Способ получения (R)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида Советский патент 1988 года по МПК C07D295/185 A61K31/40 A61P25/28 

Nj

О

СО

Изобретение касается замещенных пирролидина, в частности получения (R)-о(-эт т2-оксо-1 -пирролидин ацетамида, обладающего мнезической активностью. Цель - создание правовращающего энантиомера абсолютной R-конфи- гурации, обладающего высокой активностью при малой токсичности. Его синтез ведут из (К)-с -этил-2-окса-1-пир- ролидинуксусной кислоты, которую последовательно подвергают обработке сначал-а этилхлорформиатом, а затем аммиаком. Процесс ведут в присутствии триэтиламина в среде СН2С1 при и перемешивании. Выход 66%; т.пл. 115-117 С; Со(, ацетон); брутто-ф-ла CgH . Мнези- . ческая активность достигается при дозе 0,17 мг/кг (у рацемата 1,7 мг/кг) и токсичности LDjQ 5603 мг/кг (для мыши) и 500 мг/кг (для крысы). i СО С

см

20

1417799

Изобретение относится к способу получения правовращающего энантиоме- ра (з(гэтил-2-оксо-Т-пирролидин ацета- мида, обладающего менезической активностью.

Цель изобретения - разработка на основе известтгых методов способа получения правовращающего энантиомера, имеющего абсолютную конфигуращ1ю R Q и обладающего высокой фармакологической активностью при слабой токсичности.

Изобретение иллюстрируется следую- noiMH примерами,,15 этилхлорформиата, причем не превышаПриме р ,А. Получение соли (S)- ют температуру , Перемешивают в с/ метил-бензиламина (R) -(/-этил-2-ок- со-1-пиррапидинуксусной кислоты.

В колбе емкостью 4 л суспендируют 513 г (3 моль) рацемической (±)-(/ЭТИЛ-2-ОКСО-1-ПИррОЛИДИНУКСУСНОЙ КИС

лоты в 1,26 л безводного бензола. К этой суспензии добавляют раствор, содержащий 181,5 г (1,5 моль) (S) метил-бензиламина-и 151,8 Г (1,5 моль) 25 (0,3-0,4 км) в виде поропзка. Получа- .триэтиламина в 2 л безводного бензо-ют 11,2 г (К)-о/-зтил-2-сксо-1-пирролила. Затем смесь кипятят с обратньш холодильником вплоть до полного растворения. Охлаждают и оставляют кристал™ лизоваться в течение нескольких часов.ЗО Отфильтровывают кристаллы и промывают их два раза 400 мп бензола. Таким образом попучают 337 г соли (S)-rf- метил-бензиламина (R) -о(-этил 2-оксо 1-ПИррОЛИДИнуК СуСНОЙ кислоты. ТоПЛ.

145-149°С. Выход 76,9%.

Эта соль может быть очищена кипячением с обратным холодильником в те чение 4 ч в 3 л бензола;, затем охлаж- дают и отфильтровывают, Таким обра- 40 зом получают г целевой соли. Т.пл. 149-152 с, Выход 68%.. .

Б, Получение (R)-oi -3Tmi 2 oKCo-1 пирролидинуксусной кислоты.

фатом магния и растворитель выпаривают. Получают 170,5 г (R)-в(,-зтил-2-oк- со-1-пирролидинуксусной кислоты. Т.пл. ,((),3 (,ацетон). Выход 98%.

В. Получение (R)-o -этил-2-oкco-1- пирролидин ацетамида,

17,1 г (0,1 моль) (R)(y -3Tmi-2-oK- со-1-пирролидинуксусной кислоты суспендируют в 100 МП дихлорметана, ох-, лажденного до -13°С, В эту суспензию прикапьтают 13,9 мп триэтиламина. К полученному раствору добавляют 9,56 мл

течение получаса, затем в течение примерно 2,5 ч пропускают поток аммиака.

Температуру суспензии повьппают до : комнатной и образовавшиеся соли аммония удаляют фильтрацией и промывают дихлорметаном. Растворитель отгоняют и остаток кристаллизуют из этилацета- та в присутствии 10 г молекулярных сит

дин ацетамида. Т.пл. 11 5-11 7°С . (о/) jj +90,7 (, ацетон). Выход 66%.

Рассчитано, %: С 56,45; Н 8,29; N 16,46.

С Н

Найдено, %: С 56,38; Н 8,36;

N 16,43.

Используемая .в этом синтезе .рацеми- 25 ческая (±)-о(-этил-2-оксо-1-иирроли- динуксусная кислота может быть получена описанньш образом.

В колбу емкостью 20 л, содержащую 3,65 кг (18,34 моль) (этил)- (+) этил-2-oкco-1-пиppoлидйнaцeтaтa, в течение 2 ч, при температуре, не пре- вьшающей .60°С5 добавляют раствор, содержащий 788 г (19,7 моль) гидро- ксида натрия в 4,35 л воды. Темпера-

297,7 г полученной в примере 1А туру смеси доводят до 80°С и образую50

ли растворяют в 0,6 л воды. В этот раствор медленно добавляют 147,3 г 30%-ного раствора гидроксида натрия , рН раствора. 12,6 и температура не превышает 25°С, Перемешивают раствор еще в течение 20 мин и вьщеливщийся d- метил-бензиламин экстрагируют 7 раз 150 мл бензола. Водную фазу затем под кисляют до значения рН 1,1 путем добавления 188 мл .6 Н. соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 45 мин и вьщеливдиуюся кислоту экстрагируют 5 раз 200 МП дихлорметана, Органичес- . кие фазы объединяют, сушат их над ль55

щийся спирт отгоняют до тех пор, пока температура в среде не достигнет . Охлаждают до и в течение 2,5 ч добавляют 1,66 л (19,80 моль) 12 Н. соляной кислоты. Осадок фильтровывают, промывают его 2 л толуола и перекристаллизуют его из изо- пропилового спирта. Таким образом получают 2,447 кг рацемической (±)-of- этш1-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты, плавящейся при 155-156°С. Выход 78%.

Рассчитано, %: С 56,12; Н 7,65; N8,18,

этилхлорформиата, причем не превышафатом магния и растворитель выпаривают. Получают 170,5 г (R)-в(,-зтил-2-oк- со-1-пирролидинуксусной кислоты. Т.пл. ,((),3 (,ацетон). Выход 98%.

В. Получение (R)-o -этил-2-oкco-1- пирролидин ацетамида,

17,1 г (0,1 моль) (R)(y -3Tmi-2-oK- со-1-пирролидинуксусной кислоты суспендируют в 100 МП дихлорметана, ох-, лажденного до -13°С, В эту суспензию прикапьтают 13,9 мп триэтиламина. К полученному раствору добавляют 9,56 мл

ют температуру , Перемешивают в

(0,3-0,4 км) в виде поропзка. Получа- ют 11,2 г (К)-о/-зтил-2-сксо-1-пирролитечение получаса, затем в течение примерно 2,5 ч пропускают поток аммиака.

Температуру суспензии повьппают до : комнатной и образовавшиеся соли аммония удаляют фильтрацией и промывают дихлорметаном. Растворитель отгоняют и остаток кристаллизуют из этилацета- та в присутствии 10 г молекулярных сит

(0,3-0,4 км) в виде поропзка. Получа- ют 11,2 г (К)-о/-зтил-2-сксо-1-пирроли

дин ацетамида. Т.пл. 11 5-11 7°С . (о/) jj +90,7 (, ацетон). Выход 66%.

Рассчитано, %: С 56,45; Н 8,29; N 16,46.

С Н

Найдено, %: С 56,38; Н 8,36;

N 16,43. .

Используемая .в этом синтезе .рацеми- ческая (±)-о(-этил-2-оксо-1-иирроли- динуксусная кислота может быть получена описанньш образом.

В колбу емкостью 20 л, содержащую 3,65 кг (18,34 моль) (этил)- (+) этил-2-oкco-1-пиppoлидйнaцeтaтa, в течение 2 ч, при температуре, не пре- вьшающей .60°С5 добавляют раствор, содержащий 788 г (19,7 моль) гидро- ксида натрия в 4,35 л воды. Темпера-

щийся спирт отгоняют до тех пор, пока температура в среде не достигнет . Охлаждают до и в течение 2,5 ч добавляют 1,66 л (19,80 моль) 12 Н. соляной кислоты. Осадок фильтровывают, промывают его 2 л толуола и перекристаллизуют его из изо- пропилового спирта. Таким образом получают 2,447 кг рацемической (±)-of- этш1-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты, плавящейся при 155-156°С. Выход 78%.

Рассчитано, %: С 56,12; Н 7,65; N8,18,

Найдено, %: С 55,82; Н 8,10; N7,97.

Фармакологические испытания.

Рацемический о -этил-2-оксо-1-пир ролидинацетамид (продукт А) и (R)- 0/-ЭТИЛ-2-ОКСО-1 -пирролидинацетамид (продукт В) согласно настоящему изобретению подвергают фармакологическим тестам.Мнезическая активность. Действие- на память показывается тестом антагонизма амнезирующего эффекта электротока.

Принцип теста следующий. Наблюдают реакцию сжатия лапы крысы, подвергаемой возрастающему давлению; Давление, при котором возникает реакция назьшается порогом реакции. Последний выражается числом градуирований, читаемых прямо на шкале аппарата (анальгезиметр UGO BASILE, Милан) и, следовательно, соответствует минимальному давлению, которое, прилагаемое к лапе животных, вызьтает сжатие (сеанс обучения).. Осуществляют 3 измерения в интервал 30 мин.

Испытанные спустя 24 ч по окончании обучения необработанные животные показывают естественное задерживание предьщущей реакции, которое соответствует порогу порядка 8-11 градуирований. Амнезирующий эффект получается при применении временного сверхмаксимального электрошока (100 мА, 120 Вт, 0,2 с) к крысам спуся 15 мин по скончании обучения.. Амнезирующий эффект, вызванный электрошоком, вьфажается во время измерения задержки спустя 24 ч в повьш1ении порога выхода наружу (проявления), кото- рьй соответствует таковому неопытных животных (без обучения), т.е. порогу 14-19 градуирований.

Дпя каждого испытуемого продукта определяют минимальную активную дозу

(мг/кг), которая у животных, подверг- нутьк электрошоку, спустя 24 ч после обучения восстанавливает нормальный порог 8-11 градуирований.

Испытуемые продукты вводят в виде 10%-ного раствора или суспензии подкожно группам из 10 крыс (самка крысы Вистара весом по 150 г) спустя 5 мин

после окончании обучения. В то же

время контрольная группа из 10 крыс получает только водный 0,9%-ный раствор хлорида натрия.

В ЭТОМ тесте правовращающий энан-.

тиомер (продукт .В) оказьшается в 10 раз более активным, чем рацемат (продукт А), для предохранения живот- ньк от амнезирующего эффекта электрошока.

Испытуемый продукт Активная доза,

мг/кг А1,70

Б0,17

Токсичность. Ниже для продуктов. А и В указаны Р внутривенном введении определенные у самцов мыши и крысы:

Испытуемый продукт ЛД5о мг/кг :Мышь ; Крыса

А1790 1500

В5603. 5000

Из данных следует, что правовра- щающий энантиомер (продукт В) в три раза менее токсичен, чем рацемат (продукт А) .

Формула изобретения

Способ пол-учения (К)-альфа-этил-2- оксо-1-пирролидин ацетамида, о т л и- чающийся тем, что (R)-апьфа- этил-2-оксо-1-пирролидинуксусную,кис- лоту подвергают взаимодействию последовательно с этилхлорфармиатом и затем с аммиаком.