Способ получения ортоконденсированных производных пиррола Советский патент 1988 года по МПК C07D513/04 

CN

Изобретение относится к области получения новых ортоконденсирован- ных производных пиррола общей формулы

(CH2),

(хА

где или 1;

А - такой гетероцикл, который вместе с пиррольным ядром с которым он сконденсирован, образует Ш, ЗН-пирроло- 1 ,2-с тиаэол; 2,3-дигидро- -1Н-пирролизин, возможно замещенный гидроксигруппой; 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин; 2,3-дигидропирроло f2,1-bl тиазол;

Het - 3-пиридил или 5-тиазолил; водород или метилI

R, - Rg и Re

независимо друг о т/друга водород, низший алкил, ,- циклоалкил; фенил или фенил, замещенный одной из следующи групп: галоге;н, метокси- или трифторметильная группа, бен . зил; пиридил-3- или пиридил- --3-метил| низший алкенил адамантил, или вместе образуют N-феншшипе- разинил.

Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения новых конденсированных производных пиррола, обладающих выраженным антитромбоксановым действием и низкой токсичностью.

Пример 1. Суспензия 14,6 г хлоргидрата хлорформул-7-(пирвдил-3) -5-1Н,ЗН-пирролП,2-с тиазола в 200 см метиленхлорида насыщается

потоком безводного монометютамина, температуру реакционной смеси поддерживают близкой к 25 С в течение 2 ч 10 мин, Полученная суспензия перемешивается при температуре, близ- кой к 20 С, в течение 16ч. Кристалл отделяются фильтрацией, промываются три раза общим объемо 90 см ленхлорида и взбалтываются в 100 см 2 н, водного раствора едкого натра. Кристаллы отделяются фильтрацией, промываются пять раз дистиллирован

Л

ной водой общим объемом 250 см три раза ацетоном общим объемом

и

0

5

150 см и высушиваются при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) температуре, близкой к 20 ,С, в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом, ползд1ают П ,3 г продукта, плавящегося при 252 С. Этот продукт растворяется в 135i см диметилформ- амида при температуре, близкой к . В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается при температуре, близкой к 4 С, в течение 1. ч. Появившиеся

0

5

0

0

кристаллы отделяются фильтрацией, промьгоаются два раза общим диме- тилформамидом объемом 20/ см , три раза ацетоном общим объемом 150 см и высушиваются при понижен- ном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре, блIiзкoй к , в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 9,4 г N-ме- тил(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пирролfl,2-cJ тиазоЛкарбоксамцца- в виде кремовых кристаллов, плавящихся при .

Хлоргидрат xлopфopмил-7-(пиpи- дил-3)-5-lH53H-пиppoл О,2-сЗтиазола может быть получен следующим образом.

Суспензия 8,8 г (пиридил-3)-5- ,ЗН-пиррол D,2-сЗтиазолкарбоно- | вой-7 кислоты в смеси 6,25 см хлорида тионила, 0,05 см диметилформами- да и 100 см дихлор-,2-этана нагре- 5 вается в рефлюксе при перемешивании в течение 2 ч 30 мин. Реакционная

0

5

о

5

смесь охлаждается до температуры, близкой к , и осуществляется сухое Обогащение при давлении 20 мм рт.ст. и температуре, близкой к . Полученный остаток взбалтьтается в 150 см циклогексана, а растворитель выпаривается при давлении 20мм рт.ст. и температуре, близкой к 60 С. Та же операция повторяется два раза. Таким образом получают 10 г хлоргидрата хлорформил-7т(пиридш1-3)-5-пир- ролП , 2-с; тиазола в виде кремовых кристаллов, плавящихся при 220 С,

(Пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол ft,2-е тиазолкарбоновая-7 кислота может быть получена следующим ббразом.

Смесь 18,7 г (пиридш1-3)-5-1Н,ЗН- пиррол l , 2-с7 тиазолкарбонитрила-7, 16,3 г гидроокиси калия в таблетках и 160 см этиленгликоля нагревают при перемешивании до температуры, близкой к 155 Cj в течение 2 ч. После .16 ч перемешивания при температу31436883

ре, близкой к , растворитель вы- новых кристаллов, плавяцихся при париваетсяпри давлении 2 ммрт.ст, и 266 С.

температуре, близкой к . I00 С. Оста- (Пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пирролfl, ток растворяется в 100 см дистил- тиазолкарбонитрил.может быть получен лированной воды и доводят рН полу- следующим образом.

ченного раствора до 5 .путем добавки Суспензия 403 г N-никотиноилтиа- 2 и. водного раствора хлористоводо- золидинкарбоновой-4 Кислоты в смеси родной кислоты. Появившиеся кристал- 1350 см хлор-2-акрилонитрила и лы отделяются фильтрацией, промьшают- ю 1750 см уксусного ангидрида нагре- ся 3 раза общим объемом 150 см дис- вают до 90 С в течение 2 ч 40 мин. тиллированной воды, затем 3 раза об- В течение этого периода наблюдается щим объемом 150 см ацетона и высу- переход через однородную прозрачную шиваются при давлении 20 мм рт.ст. фазу через 30 мин с дальнейшим выпа- и температуре, близкой к 2d c, в при- 15 декием осадка по истечении еще 10мин. сутствии гидроокиси калия в таблет- После охлаждения до температуры, ках. Таким образом получают 17,7 г близкой к 4 С, в течение 16 ч появив- исходного продукта плавящегося при шиеся кристаллы отделяются фильтра- 264 с..цией, промываются два раза уксусным

Этот продукт объединяется с ,3 г 20 ангидродом общим объемом 200 см, продукта, полученного тем же спосо- три раза ацетоном общим объемом бом в предьщущей операции, и раство- 300 см и высушиваются при давле- . ряется в смеси 650 см бутанола и i « 20 ммрт.ст. и температуре, блиэ- 150 см диметилформамида,; предвари- кой к , в присутствии гидроокиси тельно нагретого до температуры, 25 калия в таблетках.

близкой к 15 с. Добавляют 0,5 г рас- Полученный таким образом продукт тигельной сажи в полученный раствор взбалтьтается в 2400 см 2 и. вод- и фильтруют горячим способом. Фильт- ного раствора едкого натра. После рат охлаждается при температуре, перемешивания при температуре, близ- близкой к 4 С, в течение 16ч. По- 30 кой к 20 С, в течение 1 ч 30 мин явившиеся кристаллы отделяются фильтра- появившиеся кристаллы отделяются цией, промываются два раза диметил- фипьтрацие.й, промываются пять раз формамидом общим объемом 50 см три дистиллированной водой общим объемом раза этанолом общим объемом 150 см- , 1250 см , три раза этанолом общим три раза окисью изопропила общим объ- 35 объемом 1200 см , три раза диэтиловым емом 150 см, затем три раза диэтило- эфиром общим объемом 900 см.- и высу- вым эфиром общим объемом 150 см и шивается при давлении 20 мм рт.ст. и высушиваются при давлении 20мм рт.ст. температуре, близкой к 20 С, в при- и температуре, близкой к 20 С, в при- сутствии гидроокиси калия в таблет- сутствии гидроокиси калия в таблет- 40 ках. Таким образом получают 159,7 г ках. Таким образом получают 16,1 г (пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол fl ,2-с7тиа- продукта, плавящегося при . -- золкарбонитрила-7 в виде кремовых

Этот продукт взбалтьшается в кристаллов, плавящихся при 170 С. 250 см дистиллированной воды, а сус- N-Никотиноилтиазолидинкарбоно- пензия перемешивается при температу- 45 вая-4 кислота может быть получена ре, близкой к , в течение 2 ч. следующим образом.

Кристаллы отделяются фильтрацией, В раствор 400, г тиазолидинкарбоно- промываются пять раз дистиллированной вой-4 кислоты и 613 г триэтиламина водой общим объемом 150 см , три ра- в 4500 см хлороформа добавляют в за этанолом общим объемом 90 см , 50 течение I ч при температуре 30-52 С три раза окисью изопропила общим объ- 534 г хлоргидрата никотиноилхлорида, емом 90 см, затем три раза диэтило- Полученный раствор нагревается до вым эфиром общим объемом 90 см и температуры, близкой к 64 С, в тече- высушиваются при давлении 20мм рт.ст. ние 4 ч. После перемешивания п ри тем- температуре, близкой к 100°С, в при- gg пературе, близкой к 20°С, в течение сутствии гидроокиси калия в таблет- 16 ч появившиеся кристаллы отделяют- ках. Таким образом получают 15,5 г ся фильтрацией, промываются три раза (пиридил-3)-5-1Н,3-пиррол fl ,2-cj тиа- хлороформом общим объемом см , золкарбоновой-7 кислоты в виде кре- затем три раза диэтиловым эфиром

общим объемом 1500 см и высушиваются при давлении 20ммрт.ст. итемпе- ратуре, близкой к 20 С, в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Т аким образом получают 403 г N-никотиноил-- тиазолидинкарбоновой-4 кислоты ввиде белых кристаллов, плавящихся при I 90 с,

П р и м е р 2. Суспензия т хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил-3) -5-Ш53Н--пирролГ1 s 2-cj тиазола в 360 см метиленхлорида насыщается в течение 3 ч 30 мин потоком безводиого этиламина при . Полученный ig за 15 мин при раствор 8,5 г

изопропиламина в 60 см метиленхлори да о Полученный раствор перемешивается при температуре, близкой к , в течение 16ч, затем в него добав- ,

ной воды,, Органическая фаза отделяет 20 ляют 300 см метиленхлорида и 250см

раствор перемешивается при температу- реэ близкой к 20 С, в течение ,16 ч затем в него добавляют 300 см метиленхлорида и 300 см дистиллировантуре., близкой к , в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают г -этил(пири- дил-3)-5-1Н,ЗН-пирролfl,2-с}тиазол- карбоксамида 7 в виде светло -желтых кристаллов, плавящихся при 78°С,

Хлоргидрат хлорформил-7-(пири- дил--3)-5-1Н рЗН-пиррол f , 2-е тиазола получен по примеру 1.

Приме рЗ. В суспензию 14,5 г клоргидрата хлорформил-7-(пиридил-3)- ЗН-пиррол П , 2-с т лазола в 240 см метиленхлорида добавляют

Изобретение относится к -гетероциклическим соединениям, в частности к получению ортоконденсированных производных пиррола (ОПП) общей форму- -лы (CHg)C(0)-NR;Rj-CRi p- Нвt, 1;А - гетеро- цикл, который с конденсированньм с ним пиррольным кольцом образует 1Н, ЗН-пирроло 1,2-с тиазол; 2,3-дигидро-1Н-пирролизин (возможно замещенный гидроксигруппой); 5,6,7,8-тетрагидро- индолизин; 2,3-дигидропирроло 2,1-Ь тиaзoл;Het-3-пиpидшI или 5-тиазолил; RJ-H или R2 и R независимо друг от друга - Н, низший алкил, циклоалкил, фенил, не- или замещенный галогеном, метоксилом или три- фторметилом, бензил, пиридил-3 или пиридил-3-метил, низший алкенил, адамантил или N-фенилпипе- разкнил, обладающих противотромби- ческим действием. Цель - создание новых активных веществ указанного класса с низкой токсичностью. Синтез ОПП ведут от соответствующей кислоты и тионилхлорида с последующей обработкой необходимым амином при 15-35 С.в хлористом метилене. ОПП изменяют содержание тромбоксана А, первоначально образовавшегося .во время коагуляции, на (-30)-(-93)% при дозе 10-50 мг/кг и токсичности 300-900. I табл. О) с 4 00 а оо 00 Од

ся декантацией, промывается два раза дистиллированной водой общим объемом 600 см. высушивается на безводном сульфате магния, очищается с помощью 0,5 г растительной сажи, фильтруется и концентрируется сухим путем при давлении 20 мм рт.ст. и температуре близкой к 50 С Таким образом получают 12,5 г продукта, плавящегося при 165 С

Этот продукт растворяется в 100 см кипящего этанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горяч до фильтрацию. Фильтрат охлавдается до температуры, близкой к 4 С, в тече ние 1 ч. Появившиеся кристаллы от-, деляются фильтрацией, промываются два раза этанолом общим объемом 10 СМ , охлажденным до температуры, близкой к 4 С, и три раза диэтиловым эфиром общим объемом 75 см и высушиваются при давлении 0 мм рт.ст, и температуре, близкой к 20 С в при- сутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом 9,3 г продукта, плавящегося. при 76 С.

Этот продукт растворяется в 225 см 225 см кипящего ацетонитрила. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осз П ествляют горячую фильтрацию

Фи пьтрат охлаждается до температуры, близкой к 4 С, в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются три раза ацетоннтрилом общим объемом 30 см и три раза дизтилойьм эфиром об- Щ1-1М объемом 75 см, затем высушиваются при давлении 20 мм рт.ст. и темперадистиллированной воды. Органическая фаза отделяется декантацией, промы-. вается три раза дистиллированной водой общим объемом 750 см, высушива5 ется над безводным сульфатом магния, очищается с помощью 0,5 г растительной сажи, фильтpyetcя и концентрируется сухим способом при давлении 20 мм рт:.ст, и температуре, близ0 кой к . Таким образом получают 13,5 г продукта, плавящегося при 200 С.

Этот продукт растворяется в 300 см кипящего ацетонитрила. В по(. лученный раствор добавляют 0,5 г

растительной сажи и осуществляют го- . рячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до температуры, близкой к 4 С, в течение 2 ч... Появившиеся кристаллы

0 отделяются фильтрацией, промьюаются два раза ацетонитрилом общим объемом 50 см , охлажденным до температуры около 4 С, два раза диэтиловым эфиром общим объемом 100 высушиg ваются при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 8,2 г N-изо- пропил (пири,цил-3) -.5 51Н, ЗН-пиррол0 П92-с}тиазолкарбоксамида-7 в виде кремовых кристаллов, плавящихся при

g

218%

Хлоргидрат хлорформш1-7-(пиридил- -3)-5-1Н,ЗН-пиррол |,2-cJтиазола получен по примеру 1. П р и м- е р 4, В суспензию 1 2 г хлор- I гидрата хлорформил-7-(пиридил-3)-5- - ШэЗН-пиррох(1,2-с7тиазола в 200 см метиленхлорида добавляют за 15 мин при

,22-32 С раствор 8,8 г бутиламина в 50 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивается при температуре около 20 С в течение 16 ч,затем в него добавляют 250 см метиленхло- рвда- и 200 см дистиллированной воды. Органическая фаза отделяется декантацией, промывается два раза дистиллированной водой общим объемом 400 см высушивается над безводным сульфатом магния, кипятится с 0,5 г растительной сажи, фильтруется и концентрируется сухим способом при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около

f охлажден- 4 С, три

50 С. Таким образом получают 9 г продукта, плав;пцегося при 140 С.

Этот продукт растворяется в 80 см кипящего ацетонитрила. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до температуры около в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза ацетонит- рилом общим объемом 30 м ным при температуре около раза дизтиловым эфиром общим объемом 75 см и высушивают при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 7 г Н-бутил(пиридин-3)-5-1Н,ЗН-пир- ponfl ,2-cJтиaзoлкapбoкcaмидa в виде кремовых кристаллов, плавящихся при .

Хлоргидрат хлорформил-7-(пири- дил-3)5-lH,ЗH-пиppoлf1,2-cJтиaзoлa получен по примеру I.

П р и м е р 5. Суспензия 12 г хлоргидрата хлорформил-7-(Пиридил-3)- -5-1Н, ЗН-пиррол fl , 2-с7 тиазола в 200 см метиленхлорида насьпцается, потоком безводного диметипамина, при зтом поддерживается температура реакционной смеси около в течение 16ч. В полученный раствор добавляют 250 см метиленхлорида и 100 см- 2 н. водного раствора едкого натра. Органическая фаза отделяется деканта- , промывается два раза 2 н. водным раствором едкого натра общим объемом 200 см и три раза дистиллированной водой общим объемом 600 см высушивается на безводном карбонате калия, кипятится с 0,5 г растительной сажи, фильтруется и концентрируется сухим способом при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 50 С.

Таким образом подучают 10,7 г продукта.

Этот продукт растворяется в 450 см кипящего ацетонитрила. В по-л.

g

лученный раствор добавляют 0,5 расти- тельной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до те мпературы около 20 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются три раза ацетоиитрилом общим объемом 90 см , три раза окисью изопропила общим объемом, 150 см и высушиваются при дав.5 леьии 20 мм рт.ст. и температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 7,5 г Ы,Н-диметил(пири- дил-3)-5-1Н,ЗН-пирролfl ,2-с тиазол0 карбоксамида-7 в виде белых кристаллов, плавящихся при . °

Хлоргидрат хлорформил-7-(пири- дил-3)-5,1Н,ЗН-пиррол D,2-с}типазола получают по примеру 1.

5 П р и м е р 6. В суспензию 12 г хлоргвдрата хлорформил-7- пирнцил-5 - -5-1Н,ЗН-пиррол fi,2-еJтиазола в 200 см мметиленхлорида добавляют - за 15 мин при 22-29 с растзор 12,9 г

0 бензиламияа в 50 см ме типеихлорида. Полученная суспензия перемешивается при температуре около 20 С в течение 16 ч, затем добавляют 250 см ленхлорида и 250 см- дистиллирован5 ной воды. Органическая фаза отделяется декантацией, промывается три раза дистиллированной водой общим объемом 750 см , высупшвается на безводном сульфате магния, кипятится с 0,5 г

0 растительной сажи, фильтруется и концентрируется сухим способом при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 50 С. Таким образом получают 10,8 г продзпста, плавящегося при

Этот продукт растворяется в : 140-СМ кипящего ацетонитрила. В полученный раствор добавляют г растительной сажи и осуществлют го0 рячую фильтрацию. Фильтрат охлаящает- ся до температуры около 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза ацетонитрилом общим объемом

g 30 см , охлаященным до температуры около 4 С В течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза ацетонитрилом общим объемом 30 см, охлажденным до

9 температуры около 4 С5 три раза ди. |Э

этиловым эфиромобщим объемом 75 см и высушиваются при давлении 20 ммрт.ст. и TBNfflepaType около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблеткак, Таким образом получают 7 г N-бензил- (пиридил-3)-5-1Н53Н-пиррол fl , 2-cjf тиа золкарбоксамида-7 в виде бледно-желтых кристаллов;, плавящихся при.150 G.

Хлоргидрат хлорформил-7-(пиридил- -3)5 1Н,ЗН -пиррол- i , тиазола получен по примеру 1

Пример7.В суспензию г

хлоргидрата х:лорформил-7-(пиридил 3),- 15 сульфате магния, после добавления -5 1Н53Н-пиррол i52-c Тиазола в 0,5 г растительной сажи фильтруется

и концентрируется сухим способом при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 50 С а Таким образом получают

240 см метиленхлорида добавляют за

15мин при 21 33 с раствор 8,2 г цик- лопропиламина в 60 см метиленхлорида. Полученный раствор ;,перемеюивается 20 1,9 г продукта. Этот продукт раство- при температуре около в течение ряется в 330 см кипящего изопропано16ч, продукт выпадает в осадок, В . ла, В полученный раствор добавляют полученную суспензию добавляют

ОуЗ г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат ох300 см метиленхлорида и 250 см

тиллированной воды. Органическая фаза 25 лаждается до температуры около 4 С отделяется декантацией5 промываетсяв течение 2 ч. По явившиеся кристаллы

три раза дистиллированной водой об-отделяются фильтрацией, промываются

щим объемом 750 см s высушивается на безводном сульфате магния, до- бавления 0,5 г растительной сатаз фильтруется и концентрируется сух:им способом при давлении 20 мм рт.-ст. и температуре о.коло 50 С. Таким образом получают 13,5 г продукта, пла- вящегося при 180 С,

Этот продукт растворяется в 375 см кипящего ацетонитрила, В полученный раствор добавляют OjS г растительной сажн и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлавдает- ся до температуры около 4 С в течение 16ч, Подвиашиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются , два раза ацетонитрилом общим объемом. 50 см 5 охлажденным при температуре около 4 с, три раза окисью изотзропи- ла общим объемом 15Q см и высушиваются при давлении 20 мм рт.ст, и температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. образом получают 7,9 г N-циклопро- ПШ1 (пири,пил-3)-5-1Н,Н-пиррол ,2-с1 - тиазолкарбоксамида-7--в виде кремовмх кристаллов,, плавящикся при 184 с,

Хлоргидрат хлорформил-7( дил-3) -5-1Н ЗН-пиррол | 1 5 тиазола получен по примеру 1 ,

П ри ме р 8. В суспензию 12 г хлоргидрата. хлорформил 7-(пиридил-3)

три раза изопропанолом общим объемом 30 см , охлая ценным до температуры

30 около 4 С, три раза окисью изопропи- ла общим объемом 150 см и высушиваются при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около в присутствии гвдроокиси калия в таблетках. Таким

35 образом получают I s4 г N-адамантил- -и-(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол 1 , тиазолкарбоксамида-7 в виде бежевых кристаллов, плавящихся при 214 С, Хлоргидрат хлорфЬрмил-7-(пири

40 дил-з)-5-1Н,ЗН-пирролр,2-cJтиазола получен по примеру 1.

ПримерЭ.Ъ суспензию 4,5. Г хлоргидрата хлорформш1-7-(яиридия-З) -5-1Н,ЗН-пирролfl ,2-е тиазола в

45 240 см метиленхлорида добавляют за 5 мин при 19-32 С раствор 8,2 г аллиламина в 60 см метиленхяорида. Полученньй раствор перемешивается при температуре около 20 С в Течение

50 16 ч, за,тем в него добавляют 300 см метиленхлорида и 300 см дистиллиро- ванной воды. Органическая фаза отде- ляется декантацией, промьшается три раза дистиллированной водой общим

55 объемом 900 см , высушивается на безводном сульфате магния, после добавления г растительной сажи фильтруется и кондентрируется сухим способом при давлении 20 мм рт.ст.

6883,10

-5-1Н, ЗН-пиррол 1 ,2-С: тиазола в 200 см метиленхлорида добавляют за 20 мин при 2 -30 с раствор 6,2 г ами- е но-1-адамантана и 8,1 г тризтиламил

на в 50 см метиленхлорида. Получен- ньш раствор перемешивается при температуре около 20 С в течение 16ч, затем в него добавляют 250 см 10 ленхлорида и 250 см дистиллированной воды. Органическая фаза отделяется декантацией, промывается три раза дистиллированной водой обцим объемом 750 см , высушивается на безводном

и концентрируется сухим способом при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 50 С а Таким образом получают

1,9 г продукта. Этот продукт раство- ряется в 330 см кипящего изопропаноВ . ла, В полученный раствор добавляют

дисОуЗ г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охтри раза изопропанолом общим объемом 30 см , охлая ценным до температуры

30 около 4 С, три раза окисью изопропи- ла общим объемом 150 см и высушиваются при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около в присутствии гвдроокиси калия в таблетках. Таким

35 образом получают I s4 г N-адамантил- -и-(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол 1 , тиазолкарбоксамида-7 в виде бежевых кристаллов, плавящихся при 214 С, Хлоргидрат хлорфЬрмил-7-(пири

40 дил-з)-5-1Н,ЗН-пирролр,2-cJтиазола получен по примеру 1.

ПримерЭ.Ъ суспензию 4,5. Г хлоргидрата хлорформш1-7-(яиридия-З) -5-1Н,ЗН-пирролfl ,2-е тиазола в

45 240 см метиленхлорида добавляют за 5 мин при 19-32 С раствор 8,2 г аллиламина в 60 см метиленхяорида. Полученньй раствор перемешивается при температуре около 20 С в Течение

50 16 ч, за,тем в него добавляют 300 см метиленхлорида и 300 см дистиллиро- ванной воды. Органическая фаза отде- ляется декантацией, промьшается три раза дистиллированной водой общим

55 объемом 900 см , высушивается на безводном сульфате магния, после добавления г растительной сажи фильтруется и кондентрируется сухим способом при давлении 20 мм рт.ст.

111436883

и температуре около . Таким образом получают 11 г продукта, плавяще- 30 С. Этот продукт раство- в 140 см кипящего адето 2

гося при ряется

нитрила. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажп и осуществляют горячую фильтрадито. Фильтрат охлаждается до температуры около

разинил-1 )карбонил -7-(г1ириднл-3)- -5-1И,ЗН-пирролП ,2-с тиазола в виде кремовых кристаллов, плавящихся при 16..

Хлоргид.рат хлорформил-7-{пириг1, дил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол 1,2-с тиазола получен по примеру 1.

П р и м е р И. В суспензию 12 г

15

20

/20°С в течение 2 ч. Появившиеся крис- ю хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил-3),ЗН-пиррол 1 ,2-с тиазола в 200 см метиленхлорида добавляют за

15мин при 24-29 с раствор 11,2 г

анилина в 50 см- метиленхлорвда. По- лу:енная суспензия перемешивается при температуре около в течение

16ч. Тогда добавляют в суспензию 300 см метиленхлорида и 200 см дистиллированной воды. Нерастворимая часть отделяется фильтрацией, промывается три раза метиленхлорицом общим объемом 75см и три раза дистиллированной водой общим объемом 75 см .Маточные фильтровальные и промьшочные рас25 творы объединяются, органическая фаза декантируется, промьшается два раза дистиллированной водой общим , . объемом 400 см, один раз 200 см 2 н. водного раствора едкого натра, затем два раза дистиллированной водой общим объемом 400 см , высушивается на безводном сульфате магния и после добавления 0,5 г растительной

Таким образом полуталлы отделяют фильтрацией, промываются два раза ацетони.трилом общим объемом 50 см , три раза окисью изо- пропила общим объемом 150 см и вьюу- шиваются при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 6,, 7 г N-ал- лил(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол ,-2-cJ- тиазолкарбоксамида-7 в виде бежевых кристаллов, плавящихся при 132 С,

Хлоргидрат хлорформил-7-(пири- дш1-3)-5-1Н,ЗН-пиррол fl , 2-с тиазола получен по примеру .

Пример ,1,0. В суспензию 15 г хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил-3)- -5-1Н,ЗН-пиррол р,2-с тиазола в 300 см метитенхлорида добавляют за 30 мин: при 26-33 С раствора 28,2 г Ы-фенилпиперазина в 50 см метилен- 30 хлорида. Полученная суспензия переме- пивается при температуре около 20 С в течение 16 ч затем в нее добавляют

300, см метиленхлорида и 250 см диссажи фильтруется.

тиллированной воды. Органическая в чают 625 см исходного хлорметилово- фаза отделяется декантацией, промываго раствора продукта.

ется два раза дистиллированной водой общим объемом 500 см , высушивается .на безводном сульфате магния, после добавления 0,5 г растительной сажи фильтруется и концентрируется сухим способом П ри давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 50 С. Таким образом получают 22 г продукта.

Этот продукт растворяется в 180 см кипящего -ацетонитрила. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до температуры около 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза ацетонитрилом общим объемом 50 см-, три раза диэтиловым эфиром общим объемом 75 см и высушиваются при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким об- ра зом получают 13,3 г (фенил-4-пипе 2

разинил-1 )карбонил -7-(г1ириднл-3)- -5-1И,ЗН-пирролП ,2-с тиазола в виде кремовых кристаллов, плавящихся при 16..

Хлоргид.рат хлорформил-7-{пириг1, дил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол 1,2-с тиазола получен по примеру 1.

П р и м е р И. В суспензию 12 г

хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил-3) чают 625 см исходного хлорметилово-

го раствора продукта.

Полученная ранее нерастворимая

-часть помещается в.200 см 5 н. вод- . ного раствора едкого натра. Получен40 ное масло экстрагируется три раза метиленхлоридом общим объемом 750см Органические экстракты объединяются, промываются три раза дистиллированной водой общим объемом 450 , вы45 сушиваются на безводном сульфате

магния и после добавления 0,5 г растительной сажч фильтруются. Получен- ньй хлорметиловый раствор объединяет

ся с 625 см ранее полученного хлор- 50 метилового раствора, а растворитель выпаривается при давлении 20мм рт.ст и температуре около 60 С. Таким образом получают 15,4 г исходного продукта .

55 Этот продукт растворяется в : 210 см кипящего ацетонитрила. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждают

13

до температуры около Д С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются три раза ацетрнитрилом общим объемом 30 см , охлажденным до температуры около 4 С, к три раза окисью изопропила общим объемом 75 см, затем высуши- ваются при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 7,4 г N-фeнил(пиpи- дил-3),ЗН-пирролП,2-cJ тиазол- карбоксамида-7 в виде кремовых кристаллов, плавящихся при 188 С

Пример 12. В суспензию 15 г хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил-3)- -5-1Н,ЗН-пирролГ1,2-сЗтиазола в 250 см метиленхлорвда добавляют за 30 мин при 26-34 С раствор 6,4 г хлор-3-анилина и 10,1 г триэтилами- , . на в 100 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивается при температуре около 20 С в течение 16ч.

пиррол 1,2-с тиазолкарбоксамида-7

в виде кремовых кристаллов, плавящихся при .

Хлоргидрат хлорформил-7-(пири- дил-5)-5-1Н,ЗН-пиррол D ,2-с тиазола получен по примеру 1.

П р и м е р 13. Суспензия 14,1 г хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил-3)10 -5-1Н,ЗН-пирролизина в 250 см мети- ленхлорида насыщается потоком безводного метиламина, при этом поддерживается температура реакционной смеси около 25 С в течение 7 ч. Полученный

15 раствор перемешивается при температуре около в течение 16 ч, затем в него добавляют 250 см метиленхло-, рида и 250 см дистиллированнойводы. Органическая фаза отделяется деканта20 цией, промывается три раза дистилли- . рованной йодой общим объемом 750 см , высушивается на безводном сульфате магния, после добавления: 0,5 г растительной сажи фильтруется и концент- Продукт вьтадает в осадок. Появившие- 25 рируется сухим способом при давлении

ся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются четыре раза метиленхло- ридом общим объемом 400 см и. высушиваются при давлении 20 мм рт.ст. и температуре околов 20 с в присутствии гцдроокиси калия в таблетках. Таккм образом получают 9 г продукта, плавя щ«;1 ося при . Предвдущие фильтраты объединяются, промываются четыре раза дистиллированной водой общим объемом 800 см, затем высушиваются на безводном сульфате магния и концентрируются сухим способом при давлении 20 мм рт.ст. при температуре около . Таким образом получают 7 г продукта, плавящегося при 198 С. которые объединяют с 9 v ранее полученного продукта, которые растворяют в 250 см кипящего, бутанола-1. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаяда ется до температуры около 4 С в течение 16ч. Появившиеся кристаллы отделяются фипьтрацией, промьюаются три раза бутанолом-1 общим объемом 75 см , три раза этанолом общим об4- емом 75 см и три раза дизтиловым эфиром общим объемом 150 см, затем

высушиваются при давлении 20мм рт.ст. при температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках.

Таким образом получают 11,9 г Н-(хлор-З-фенил) (пирцдил-3)-5-1Н,ЗН

- 143688314 .

пиррол 1,2-с тиазолкарбоксамида-7

в виде кремовых кристаллов, плавящихся при .

Хлоргидрат хлорформил-7-(пири- дил-5)-5-1Н,ЗН-пиррол D ,2-с тиазола получен по примеру 1.

П р и м е р 13. Суспензия 14,1 г хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пирролизина в 250 см мети- ленхлорида насыщается потоком безводного метиламина, при этом поддерживается температура реакционной смеси около 25 С в течение 7 ч. Полученный

раствор перемешивается при температуре около в течение 16 ч, затем в него добавляют 250 см метиленхло-, рида и 250 см дистиллированнойводы. Органическая фаза отделяется декантацией, промывается три раза дистилли- . рованной йодой общим объемом 750 см , высушивается на безводном сульфате магния, после добавления: 0,5 г рас20 мм рт.ст. и температуре около . Таким образом получают 12,2 г исходного продукта, плавящегося при 184 С. Этот продукт растворяется в 150 см кипящего ацетонитрила.

В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществлят горячзто фильтрацию. Фильтрат ох- . лаждается до температуры около 4 с в течение 1 ч. Появившиеся.кристаллы отделяются фипьтрацией, промываются ва раза ацетонитрилом общга« объемом 20 см , охлажд енным до температуры около и три раза диэтиловым эфи- ром общим объемом 75 см , затем высушиваются при дaвлeнииJ20мм рт.ст. и температуре около в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 7,1 г К-метип- (пиридил-3)-5-гидро 2,3-1Н-пирроли- зинкарбоксамида-7 - в виде кремовых кристаллов, плавящихся при 187 с.

Хлоргвдрат хлорформил-7(пиридил- -3) -5-ДИГИДРО-2 j, 3-1 Н-пирролизина может быть получен следующим образом.

Суспензия 11,4 г (пиридш1-3)-5- игидро-2,3-1Н-пирролиэинкарбоновой-7

тионилхлорикисло ты в смеси 17,4 см

да, 0,05 см диэтилформамида и

1,2-дихлорэтана нагревается до температуры около 80 С в течение

3 ч. Реакционная смесь охлаждается до температуры около 20 с и концентрируется сухим способом при давлении

- 15

20 мм рт.ст. и температуре около . Полученный остаток взбалтывается в 250 см циклогексана, а растворитель вьтаривается при давлении 20 мм рт.ст. при температуре около 60 С. Эта операция повторяется два раза. Таким образом получают 4,1

-З-тетрагидро-5,6,7,8-индолизина в 275 см метиленхлорида насыщается

хлоргидрата хлорформш1-7-(пиридил-3)-5-дигидро-2,3-1Н-пирролидина в виде 10 потоком безводного метиламина, при

этом поддерживается температура реакционной смеси около в течение 7 ч. Полученный раствор перемешивают

желтых кристаллов, плавящихся при 230.С.

(Пиридил-3)-5-дигидро-2,3-1Н-пир- ролизинкарбоновая-7 кислота может быть получена следующим образом.

Суспензия 41,9 г (пиридил-3)-5- дигидро-,,3-1Н-пирролизинкарбонитри- ла-7 и 39,6 г гидроокиси калия в порошке в 400 см этиленгликоля нагревается до температуры около . Полученньй раствор вьщерживается при температуре около в течение 3 ч. Растворитель выпаривается при давлении 20 мм рт.ст. и темперапри температуре около 20 С в течение 1.5 16ч, затем добавляют 500 см метит ленхлорнца и 300 см дистиллирован- i ной воды. Органическая фаза отделяется декантацией, промывается четыре раза дистиллированной водой общим 20 объемом 1200 см- , высушивается на безводном сульфате магния, после до бавления 0,5 г растительной сажи фильтруется и концентрируетсй сухим способом при давлении 20 мм рт.ст.

туре около ПО ,С. Полз енный остаток 25 и температуре около . Таким оба

растворяется в 1100 см дистиллированной воды, и раствор доводится до рН около 5 путем добавления 300 см 2 к. водного раствора хлористоводо,разом получают 13,9 г продукта, плавящегося при 168 С..

Этот продукт растворяется в 150 см кипящего ацетонитрила. В породной кислоты. Полученная суспензия 30 лученный раствор добавляют 0,i5 г расiперемешивается при температуре около в течение 1 ч. Кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза дистиллированной водой общим объемом 500 см и осуществляется сначала воздушная сушка, затем сушка при давлении 20 мм р т.ст. и температуре около в присутствии гидроокиси калия и таблетках. Таким образом получают 58 г гидратированного исходного продукта, плавящегося при 220 С.

Продукт помещается в 1500 см кипящего этанола, и осуществляется горячая фипьтрация полученной суспензии. Фильтрат охлаждается до температуры около 4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются три раза этанолом общим объемом 300 см и три раза диэтиловым

тительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до температуры около 4 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяются

35 фипьтрацией, промываются три раза ацетонитрилом общим объемом 30 ей , охлаязденнЕр до температуры около 4 С и три раза- диэтилоэым эфиром общим , объемом 75 см , затем высушиваются

40 при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия Б таблетках. Таким обра- |.зом получают 8,3 г К-метип(пири-/ дил-3)-З-тетрагидро-S, 6,7,8-индолизик45 карбоксамвда-1 в виде светло-же лтьпс , кристаллов, плавящихся при .

Хлоргидрат xлopфppмил-l-(пиpидил- -3)-3-тeтpaгидpo-5 ,6,7,8-индолизина может быть получен следующим образом.

эфиром общим объемом 300 см, затем высушиваются при давлении 20мм рт.ст. и температуре около 20 С, в присутствии гидроокиси калия в таблетках.

50

Раствор 13,3 г (пиридил.-3)-3-тетрагидро-5,6,7,8-индолизинкарбоновой-1 кислоты в смеси 19,2 см хлорида тионила, 0,05 см диметилформамида и 160 см дихлор-1,2-этана нагреваТаким образом получают г (пири- 55 ется до температуры около . Полудил-3)-5-дигидро-2,3-1Н-пирролизин

карбоновой-7 кислоты в виде бледно3 ч. Реакционная смесь охлаждается до температуры около 20 с и концеитченная суспензия вьщерживается при температуре около 70 С в течение

желтых кристаллов, плавящихся при

240 с.

43688316

(Пиридил-З)-5-дигвдро-253-1К Пир- ролизиикарбонитрил может быть получен по известному способу (европейс- g кий патент № 118321).

П р и м е р 14; Суспензия 16,3 г хлоргидрата хлорформил-1(пиридил-3)-З-тетрагидро-5,6,7,8-индолизина в 275 см метиленхлорида насыщается

при температуре около 20 С в течение 1.5 16ч, затем добавляют 500 см метит ленхлорнца и 300 см дистиллирован- i ной воды. Органическая фаза отделяется декантацией, промывается четыре раза дистиллированной водой общим 20 объемом 1200 см- , высушивается на безводном сульфате магния, после до бавления 0,5 г растительной сажи фильтруется и концентрируетсй сухим способом при давлении 20 мм рт.ст.

25 и температуре около . Таким об,разом получают 13,9 г продукта, плавящегося при 168 С..

Этот продукт растворяется в 150 см кипящего ацетонитрила. В потительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до температуры около 4 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяются

35 фипьтрацией, промываются три раза ацетонитрилом общим объемом 30 ей , охлаязденнЕр до температуры около 4 С и три раза- диэтилоэым эфиром общим , объемом 75 см , затем высушиваются

40 при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия Б таблетках. Таким обра- |.зом получают 8,3 г К-метип(пири-/ дил-3)-З-тетрагидро-S, 6,7,8-индолизик45 карбоксамвда-1 в виде светло-же лтьпс , кристаллов, плавящихся при .

Хлоргидрат xлopфppмил-l-(пиpидил- -3)-3-тeтpaгидpo-5 ,6,7,8-индолизина может быть получен следующим образом.

50

Раствор 13,3 г (пиридил.-3)-3-тетченная суспензия вьщерживается при температуре около 70 С в течение

рируется сухим способом при давлении 20 мм ,рт.ст. и температуре около , Остаток взбалтывается в 300 см циклогексана а растворитель выпаривается при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около . Эта опера- цкя повторяется два раза. Таким об получают 16,3 г хлоргидрата 1лорформил-1 - (пиридил -3) -3-тетрагид- ро-5,6,7,8-индолизина в виде светло- желтых кристаллов, плавящихся при 205 С.

(Пиридил-3)-З-тетрагидро-5,6,7,8- индолизинкарбоновая-1 кислота может быть получена следующим образом.

Раствор 15,6 г Jпиридил-З -3-тет- рагидро-5,6,7,8гиндолизинкарбонитри- ла-1 и 15,8 г гидроокиси калия в порошке в 150 см этиленгликоля нагре- вается до температуры около 156 С в течение 11 ч 30 мин. После 16 ч liiepe мешивания при температуре около растворитель выпаривается при давлеНИИ 2 мм рт.ст. при температуре око- 25 три раза этанолом общим объемом 75см

ло 100 С. Полученный остаток растворяется в 250 ct дистиллированной воды. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют.

Фильтрат доводится до рН около 5 при ЗО окиси калия в таблетках. Таким обратемпературе около 25 С путем добавки 50 см 5 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Полученная суспензия перемешивается при температу- I ре около в течение I ч. Крис таллы отделяются фильтрацией, промываются пять раз дистиллированной водой общим объемом 250 см , затем осуществляют воздушную сушку. Таким образом получают 13,4 г (пиридил-3)- -З-тетрагндро-5,6,7,8-индолизинкар- 69НОВОЙ-1 кислоты в виде беяювых кристаллов, плавящихся при 198 с.

(Пиридил-3) -3-тетрагидро- 5,6,7,8- индолизинкарбоннтрил-1 может быть получен по известному способу. ° Пример 15. В суспензию 15 г хлоргидрата хлорформил-у-(пиридил-3) -5-пиррол fl, 2-с7тиазола в 250 см метиленхлорида добавляют за 15 мин при 20-30 С раствор 4,7 г амнно-3-пи- ридина и 10,2 г триэтиламина в 100 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивается при температуре около в течение 16ч. Продукт выпадает в осадок. Кристаллы отделяются ... фильтрацией, промьюаются четыре раза метиленхлоридом общим объемом. 200 см, три раза дистилли-„

рованной водой общим объемом 200 см , два раза 2 н. водным раствором едкого натра общим объемом 200 см , четыре раза дистиллированной водой общим объемом 200 см , три раза ацетоном общим объемом 75 см и три раза ди- этиловым эфиром общим объемом 75 см , затем высушиваются при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в Таблетках. Таким, образом 13,2 г продукта, плавящегося при . .

Этот продукт растворяется в I1 О см кипящего диметилформамида, В получен- ный раствор добавляют 0,5 г растительной осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаяадается до температуры около 4 с в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются три раза диметил- формамидом общим объемом.-30 см, охлажденным до температуры около 4 С,

и три раза диэтиловым эфиром общим объемом , затем высушиваются при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около в присутствии гидро5

зом получают 11,6 г N-(пиридил-3)- -5-1Н,ЗН-пиррол fl ,2-е тиазрлкарбокс- амида-7 в виде бежевых кристаллов, плавящихся при ,

Хлоргидрат хлорформил-7-(пиридил-3) -5-пиррол fl ,2-с тиазола получен по примеру 1.

Пример 16. В суспензию 15 г хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил-3)- 0 -5-1Н,ЗН-пиррол 1,2-сЗтиазола в

250 см метиленхлорида добавляют за ,

15мин при 20-30 0 раствор 5,5 г ами- нометил-3 пиридина и 10,1 г,триэтиламина в 100 см метиленхлорида. Полуе ченный раствор перемешивается при

температуре около 20 С в течение .

16ч. Продукт вьт-адает в осадок. Появившиесд кристаллы отделяются фильтрацией, промываются три раза метилен0 хлоридом общим объемом 300 см и три раза окисью нзопропила общим объемом 200 см, затем высушиваются при давлений 20 мм рт.ст. и температуре около 20 С в присутствии гидроокиси

5 калия в таблетках. Таким образом получают 1,3 т исходного продукта, плавящегося при . Этот продукт растворяется в 160 ем кипящего бута- нола-1. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до температуры около С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промьшают- ся четыре раза бутанолом-, общим объемом 100см и четыре разадиэтиловым эфиром общим объемом 100см , затем высушиваются при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около в присутствии гидроокиси калия в таблетках, Таким образом получают 9,9, г К-(пи- ридил-3-метил) (пиридил-3)-5-1H,ЗH- ;пиppoл fl ,2-с7тиазолкарбоксамида-7 в виде кремовьк кристаллов, плавящихся при 21 О С.

Хлоргидрат хлорформил-7-(пири- дил-3)-5-1Н,ЗН-пирролО ,2--cJтиазола ; получен по примеру .

Пример 17. В суспензию 7,5 г хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил-3)- -5-lH,ЗH-пиppoлf1,2-е}тиазола в см метиленхлорида добавляют за 20 мин при 21-29 С раствор 4 г три- фторметил-3-анилина и 5 г триэтилами- на в 50 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивается при температуре около 20 С в течение 16 ч, затем в него добавляют.200-см метио

ленхлорида и 150 см дистиллированной воды. Органическая фаза декантируется,промывается два раза дистиллированной водой общим объемом 300 см , высушивается на безводном сульфате магния, после добавления 0,5 г растительной сажи фильтруется и концентрируется сухим способом

бледно-желтых кристаллов, плавящихся при 198 с.

Пример 18. В суспензию 7,5 г хлоргидрата xлopфopмил-7-fпиpидилгЗ - ,ЗН-пирролfl,2-еJтиазола в 125 см метиленхлорида добавляют за 15 мин-при 2i-28 C раствор.3, г ме- токси-3-анилина и 5р г триэтиламина

10 в 50 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивается при температуре около в течение 16 ч. Продукт выпадает в осадок, Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промы15 ваются три раза метиленхлоридо общим объемом 300 см и три раза дисг тиллированной водой общим объемом 300 см , затем высушиваются при дав- лении 20 мм рт.ст. и температуре око20 ло 20 С в присутствии гидроокиси ка- ЛИЯ в таблетках. Таким образом-поjfy- чают 5Л г исходного продз кта, плавящегося при 220 С. Этот продукт растворяют в 160 см

25 кипящего бутанола-1. В полученный мутный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлазкдается до температуры около 4 С в течение :

30-16 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза бутанолом- общим объемом 30 см , три раза этанолом общим объемом 75 см :и три раза диэтиловьтм эфиром общим

35:объемом 75 см , затем высушиваются

20 о.при давлении 20 -мм рт.ст.;и темпера- :туре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 3, 9 г N-(мeтoкcи-3-фe-. при давлении 20 мм рт.ст. и темпера- 40 нил)(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол 1 ,2-cj туре около 50 С. Таким образом полу-тиазолкарбоксамида-7 в ввде бледночают 5,6 г продукта, плавящегося прижелтых кристаллов, плавящихся при

.

190 С. Этот продукт растворяют в 160 см кипящего этанола, в полученный раствор добавляют 0,,5 г растительной сажи и Осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлалздается до температуры около в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза Ьбщим объемом 50 см -этанола и три раза диэтиловым эфиром общим объемом 7,5 см, затем высушиваются при дав-- лении 20 мм рт.ст. при температуре

около в присутствии гидроокиси калия в таблетках..Таким образом по- пучают 2,9 г Ы-(трифторметил-3-фе- нил)(пиридил-3)-5-IН,ЗН-пиррол-. ; ,2-с тиазблкарбоксамчда-7 в виде

бледно-желтых кристаллов, плавящихся при 198 с.

Пример 18. В суспензию 7,5 г хлоргидрата xлopфopмил-7-fпиpидилгЗ - ,ЗН-пирролfl,2-еJтиазола в 125 см метиленхлорида добавляют за 15 мин-при 2i-28 C раствор.3, г ме- токси-3-анилина и 5р г триэтиламина

0 в 50 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивается при температуре около в течение 16 ч. Продукт выпадает в осадок, Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промы5 ваются три раза метиленхлоридо общим объемом 300 см и три раза дисг тиллированной водой общим объемом 300 см , затем высушиваются при дав- лении 20 мм рт.ст. и температуре око0 ло 20 С в присутствии гидроокиси ка- ЛИЯ в таблетках. Таким образом-поjfy- чают 5Л г исходного продз кта, плавящегося при 220 С. Этот продукт растворяют в 160 см

5 кипящего бутанола-1. В полученный мутный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлазкдается до температуры около 4 С в течение :

0-16 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза бутанолом- общим объемом 30 см , три раза этанолом общим объемом 75 см :и три раза диэтиловьтм эфиром общим

5:объемом 75 см , затем высушиваются

20 о.при давлении 20 -мм рт.ст.;и темпера- :туре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 3, 9 г N-(мeтoкcи-3-фe-. 0 нил)(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол 1 ,2-cj тиазолкарбоксамида-7 в ввде бледножелтых кристаллов, плавящихся при

0

.

Хлоргидрат хлорформил-7-(пири- 5 дил-3)-5-1 К,,ЗН-пирролр,2-с}тиазола получен по примеру 1.

Пример 19. В суспензию 12 г хлоргидрата хлорформил-7-(п1фнДИЛ- -3)-5-1Н,ЗН-пиррол 1,2-с тиазола в 200 см мметиленхлорида добавляют за 15 мин при 20-31 с раствор 11,9 г циклогексиламина в 50 см метиленхло- рвда. Полученный раствор перемешивается при температуре около 20 С в течение 16ч, затем в него добавляют 250 см метнленхлорида и 250 см дис-. тиллированной воды. Органическая фаза 4отделяется декантацией, промывается три раза дистиллированной водой об5

21

щим объемом 750 см, высушивается н безводном сульфате магния, после добавления 0,5 г растительной сажи фильтруется и концентрируется сух.им способом при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 60 С. Таким об

разом получают 13,1 г продукта, п,л$,- вящегося при 180 С, который растворяют в 200 см кипящего этанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г , растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до температуры около 4 С в тече

ние I ч. Появившиеся кристаллы отде- д содержащую тромбоксан В (метаболит

ляются фильтрацией, промываются два тромбоксана А,). Тромбоксан В, исследуют с помощью радиоиммунологии (техника и реактивы ПЕП, марка Дю Пон Компани).

20 Результаты, которые выражены в процентах изменения количества тромоколо 20 С В присутствии гидроокиси калия

в таблетках. Таким образом получгиот

4,5 г Ы-циклогексил(пиридил-35-5раза этанолом общим объемом 50 см , охлажденным до температуры около , и три раза диэтиловым эфиром общим объемом 75 см , затем высу-шиваются при давлении 20 мм рт,ст„и температуре

боксана В по отношению к контролю, показьюают изменение содержания тром боксана Aj, первоначальноJ образовавбоксана В по отношению к ко показьюают изменение содержа боксана Aj, первоначальноJ о

-1Н,ЗН-пиррол Г1,2-с7тиазолкарбоксами- 25 шегося во время коагуляции.

да-7 в виде беже1 ых кристаллов, пла- .вящихся при 188 С,,

Таким же образом получают следующие соединения:

ме тил-6-(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-яир- рол 1,2-с тиазолкарбоксамид-7 в виде белых кристаллов, плавящихся при (20);

(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол 1,2-с тиазолил-7-2-ацетамвд в виде бледно- желтых кристаллов, плавящихся при :17б с (21);

(тиазолил-5)-5-1Н,ЗН-пиррол р ., 2-cj тиазолкарбоксамнца-7 в виде оранжевых кристаллов, плавящихся при 236 С (22); ., гидрокси-2-(-пиридил-3)-5-дигидро- -2,3-1Н-пирролизинкарбоксамид-7 в виде кремовых кристаллов, плавящихся при 20б с (23);.

;(пиридил-3 ) - 5-д игидро- , 3 -пиррол- р2,1-Ь}тиазолкарбоксамид-7 в виде кремовых кристаллов, плавящихся при С24).

Хлоргидрат хлорформил-7-(пири- дил-3)-5-1Н ,ЗН-пирролП , 2-с тиазола получен по примеру 1.

Описание использованных тестов.

Изучение тормозящей способности к образованию тромбоксана А- ех vivo, на крысах.

Самцам крыс (C.O.B.S., CD), весящим 200 г, вводят либо гуммиарабик (контроль), либо исследуембе соеди

22

нение, взятое в виде суспензии в гуммиарабике, из расчета 5 мл/кг. Спустя 2 ч после введения берут кровь на уровне абдоминальной аорты после анестезирования крыс содержащим пен- тобарбиталом (введение осуществляли внутрибрюшинно из расчета 50 мг/кг). Взятая для анализа кровь самопроиз- Ьольно коагулирует. Поддерживают температуру в течение 30 мин, после чего осуществляют центрифугирование в течение 15 мин при 5 с. Таким образом, получают сыворотку.

боксана В по отношению к контролю, показьюают изменение содержания тромбоксана Aj, первоначальноJ образовавшегося во время коагуляции.

45

Токсичность,

Определяют дозу соединения LD, которая после введения мышам перо- рально, вызьгоает смерть 50% животных. 30 Результаты биологических испытаний приведены в таблице.

Формула изобретения

3g Способ получения ортоконденсиро- ванных производных пиррола общей формулы

(сн)пСОБЯгКз

гЛ

где или 1;

А - такой гетероцикл, который вместе с пиррольным ядром, с которым он сконденсирован, образует 1Н,ЗН-пирроло fl , 2-cJ тиазол, 2,3-дигидро-1Н-пирро- лизин, возможно замещенный гидроксигруппой; 55б,7,8-тет- рагидроиндолизин, 2,3-дигид- ропирроло 2,I-Ь}тиазол; Het - 3-пиридил ИЛИ 5-тиазолил;

R - водород или метап;

Rj и

R, - независимо друг от друга во,- дород, низщий алкил, Cj-Cg- циклоалкил; фенил или фенил, замещенный одной из следующих

трифторметильная группа, бензил; пирвдил-3 или пиридил-3- метил, низший алкенил адамантил, или вместе образуют N-фенилпиперазинил,

отличающийся тем, что

кислоту общей формулы

(CH- tiCOOH

(

ангидрид общей формулы (CHzlnCOCl

:(ZA

где A,n,R, и Het имеют указанные зна- 1Qчения,

обраб 1тывают амином общей формулы

/R2 HN

где A,n,R и Het имеют указанные зна- 5

чения,где Rj и R3 имеют указанные эначени,

подвергают взаимодействию с тионил-при 15-35 С в хлористом метилене.

ангидрид общей формулы (CHzlnCOCl

:(ZA