-фе- нил-1-пропин может быть получен, действуя, как в примере 2, но исходя из

В,6-дибромстирола. После рекристаллизации в 50 см aцeтoниtpилa получают 5,1 г 1-{4-метоксифенил)-3-(4- метоксифенилимино)(4-метилбен 25 зил)-1-пиперазинил1-1-пропина, плавящегося при 107 С,

Прим ер 14. Действуя, как в примере 3, но исходя из 2,8 г 4-(4- гидрокснфенил)(4-метилбензил)12 г И-(дихлорметш1ен)-пара-анизиди- зо 1-пиперазинилЗ-1-аза-спироС4,51дена, растворенного в 120 см этилового эфира, 23,4 г 1-{4-ме гилбензил)-гомо- пиперазина, растворенного в 25 см тетрагидрофурана, и раствора фенил- этиниллития, полученного путем реакции 6,2 г фенилацетилена, растворенного в 100 см тетрагидрофурана, с 38 см раствора I,6 МН-бутиллития в гексане. После рекристаллизации в 50 см петролейного эфира получают 4,8 г 3-(4-метоксифенилимино) (4-метилбензил)-1-гoмoпипepaзинилj - 1-фенил-1-пропина, плавящегося при 66° С.

Пример 13. Действуя, как в примере 3, но исходя из 3,9 г метоксифенил)(4-метилбензил)-1- пиперазинил -1-аза-спироС4,5 дека- тетраен-1,3,6,9-она-8 и 100 см 1,2, 4-трихлорбензола, получают после рекристаллизации в 30 см 2-бутанона 2,3 г 1-(4 -метоксифенил)-3- 4-{4- метилбензил)-1-пштеразинил -7Н-пир- ,2-аЗазепинона-7, плавящегося при 1534.

4-(4-Метоксифенш1)(4-метилбензил )-1-пиперазинил -1-аза-спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9-он-8 может быть получен, как в примере 9, но

40

катетраен-1,3,6,9-она-8 и 80 см 1 2,4-трихлорбензола, получают после рекристаллизации в 40 см 2-бутанон 1,3 г 1-(4-гидроксифенил)-3 L4-(4-ме тилбензил)-1-пиперазинил 7Н-пирол- ,2-а}азепинона-7, плавящегося при 206°С.

4-(4-Гидроксифенил)-2f4-(4-метш бензил)-1-пиперазилЗ 1-аза-спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9-она-8 може быть получен следующим образом: нагревают в течение 8 ч при температу около 100°С 8,1 г 1-(4-метоксифенил (4-метилбензил) -1 -пиперазинилЗ

д 1-аз а-спиро С4,5 декатетраен-1,3,6, она-8 в растворе в 150 см уксусной кислоты и 80 см 43%-ного раствора бромистоводородной кислоты. После охлаждения при температуре около

g 20° С раствор в ыпаривают при понижен ном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кП при . В остаток добавляют 200 измельченного льда, затем 110 см водного аммиачного раствора 1 IN. В

f-r ньш раствор 4 раза экстрагируют об объемом 400 см хлороформа. Органи ческие фракции объединяют, промываю 50 см дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом

IQ

4728516 исходя из 5,1 г 1-(4-метоксифенил)-3- (4-метоксифенилимино)(4-метш1- бензил)-1-пиперазииил -1-пропина, 50 см уксусной кислоты и 2 см концентрированной серной кислоты. Таким образом получают после рекристаллизации в 30 см простого изопропиленого эфира 3,9 г 4-(4-метоксифенил)- (4-метилбензил)-1-пиперазиннл - 1-аза-спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9- она-8, плавящегося при 142 С.

1-(4-Метоксифенил)-3-(4-метокси- фенилимино)-3 4-{4-метилбензил)-1

15 пиперазинш1 -1-пропин может быть получен, как в примере 9, но исходя из 4 г И-(дихлорметилен)-пара-анизи- дина, 7,6 г 1-(4-метилбензил)-пипера- зина, 16 см раствора 1,6 М Н-бутилВ,6-дибромстирола. После рекристаллизации в 50 см aцeтoниtpилa получают 5,1 г 1-{4-метоксифенил)-3-(4- метоксифенилимино)(4-метилбен- 25 зил)-1-пиперазинил1-1-пропина, плавящегося при 107 С,

Прим ер 14. Действуя, как в примере 3, но исходя из 2,8 г 4-(4- гидрокснфенил)(4-метилбензил)зо 1-пиперазинилЗ-1-аза-спироС4,51део 1-пиперазинилЗ-1-аза-спироС4,51де0

катетраен-1,3,6,9-она-8 и 80 см 1, 2,4-трихлорбензола, получают после рекристаллизации в 40 см 2-бутанона 1,3 г 1-(4-гидроксифенил)-3 L4-(4-ме- тилбензил)-1-пиперазинил 7Н-пирол- ,2-а}азепинона-7, плавящегося при 206°С.

4-(4-Гидроксифенил)-2f4-(4-метш1- бензил)-1-пиперазилЗ 1-аза-спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9-она-8 может быть получен следующим образом: нагревают в течение 8 ч при температуре около 100°С 8,1 г 1-(4-метоксифенил)- (4-метилбензил) -1 -пиперазинилЗ 1-аз а-спиро С4,5 декатетраен-1,3,6,9- она-8 в растворе в 150 см уксусной кислоты и 80 см 43%-ного раствора бромистоводородной кислоты. После охлаждения при температуре около

20° С раствор в ыпаривают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при . В остаток добавляют 200 г измельченного льда, затем 110 см водного аммиачного раствора 1 IN. Вод-r ньш раствор 4 раза экстрагируют общим объемом 400 см хлороформа. Органические фракции объединяют, промывают 50 см дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом

17

магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при АО с. Полученный остаток растворяют в 200 см метиленхлорида и раствор выливают на 120 г двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 3,2 с Элюируют снач,чла 1,6л метиленхлорида и удаляют соответствующий элюат. Затем элюируют 1,4 л смеси метилен- хлорида и метанола (95-5 об.) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при . Таким образом получают 2,8 г 4-(4- гидроксифенил)(4-метилбензил)- 1 -пипepaзини 5-1 -аза-спиро , 5 дека- тетраея-1,3,6,9-она-8 в виде твердого кристаллизованного вещества, плавящегося при 140 С.

1-(4-Метоксифенил)-2f4-(4-метШ1- бе из ил) -1 аз инил - J - аз а- спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9-он-8 может быть получен по примеру 13,

Пример 15. Нагревают в течение 4 ч при температуре около 210 раствор 2,8 г 4-(2-метоксифенил)-2 f4-(4-метилбензил)-1-пиперазинил -1- аза-спиро f4,5.|декатетраен-1,3,6,9- она-8 в 80 см 1 ,2,4-тризслорбензола. После выпаривания при пониженном давлении (1 мм рт. ст.; 0,13 кПа) при 40°С полученный остаток растворяют в 50 см метиленхло- рида и раствор вьшивают на 60 г дву окиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 2 см. Сначала элюируют 200 см смеси метиленхлорида и метанола (99-1 об,,) 9 соответствующие злю аты удаляют, элюируют 450 см смеси метилензслорида и метанола (99- 1 об.) и соответствующий элюат вьта- ривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт„ ст.; 2,7 кПа) при 40 С. После рекристаллизации остатка в 75 см ацетонитрила получают 1,8 г 1-(2-метоксифенил)(4-метилбен- зил)-1 -пипера;шнил -7Н-пирролоП ,2-a азепинона-7, плавящегося при 186 С.

4-( 2-Метоксифенил)-2 С4-( 4-метил- бензил)-1-пиперазинил -1-аза-спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9-она-8 может быть получен, действуя, как в примере 9, но исходя из перемещиваемого раствор 4,6 г -(2-мeтoкcифeнил)-3- ( 4-метоксифенилимино)(4-метилбе зил)-1-пипера; ИНил -1-пропина и 15 см уксусной кислоты, в который

7285 8

добавляют 25 см серной кислоты. Оставляют при перемешивании в течение 30 мин при температуре окружающей среды. После растирания в простом

изопропиловом эфире получают 2,8 г 4-( 2-метоксифенил)( 4-мети,пбен- зил)-1-пиперазинил 1-аза-спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9-она-8, плавящего Q ся при 147 С.

1-(2-Метоксифенш1)-3-(4-метоксифенилимино )(4-метилбензил)-1- пиперазинил -1-пропин может быть получен, действуя, как в примере 9,

15 но исходя из раствора 20,6 г К-(ди- хлорметилен) -пара-анизидина в 200см этилового эфира, в который добавляют раствор 38,4 г 4-(4-метилбензил)- пиперазина и 150 см тетрагидрофура20 на. После фильтрации полученный раствор добавляют за 30 мин при температуре около -70°С в раствор 2-(2- метоксифенил)-этиниллития, полученный путем добавления за 20 мин пр

25 температуре около -70°С 126 см раствора 1,6 М бутиллития в гексане в раствор 29,5 г 2гметокси-,3-дибром- стирола в 300 см тетрагидрофурана. Таким образом получают 30,6 г 1-(230 метоксифенил)-3-(4-метоксифенилимино )-3-L4-(4-метилбензил)-пиперази- нил |-1-пропина, плавящегося при 83 С. Пример 16. Нагревают в течение II ч при температуре около 210 С раствор 12,4 г 2С4-(4-этоксикарбонил- бензил)-1-пиперазинилЗ-4-фенил-1-аз а- спиро 4,5 декатетраен-,3,6,9-она-8 в 250 см 1,2,4-трихлорбензола. После выпаривания досуха при понижен Q ном давлении (1 мм рт. ст.; 0,13 кПа) при 40 С полученный остаток растворяют в 250 см метиленхлорида и раствор вьшивают на 400 г двуокиси кремния , содержащейся в колонне ди;аметром 6 см. Сначала элюируют двумя литрами метиленхлорида и соответствующие элюаты удаляют. Затем элюируют пятью литрами смеси метиленхлорида и метанола (99-1 об.) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40°С. После рекристаллизации остатка в 120 см этанола получают 5,7 г (4-этокснкарбонил- бензил)-1-пиперазинил -1-фенил--7Н- пирроло , 2-а азепинона-7, пла1зяще- гося при .

2-П4-(4-Зтоксикарбонилбензил)-1- пиперазитшЗ -феннл- 1-аза-спиро 4 ,5J

45

50

декатетраен-1,3,6,9-он-8 может быть получен, действуя как в примере 9, но исходя из 135 см серной кислоты и перемешиваемого раствора 2,4 г 3- 4- (4-этоксикарбонш1бензил) -1 -пипе- раэинил -3-(4-метоксифенилимино)-1- феНИЛ-1-Пронина в 80 см уксусной кислоты, 12,4 г (4-этоксикарбо- нилбензил)-1-пиперазинилЗ 4-фенил-1- аза-спиро 4,5 декатетраен-1,3,6,9- она-8, плавящегося при 199 С.

( 4-Этоксикарбонилбензил)-1 - пиперазинил1-3-(4-мвтоксифенилими- но)-1-фенил-1-пропин может быть по- лучен следующим образом: в раствор 31,4 г N-(дихлорметш1ен)-пара-анизи- дина в 200 см тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляют при 15 С за 15 мин 38,2 г 4-этоксикарбонилбензил- пиперазина в течение 1 ч при температуре около 20 С. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией. Полученный

таким образом раствор добавл5тот за 30 мин при температуре около -70 С в раствор фенилэтиниллития в 200 см тетрагидрофурана, полученный путем реакции при температуре около -70 С 64,1 г фенилацетилена, растворенного в 200 см тетрагидрофурана, с 385 см раствора I , 6 МН-бутиллития в ,гекса- не. Продолжают реакцию в течение

1ч 30 мин при -70 С, затем в течение

2ч при -20°С и затем оставляют нагреваться при температуре около Выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при

полученный остаток извлекают

40° С,

20° С

см дистиллированной воды и 4 экстрагируют 500 см метиленхлов 700 раза

рида. Органические фракции объединяют, промывают 500 см дистиллированной воды, высу1чивают над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем вьшаривают досуха при пониженном давлении (20 мм.рт. ст.; 2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаток растворяют в 200 см метиленхлорида и полученный раствор выливают на 2 кг двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 8 см. Сначала элюируют одним литром метиленхлорида, затем одним литром смеси метиленхлорида и метанола (99-1 o6.)i соответствзпощие злюаты удаляют. Затем элюируют пятнадцатью литрами смеси метиленхлорида и метанола (99-1 об.) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.;

2,7 кПа) при 40°С, Таким образом п- - - лучают 2,4 г 3-Г4-(4-этоксикарбонилбензил )-1-пипе раз (4-ме ток си- фенилимино)-1-фенил-1-пропина в виде коричневого масла.

,36 (хроматография на тонком слое силикагеля; элюант: метиленхло- рид-метанол (96-4 об.).

Пример 17. В суспензию, перемешанную в атмосфере азота 1,2 г 3 ( 4-этоксикарбонилбензил )-1-ПИП е- разинш1П -1-фенил-7Н-пирроло 1,2-а азепинона-7, полученного по примеру 16, и 30 см этилового спирта, добавляют при температуре около 20 С за 5 мин раствор 0,2 г гидроокиси калия в 3 -см дистиллираванной воды. Затем реакционную смесь нагревают при 60 С в течение 4 ч. После охлаждения раствора добавляют 10 см водного раствора гидроокиси калия IN и 3 ра

25

30

.

35

40

45

50

метиленхлорида. Органические фазы объединяют, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при 40°С. Остаток растворяют в 5 см метиленхлорида и раствор выливаиот на 40 г двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 1 см. Сначала злюи- руют 2,5 л смеси циклогексана и этилацетата li50-50 об.) и соответствующий элюат удаляют. Затем элюируют одним литром метанола и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при . После рекристаллизации в 2-метил-2-бутаноле получают 0,6 г 3-С4-(4-карбоксибензил)-1- пиперазинил -1-фенил-7Н-пирроло Cl,2-а азепинона-7 в виде его соли калия.

,30 (хроматография на тонком слое двуокиси кремния, элюант: хлороформ-метанол (98-2 об,).

Фармакологические испытания.

Описание тестов.

Крысам-самцам (порода СД, C.O.B.S) весом 170-210 г вводят подкожно раст- 55 вор 3 мг/10р см апоморфина в водной смеси, содержащей 0,9% хлорида натрия и 0,1% аскорбиновой кислоты из расчета 0,075 мг апоморфина на кг веса животного, спустя 10 мин после