. .11
Изобретение относится к полученшо соединения, а именно правоиращающего (К)-о(этил-2-оксо-1 -пиррслндинацет амиду, обладающему мнеэической активностью.
Цель изобретения - получение соединений, проявляющих высокую биологическую активность при низкой токскч- ности.
Пример 1.
а). Получение соли (3)-с/-метилбен зиламина (R) -с -этил-2-оксо-1 -пирро- .лвдинуксусной кислоты.
В колбе емкостью 4 л суспендируют ,513 г (3 моль) рацемж :еской (±) -этил 2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты в 1,26 л безводного бензола. К этой суспензии добавляют раствор, содержащий 181,5 г (1,5 моль) (S)-- -(-)-а -метилбензиламина и 151,8 г (1,5 моль) триэтиламина в 2 л безводного бензола..Затем смесь кипятят с обратньтм холодильником вплоть до полного растворения. Охлаждают и оставляют кристаллизоваться в течение нескольких часов. Отфильтровьшают кристаллы и промьгаают их два раза 400 мл бензола. Таким образом получают 337 г соли (S)-(-метил бен зилам и на (К)-о -этил-2-оксо-1 -пирролидинук- сусной кислоты, т.пл. 145 149 С (выход 76,9%).
Эта соль может быть очищена кипячением с обратным холодильником в течение 4 ч в 3 л бензола. Затем ее охлаждают и отфильтровывают.
Получают 297,7 г целевой соли, т.пл. 149-152 С (выход 68%).
б). Получение (К)-(-этил-2-оксо- -1-пирролидинуксусной кислоты.
297,7 г полученной по п. (а) соли растворяют в 0,6 л воды. В этот раствор медленно добавляют 147,3 г 30%-ного раствора гидроксида натрия, рН 12,6, температура не превышает 25 С. Перемешивают раствор еще в течение 20 мин и выделившийся о/-ме- тилбензиламин экстрагируют 7 раз 150 мл бензола. Водную фазу затем подкисляют до значения рН 1,1 путем добавления 188 мл 6 и. соляной кислоты.
Смесь перемешивают в течение 45 миь и вьуделиншуюся кислоту экстрагируют 5 раз 200 мл дихлорметана., Органические фазы объединяют, сушат их над сульфатом магн-и;, и растворитель выпаривают. 1к)лучают 170,5 г (К)-о -этил-2-оксо- 1 -пирролядинуксус02072
ной кислоты, т.пл. 1 26 С fiij 20 -27,3 (с 1, ацетон) , .выход 98%. в). Получение (Я)-; -этил-2-оксо- -1-пирролидинацетамида. .. 17,1. г (0,1 моль) (Рх)-о -этшт-2- -оксо-1-пирролидинуксусной кислоты суспендируют в 100 мл дихлорметана, охлаждеТгного до -13°С. В эту суспензию прикайывают 13,9 мл триэтиламина.
0 К полученному раствору добавляют
9,56 мл этилхлорформата, не превышая температуру . Перемешивают в течение 0,5 ч, затем в течение примерно 2,5 ч пропускают ток аммиака.
J5 Оставляют температуру повьшаться до комнатной, образовавшиеся соли аммония удаляют фильтрацией и промьшают дихлорметаном. Растворитель отгоняют и остаток кристаллизуют из этилацета0 та в присутствии 10 г молекулярных сит (0,3-0,4 нм) в виде порошка. Получают 11,2 г (К)-й -зтил-2-оксо-1- -пирролщтинацетамида, т.пл. 115 - 1 1 7 С, -f-90,7 ° (с 1, аце5 тон), выход 66%.
Вычислено, %: С 56,45; Н 8,29; N 16,46.
С«Л4«702
Найдено, %: С 56,38; Н 8,36;
0 М 16,43,
Используемая в этом синтезе рацемическая ()о -этил-2-оксо-1-пирро- . лидинуксусная кислота может быть получена аналоп-гчно описанному.
5 В колбу емкостью 20 л, содержащую 3,65 кг (18,34 моль) (±)-этил-(-этил- -2-ОКСО-1 -пирролидинацетата, в течение 2 ч при температуре, не превышающей , добавляют раствор, содер0 жащий 788 г (19,7 моль) гнцроксида натрия в 4,35 л воды. По окончании смесь доводят до 80 с и образующийся спирт отгоняют до тех пор, пока температура в не достигнет 100 С.
5 Охлажд;гют до О С ив течение 2,5 ч . добавляют 1,66 л (19,80 моль) 12 н. соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают его 2 л толуола и перекристаллизуют его из изопропшю-
0 вого спирта.
Получают 2j447 кг рацемической ( + ) -(-этил-2-оксо-1 -пирролидинуксусной кислоты, т,пл. 155-156°С, выход 78%.
5 Вычислено, %: С 56,12; Н 7,65; N 8,18.
CB lt,-NO
Найдено, %: С 55 ,82; Н 8 ,10; . N 7,97.
Пример 2.
а). Получение этил-.(К)(ами- нокарбонил)пропил -амино}-бутирата.
К суспензии 47,75 г (0,345 моль) хлоргидрата (Ю-2-аминобутанамида -26,1, с 1, метанол) в 400 мл толуола добавляют 143,6 мл (1,035 моль) триэтиламина. Смесь доводят до , в нее прикапывают 67,2 г (0,345 моль) этил-4-бромбути- рата.
Выдерживают реакционную смесь при 80°С в течение 10 ч, затем фильтруют
горячей для удаления солей триэтип- амина. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении.
Получают 59 г маслянистого остатка, образованного продуктом моноал- килирования и содержащего немного ди- алкилированного производного.
Полученный в неочищенном состоянии продукт используется без дальнейшей очистки для получения (К)-о -этил-2- -оксо-1-пирролидин аце тамида путем циклизации.
30
б). Получение (К)-с(-этил-2-оксо- -1-пирролидинацетамида.
54 г полученного по п. (а) неочищенного продукта растворяют в 125 мл толуола, в присутствии 2 г 2-оксипи-. ридина. Смесь вьщерживают при в течение 12 ч.
Небольшое количество нерастворив- шейся части отфильтровьгаают при нагревании, затем фильтрат выпаривают при пониженном давлении.
Остаток очищают путем хроматографии на колонне с 1,1 кг диоксида кремния (диаметр колонны 5 см; элю- ент смесь этилацетата с метанолом и концентрированным аммиаком при объемных соотношениях 85:12:3).
Выделенный продукт перекристаллизуют из 50 мл этилацетата.
Получают 17,5 г (Ю-е -этил-2-оксо- -1-пирролидинацетамида, т.пл. 117 С, +90,0 (с 1, ацетон), выход 41,2%.
П р и м е р 3.
а). Получение (R)(аминокар- бонил)пропил -4-хлорбутанамида.
Смешивают 31,1 г (0,225 моль) измельченного карбоната калия и 12,47 г
35
40
50
добавляют 2,02 г (0,036 моль) порошг кообразного гидроксида калия. Смесь затем перемешивают в течение 15 мин, затем оставляют для повышения температуры до комнатной. Удаляют нерастворившуюся часть путем фильтрации и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивают в течение 30 мин в 25 мл четыреххлористого углерода, затем отфильтровьтают и высушивают. Продукт перекристаллизуют из 45 мл зтилацетата в присутствии 1,7 г молекулярных сит 0,4 нм, которые удаляют путем горячей фильтрации.
Получают 3,85 г (К)-в(-этил-2-ок- со-1-пирролидинацетамида, т.пл. 116-118 С, W 2 +89,8 (с 1, ацетон), выход 75,4%.
Пример 4. Получение (R)-c/- -ЭТИЛ-2-ОКСО-1-пирролидинацетамида.
Процесс ведут аналогично примеру 3, но полученный in sitri промежуточный 4-хлор-бутанамид не выделяют. К суспензии 13,86 г (0,1 моль) хлор- гидрата (R)-2-aминoбyтaнaмидa в 60 мл дихлорметана, при комнатной температуре и в атмосфере азота, а
(0,09 моль) хлоргидрата (R)-2-aминo- также при хорошем перемешивании, до- бутанамида в 160 мл ацетона. Реакционную смесь охлаждают до ив нее прикапьшают раствор 15,23 г (0,108 моль) 4-хлорбутИрилхлорида в
бавляют 23 г порошкообразного гидроксида калия и 9 г Lyf1о-се1.
Смесь перемешивают в течение 1 часа, затем снижают температуру до 5 С
15
20
202074
25 мл ацетона. После добавления реакционную смесь оставляют, чтобы температура ее повысилась до комнатной, удаляют нерастворимую часть путем 5 отфильтровывания и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток перемешивают в течение 15 мин в 100 мл без- , водного эфира при температуре 5 - 10 . Осадок отфильтровьгоают, промывают его 2 раза 30 мл эфира и высушивают под вакуумом. Получают 16 г (R)(aминoкapбoнил)пpoпилJ-4127-129°С, 5 f.t vt: - I, метанол), вы-vпopбyтaнaмидa, т.пл. 127-129°С, Го / +22,2 (с 1, метанол), ход 86%.
б) . Получение (К)-о -этил-2-оксо- -1-пирролидинацетамида.
При и в атмосфере азота в 42 мл дихлорметана смешивают 6,2 г (0,03 моль) (R)-N-С1-(аминокарбонш1) пропил -4-хлорбутанамида и 0,484 г (0,0015 моль) тетрабутиламмонийбро- мида. Не превьшгая температуру реак- 25 ционной смеси +2°С, в течение 30 мин
30
-
35
40
50
добавляют 2,02 г (0,036 моль) порошг кообразного гидроксида калия. Смесь затем перемешивают в течение 15 мин, затем оставляют для повышения температуры до комнатной. Удаляют нерастворившуюся часть путем фильтрации и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивают в течение 30 мин в 25 мл четыреххлористого углерода, затем отфильтровьтают и высушивают. Продукт перекристаллизуют из 45 мл зтилацетата в присутствии 1,7 г молекулярных сит 0,4 нм, которые удаляют путем горячей фильтрации.
Получают 3,85 г (К)-в(-этил-2-ок- со-1-пирролидинацетамида, т.пл. 116-118 С, W 2 +89,8 (с 1, ацетон), выход 75,4%.
Пример 4. Получение (R)-c/- -ЭТИЛ-2-ОКСО-1-пирролидинацетамида.
Процесс ведут аналогично примеру 3, но полученный in sitri промежуточный 4-хлор-бутанамид не выделяют. К суспензии 13,86 г (0,1 моль) хлор- гидрата (R)-2-aминoбyтaнaмидa в 60 мл дихлорметана, при комнатной температуре и в атмосфере азота, а
также при хорошем перемешивании, до-
бавляют 23 г порошкообразного гидроксида калия и 9 г Lyf1о-се1.
Смесь перемешивают в течение 1 часа, затем снижают температуру до 5 С.
После этого добавляют 6,52 г (0,02 моль) тетрабутиламмонийбромида и затем в течение 3 ч, раствор 12,46 мл 4-хлорбутирилхлорида в 25 мл дихлор- метана. Перемешивают еще в течение 1 ч при 5 С, затем оставляют температуру повышаться до комнатной и поддерживают перемешивание в течение 23 ч.
; Реакционную среду фильтруют и органическую фазу выпаривают при пониженном давлении.
Остаток обрабатывают при нагревании толуолом (400% по объему на мас- .су) и отфильтровьтают. Твердое вещество растворяют при нагревании в эти ацетате (400% по объему на массу), к которому (обавлены в виде порошка молекулярное сито 0,4 ни (32% по массе на массу). Эту смесь доводят до кипения с обратным холодильником и фильтруют горячей. После охлаждения фильтрата целевой продукт кристаллизуется. ,
Получают 9,18 г СК)-о -этш1-2-оксо -1-пирролидинацетамвда, т.пл. , +89,7 (с 1 , ацетон), выход 54%.
Фармакологические испытания.
Рацемический (-этш1-2-оксо-1-пир ролидинацетамвд (продукт А) и (R)- -c f-ЭТИЛ-2-ОКСО-1 -пирролидинацетамид (продукт В) подвергают фармакологическим тестам.
Мнезическая активность.
Действие на память показывается тестом антагонизма амнезирующего эффекта электрошока.
Принцип теста следующий:
Наблюдают реакцию сжатия лапы крысы, подвергаемой возрастающему давлению. Давление, при котором возникает реакция, называется порогом реакции, выражается числом градуирований, читаемых прямо на шкале аппарата, и, следовательно, соответствует минимальному давлению, которое вызывает сжатие (сеанс обучения). Осуществляют измерения с интервалом 30 мин.
Испытанные спустя 24 ч по окончании обучения необработанные животные показывают естественное задерживание предыдущей реакции, которое соответствует порогу порядка 8-11 градуирований. Амнезирующий эффект получили при применении временного сверхмаксимального электрошока (100 мА,
5
0
5
0
5
120 В, 0,2 с) к.крысам спустя 15 мин по окончании обученяя. Этот амнези- рующий эффект, вызванный электрошоком, выражается во время измерения задержки спустя 24 ч в повьшении порога выхода наружу (проявления), который соответствует порогу животных без обучения, т.е. порогу.14-19 градуирований.
Для каждого испытуемого продукта определяют минимальную активную дозу (в мг/кг), которая у животных, подвергнутых электрошоку, спустя 24 ч после обучения, восстанавливает нормальный порог 8-11 градуирований.
Испытуемые продукты вводят в виде 10%-ного раствора или суспензии подкожно группам из 10 крыс (самки крысы Вистара массой по 150 г) спустя 5 мин полсе окончания обучения. В то же самое время контрольная группа из 10 крыс получает только водный раствор (0,9%-ный) хлорида натрия.
В этом тесте правовращанлций энан- тиомер (ПРОДУКТЕ) оказывается в 10 раз активнее, чем рацемат (продукт А), для предохранения жршотных от амнезирующего эффекта электрошока,, т.е. активная дoзia для продукта А - 1,70 мг/кг, для продукта В - 0,17.
Токсичность, .
В таблице приведены ЛДу,, для про- . дуктов А и В при внутривенном введении, определенные у самцов мыши и крысы.
Из таблицы следует, что предлагаемый правовращающий энантиометр (продукт В) в три раза менее токсичен, чем рацемат (продукт А).
Формула изобретения
Правовращающий энантиомер (R)-(o )- -ЭТИЛ-2-ОКСО-1-пирролидинацетамвд, обладающий мнезической активностью.
Изобретение касается замещенных гетероциклических соединений, в частности правовращающего энантиомера (К)-с -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида (ПАД), обладающего мнезической активностью, поэтому может йлть использован в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса был получен новый ПАД по следующей схеме; а) обработка соответствующего рацемата (8)-(-) тилбензиламином (БА) в присутствии триэтиламина в среде бензола при кипячении; б) полученную соль превра- , щают в (Ю-а -этил-2-оксо-1-пирролй- динуксусную кислоту (ПК) -с помощью водной щелочи с экстракцией БА бензолом и дальнейшим выделением ПК; в) целевой ПАД получают обработкой ПК триэтиламином, этилхлорформиатсм и газообразным NHj. Выход « 40%. Т.пл.- 115-117 C, +90,7 (ацетон). Испытание ПАД показывает, что он в. 10 раз активнее рацемата в отношении анемзирующего эффекта электрошока |при меньшей (в 3 раза) тoкcичнoctи. 1 тaблi i lO) 06 to о to о 
| Патент Великобритании 1309692, кл | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
