Изобретение относится к получению нового соединения - (К)-альфа-этил- -2-оксо-1-пирролидинацетамида, обладающего мнемонической активностью.
Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения нового соединения, обладающего ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.
Пример 1. а) Получение этил (R)-4- (аминокарбонил)-пропил ами но -бутирата.
; К суспензии 47,75 г (0,345 моль) хлоргидрата (К)-2-аминобутанамида ;(альфа : - 26,1°; с 1, метанол) в 400 МП толуола добавляют 143,6мл (1,035 моль) триэтиламина. Смесь нагревают до 80 С и вводят в нее по каплям 67,2 г (0,345 моль) этил-4-бром- бутирата.
Реакционную среду выдерживают при 80 С в течение 10 ч, затем фильтруют в горячем состоянии с целью удаления солей триэтиламина.- Фильтрат выпари- вают при пониженном давлении и получают 59 г маслянистого остатка, сое- тоящего в основном из продукта моно- алкилирования и содержащего незначительное количество диапкилпроизвод- ного.
Полученный неочищенный продукт использован как таковой без дополнительной очистки для получения (R)- -альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида циклизацией.
б) Получение (К)-альфа-этил-2-ок- со-1-пирролидинацетамида.
Растворяют 54 г неочищенного продукта, полученного в а), в 125 мл толуола в присутствии 2 г 2-оксипири дина. Вьщерживают смесь при 110 С в течение 12 ч.
Незначительное количество нераст- воримого вещества отфильтровывают в горячем состоянии. Затем фильтрат выпаривают при пониженном давлении.
Остаток очищают методом хроматографии на колонке 1,1 кг диоксида кремния (диаметр колонки 5 см; злю- ент - смесь зтилацетата, метанола и концентрированного аммиака в объемном соотношении 85:12:3).
Выделенньй продукт повторно кристаллизуют из 50 мл этилацетата. Получают таким образом 17,5 г (К)-апьфа- -зтил-2-оксо-1-пирролидинацета14ида, Т.Ш1. 117°С. альфа д : +90,0° (с 1. ацетон). Выход 41,2%.
Q
0
5
5
0
5
0
5
0
Пример 2. а) Получение (R)- (аминокарбонил)пропил -4-хлор- бутанамида.
Смешивают 31,1 г (0,225 моль) измельченного карбоната калия и 12,47 г (0,09 моль) хлоргидрата (К)-2-амино- бутанамида в 160 мл ацетона. Реакционную смесь охлаждают до О С и вводят в нее по каплям растрор 15,23 г (0,108 моль) 4-хлорбутирилхлорида в 25 мл ацетона. По окончании добавления реакционную смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. Нерастворимое вещество отделяют фильтрованием и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток перемешивают в течение 15 мин в 100 мл безводного эфира при 5-1 . Остаток отфильтровывают, промьшают его дважды 30 мл эфира и сушат в вакууме. Полу- чают таким образом 16 г (R)-N-fl- -(аминокарбонил)пропил -4-хлорбутана- мида. Т.шт. 127-129 С. альфа : +22,2 (с 1, метанол). Выход 86%.
б) Получение (R)-альфа-этил-2-ок- со-1-пирролидинацетамида.
При О с в атмосфере азота смешивают в 42 мл дихлорметана 6,2 г (0,03 моль) (R)(аминокарбонил) пропил -4-хлорбутанамида и 0,484 г (0,0015 моль) тетрабутйламмонийбро- мида. Добавляют в течение 30 мин, не превышая температуры реакционной смеси +2 С, 2,02 г (0,036 моль) порошкообразного гидроксида калия. Затем смесь перемешивают в течение 15 мин, после чего ее оставляют нагреваться до температуры окружающей среды.Удаляют нерастворимое вещество фильтрованием и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивают в течение 30 мин в 25 мл тетрахлорида углерода, затем фильтруют и сушат. Продукт повторно кристаллизуют из 45 мл этилацетата в присутствии 1,7 г молекулярного сита 0,4 нм, которое удаляют фильтрованием в горячем состоянии. Получают таким образом 3,85 г (R)-aльфa- -ЭТИЛ-2-ОКСО-1-пирролидинацетамида. Т. пл. 116-118 с. альфа : +89,8° (с 1, ацетон). Выход 75,4%.
Пример 3. Получение (R)- -альфа-этш1-2-оксо-1-пирролидинацетамида .
Этот пример иллюстрирует вариант пособа, приведенного в примере 2,
согласно которому промежуточное соединение 4-хлорбутанамид, полученный in situ, не выделен.
К суспензии 13,86 г (0,1 моль) хлоргидрата (К)-2-аминобутанамида в 60 мл дихлорметана добавляют при температуре окружающей среды в атмосфере азота и при энергичном пера- мешивании 23 г порошкообразного гид- роксида калия и 9 г hyflocel.
Смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем температуру понижают до 5 С, Добавляют 6,52 г (0,02 моль) тетра- бутиламмонийбромида, а затем в течение 3 ч - раствор 12,46 мл 4-хлор- бутирилхлорида в 25 мл дихлорметана. Перемешивают при 5 С в течение еще 1 ч, а затем дают нагреться до температуры окружающей среды и продол- жают перемешивание в течение 23 ч.
Реакционную среду фшхьтруют и органическую фазу выпаривают при пониженном давлении.
Остаток растворяют в горячем состоянии в толуоле (400% об./вес) и фильтруют. Растворяют твердое вещество в горячем состоянии в этилацета те (400% об./вес), к которому прибавлено молекулярное сито 0,4 нм в виде порошка (32% вес/вес). Эту смесь нагревают с рефлюксом и фильтруют в горячем состоянии. После охлаждения фильтрата кристаллизуется целевой продукт. Получают таким образом .9,18 г (К)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида. Т.пл.
117°С
15
альфа +89,7° (с 1, ацетон). Выход 54%.
Фармакологические испытания.
Рацемический альфа-этил-2-оксо-1- -пирролидинацетамид (продукт А) и (R -альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацета мид (продукт в),.полученный согласно изобретению, подвергают фармакологическим испытаниям.
1. Мнемоническая активность.
Активное воздействие на память показано путем испытания антагонизма амнезирующего действия электрошока.
Принцип испытания заключается в следующем.
Наблюдают реакцию отдергивания лапы у крысы, на лапу. которой ока- зывают возрастающее давл-ение. Давленазвано порогом реакции. Последний выражается количеством делений, отсчитанных непосредственно на шкале прибора (аналгезиметр Ugo Basile, Ми
-5.
10
15
20
25
30
35
)- -
40
45
50
55
лак), а следовательно, соответствует минимальному давлению, которое будучи приложено к лапе животного, вызывает отдергивание (сеанс обучения).Производят три измерения с интеравалом 30 мин.
Животные, не получившие продукта согласно изобретению, подвергнутые испытанию через 24 ч после окончания . обучения, показывают естественное удержание предыдущего опыта,, соответствующее порогу порядка 8-11 делений. Амнезическое действие достигается при помощи сверхмаксимального височного электрошока (100 мА, 120 В, 0,2 с) у крыс через 15 мин после окончания обучения г Это амнезнческое действие, вызванное электрошоком, выражается - при определенном удержании через 24 ч - в повьцпении порога выхода, которое соответствует порогу неопытных (необученных животных, т.е. порог находится мезхду 14 и 9 делениями.
Для каждого испытуемого продукта определяют минимальную активную до- . зу, мг/кг, которая через 24 ч после обучения восстанавливает у животных, подвергнутых электрошоку, кормальньш , порог, находяш йся между 8 и 11 делениями.
Испытуемые продукты вводят в ви- .де 10%-ного раствора или суспензии подкожно группам из 10 крыс (крысы самки Wistar весом 150 г) через 5 мин после окончания обучения. В то же время контрольная группа из 10 животных получает лишь 0,9%-ный водный раствор хлорида натрия.
В этом испытании правовращающий энантиомер согласно изобретению (продукт в) показывает в 10 раз большую активность, чем рацемат (продукт А), в защите животных от амневирующего действия электрошока.
Испытуемьй продукт
А В
Активная доза, мг/кг 1,70 0,17
2. Токсичность.
Для продуктов А н в приведены значения , мг/кг, при внутривгнном введении, определенные у мышей-сам цов и у крыс-самцов.
Испытуемый продукт DL
А В
so мыши
1790 5603
мг/кг крысы 1500 5000
51
Правовращающий энантиомер, полученный согласно изобретению (продукт В), в три раза менее токсичен, чем рацемат (продукт А).
Формула изобретения
Способ получения (R)-альфа-этил-, - оксо-1-пирролидинацетамида, о т- ли чающийся тем, что (R)-24281946
-аминобутанамид общей формулы
X-CHtCH,2-Y-NHCH(C2H,.)CONH2, где X - ZOOC при Y « , где Z - С,-С7-алкил, или X - HalCH, при Y - 5 -СО-, где-Hal - галоген, подвергают циклизации в среде инертного органического растворителя в присутствии в качестве катализатора 2-аксипири- дина или тетрабутиламмонийбромида to соответственно.
Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения (Ю-в1-этш1-2-оксо-1-пир- ролидинацетамида, обладающего мнемог . нической активностью, что может быть- использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового более активного и менее токсичного вещества указанного класса. Его синтез ведут циклизацией (К)-2-акибутанамида общей Илы X-CH5-CHi-Y-NH-CH C4Hs C(0)NH , где а) X - С,-С4-алкил-0-С(0)-; 5Г - б) X - галоидметил; Y - 0(0), в среде инертного органического растворителя в присутствии 2-оксипиридина или тетрабутиламмонийбромида. Выя ход, %; Т.Ш1., C;fotl : а) 41,2; 117; (+) 90 ; б) 75,4; 116-Т18; () 82,8°. Испытания показывают, что новые амиды активны при минимальной активной дозе, мг/кг: а) 1,7, 0,17, и токсичности LDyg, мг7кг: а) 1790, ; б) 5603, причем R-изомер в три раза менее токсичен, чем рацемат. СУ)
| Патент Великобритании 1309692, кл | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
