Способ получения стеарата ацетилэритромицина Советский патент 1988 года по МПК C07H17/08 A61K31/7048 

00

о

Од

Изобретение относится к производным сахароз, в частности к способу получения стеарата ацетилэритромицина (САЭ), обладающего противомик- робной активностью. Получение САЭ ве- дут взаимодействием основания эритромицина с ацетилгалогенидом в органическом растворителе при 20-70 С в присутствии бикарбоната или карбоната щелочного и щелочноземельного металла с последующей обработкой реакционной смеси водой. Ацетилирование предпочтительно ведут в этилацетате при 40 С в присутствии бикарбоната натрия. К полученному раствору прибавляют по крайней мере эквивалентное количество стеариновой кислоты, раствор концентрируют, добавляют подходящий растворитель с температурой кипения, превьшающей ЮО с (петролей- ный эфир - 120 С), охлаждают до температуры ниже , с последующим вьщелением целевого продукта. 1 з.п. ф-лы, 2 ил. 1 табл. СО

сн

Изобретение относится к получения нового антибиоти рата ацетилэритромицина

СНз СНз

oHLxOH

0 lHO.,CH3bHj

(I)

C,gH3602

15

20

CHs Н

обладающего противомикробной активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения нового призводного эритромицина, обладающего лучшей абсорбируемостью по сравнени со стеаратом эритромицина, меньшей токсичностью для печени, чем эритромицин-эстолят (лаурилсульфатная сол пропионилового эфира эритромиц1 на) .

Получение соединения.

200 г (2,38 моль) бикарбоната натрия добавляют к раствору, которы содержит 400 г (0,545 моль) эритромицинового основания в 3,6 л этиладетата. Полученную суспензию нагревают до и к ней добавляют 46,4 МП (0,65 моль) ацетилхлорида в 400 мл этилацетата в течение 2-3 ч. Перемешивание при 40 С продолжают еще 2ч, после чего к смеси добавляют при 40°С 1 л воды. Перемешивание продолжают еще в течение некоторого времени, после чего этилацетатный слой отделяют, концентрируют до 2,5 л и к нему добавляют 155 г (0,545 моль) стеариновой кислоты, Этилацетат отгоняют при нормальном давлении и добавляют к остатку 2 л петролейного эфира (т.кип. ). Смесь медленно охлаждают до комнатной температуры, а затем до О С, Требуемую стеариновую соль отфильт- ровьшают из раствора, промывают петролейным эфиром и сушат. Выход 520 г продукта (90% от теоретического).

Вычислено: С 64,56 FI 9,98; N 1,32.

.j (мол.вес. 1060,42) Найдено: С 64,74; Н 10,21; N 1,28.

Приготовление таблеток. Пример 1. С использованием соединения (I) приготавливают таблетки, имеющие следующий состав, м Стеарат ацетил эритромицина, соответствующий 230 мг эритромицина393ПоливинилпирролИдон 6 Очищенная вода 54 Микрокристаллическая целлюлоза 80 Модифицированная целлюлозная смола

(Ac-gu-Сол) . 10 Стеарат м агния 2 Вода выпаривается в ходе процесса, а модифицированная целлюлозная смола представляет собой натриевую кроскармеллозу.

Активный ингредиент гранулируют с помощью водного раствора поливи- нилпирролидона. Гранулы сушат и просеивают, после чего с гранулами смешивают остальные ингредиенты и из полученной массы прессуют таблетки. Таблетки покрывают обычным покрытием в виде пленки из пигмент- целлюлозы.

Пример 2. С использованием ингредиентов в количестве согласно примеру 1, исключая поливинилпирро- лидон и воду, приготавливают таблетки следующим образом. Активный ингредиент и микрокристаллическую целлюлозу, а также модифицированную целлюлозную смолу смешивают. Смесь виде порошка гранулируют в сухом виде с помощью прессования и просеивания, после чего добавляют стеарат магния и смесь прессуют в таблетки. Также используют обычное пленочное покрытие.

Приготовление сферических гранул Гранулы содержат, мг: Стеарат ацетил- эритромицина, соответствующий

125 мг эритромицина 196,5 Кукурузньй крахмал 30 Гранулиров анный сахар50

Поливинилпиррол.идон15

Вода выпаривается в ходе процесса

Сферические гранулы приготавливаю с использованием гранулятора Frund CF-360.

Эритромициновые препараты, имеющиеся в настоящее время, включают эритромициновое состояние, лактоби- онат эритромицина, стеарат эритромицина (соль) и эритромицин-эстолят, который представляет собой лаурил- сульфатную соль сложного пропионило- вого эфира эритромицина. Стеаратная соль абсорбируется плоко. Абсорбция снижается дополнительно, если пациен принимает пищу незадолго до приема лекарства или ест при приеме его.

Самым большим недостатком препа- рата в форме основания является то, что желудочные кислоты нейтрализуют эффективность. Превращения можно избежать путем изготовления таблеток, которые не растворялись бы до тех пор, пока не попадут в кишечник. Однако эти так называемые энтеротаб- летки дороже в производстве, чем обычные таблетки, кроме того, трудно получить препараты, которые растворя лись бы всегда одинаково. Это приводит в результате к варьированию концентрации активного ингредингта в крови.

Эритромицин-эстолят токсичен для печени, поэтому его использование ограничено.

Предлагаемое эритромициновое производное является продуктом, который не нуждается в переработке его для получения энтеротаблеток или энте- рокапсул. Кроме того, хорошая абсорбция дает возможность меньшим количеством активного ингредиента получать необходимую концентрацию его в крови. По этой причине таблетки, изготовленные из стеарата ацетилэри- тромицина, меньше-по размеру и, следовательно, менее неприятны для приема. Крупные таблетки имели, например, тот недостаток, что они относительно часто прилипали к эзо- фагу и могли вызывать локальные повреждения.

Опыты по абсорбции ацетата эритромицина.

При испытаниях на абсорбцию сравнивали абсорбцию стеарата ацетата

эритромицина с абсорбцией эритроми- цин-стеаратной соли у людей после голодания н после еды. На фиг.1 показаны результаты сравнительного опыта у людей после голодания; на фиг.2 - соответствующий результат у людей, которые имели обычный завтрак .

Как показано на фиг.1 и 2, абсорбция стеарата ацетилэритромицина лучше, чем абсорбция стеарата эритромицина, после голода. Разница еще больше в том случае, когда больные одновременно с приемом лекарства принимали пищу. Концентрация лекарства в сыворотке крови увеличивалась быстрее, когда использовали соединение (I), чем в том случае, когда использовали ацетилэритромицин или стеарат эритромицина. Степень увеличения была в три раза более высокой, чем при использовании ацетилэритромицина. Кроме того видно, что концентрация в оставшейся сыворотке вьшге, чем концентрация, которая была в случае стеарата эритромицина, даже спустя 8 ч.

При приеме соединения (I) потребление пищи вместе с лекарством также снижает максимальную концентрацию в сыворотке крови, а при приеме стеарата эритромицина снижение является настолько большим, что получаемый уровень концентрации является недостаточным, чтобы составить терапевтическую дозу.

Таким образом, было ясно показано что соединение эффективно абсорбируется независимо от условий.

Опыты по токсичности для печени.

Для того чтобы определить токсичность для печени стеаратной соли ацетилэритромицина, ее действие на фер- ментЫг характеризующие функции печени, сравнивали с действием на те . же ферменты стеаратной соли эритромицина и эстолята эритромицина. Подопытньми животными были собаки, у которых ферменты, характеризующие функцию печени, определяли как до, так и после периода испытания, составляющего 5 дней. Результаты- приведены в таблице.

Из данных таблицы видно, что эстолят эритромицина является наиболее токсичным из испытанных соединений. Увеличение значений ASAT и

AI.AT, вызванное им, наиболее высоко. Кроме того, он является единственным из испытанных соединений, которое вызвало также увеличение значений APHOS и y-GT.

Фармакологические исследования.

Бактериальная опытная культура.

Опыты проводили на культуре Dip- lococcus pneumoniae типа 3 Бакте- рии с помощью металлической петли переносили из среды анаэробной культуры в сосуды с культурой крови емкостью 50 мл. Бактерии инкубировали при 37°С в течение 24 ч, давая около 10 бактерий/мл.

Подопытные животные белые мыши NMRI обоего пола, весящие 20-25 г.

Процедура испытания.

Подопытных мьппей разделили на 12 групп, каждая из которых состояла из 10 мьшей. Животным давали сте- арат эритромицина и стеарат ацетил- эритромицина, причем предварительно вводили 100 мкл бактериальной куль- туры (около 10 бактерий/мл) пери- тонально подкожно. Дозы каждого из испытуемых соединений были следующие, мг/кг: 1,5; 5; 15; 50; 150. Двум контрольным группам соединения не вводили.

Лекарственные препараты суспендировали в 0,125%-ной карбоксиметилцел люлозе, рН доводили до 6, раствор хранили на льду для снижения до минимума степени гидролиза. Лекарства инъецировали подкожно с интервал а- ми в 12 ч.

Все животные из контрольной группы умирали в течение 48 ч от начала заражения. Лечение стеаратом эритромицина и стеаратом ацетилэритроми- цина давало результаты в зависимости от дозы. Ни одно из животных не погибло, когда его лечили стеаратом ацетилэритромицина в дозе 150 мг/кг веса тела в день, в то время как при лечении стеаратом эритромицина в той же дозе 1/10 животных погибала.

Фармакологические исследования по казьгаают, что стеарат ацетилэритромицина при введении подкожным путем имеет по крайней мере такую же хорош

активность, как и стеарат эритромицина.

Если давать его оральным путем, активность его гораздо выше, чем активность стеарата эритромицина, вследствие того,что степень абсорбции стеарата ацетилэритромицина в 2-4 раза выше, чем степень абсорбции стеарата эритромицина, вследствие действия желудочного сока на стеарат эритромицина. Формула изобретения

I он1 .он

0 Jk JC n 0

н,с

CfflHseOr,

CHj Н

отличающийся тем, что

основание эритромицина обрабатывают ацетилгалогенидом в органическом растворителе при 20-70 С в присутствии бикарбоната или Карбоната щелочного или щелочноземельного металла с последующей обработкой реакционной смеси водой, к полученному раствору прибавляют по крайней мере эквивалентное количество стеариновой кислоты, раствор концентрируют, добавляют подходящий растворитель с температурой кипения, превышающей 100 С, например петролейный эфир (120 с), охлаждают до температуры ниже 10°С с последующим выделением целевого продукта.

2, Способ по П.1, отличающий с я тем, что ацетилирование . проводят в этилацетате при в присутствии бикарбоната натрия.

Контроль

Стеарат эритромицина, 278 мг/кг-2

До испытания

После испытания

До испытания

После испытания

30,5±7,832,8±7,0 227±52,4 3,,9 15,0±10,4

30,0±7,824,8±1,7 ,1 2,5±1,7 7,5±2,7

27,3ir6,85 25,5±8,5 214±48,3 3,,82 13,3±5,7

102,0±48,0 33,3i13,9 178±38,7 3,3tt,3 12,Ct4,1

Эстолят До испы- эритроми- танин

24,0±7,027,3±6,4 218140,6 2,8±1,3 10,С±1,8

цина,

144 мг/кг 2

После испытания 285,8±218,1 274,,8 610±582,4 8,0±5,7 11,5i2,1

Стеарат До испы- ацетил- танин эритромицина, 145 мг/кг 2

После испытания

25,3±3,029,0±7,0 . 209±39,7 2,5±1,0 7,3±1,0

90,25±51,15 24,5±4,4 189±40,6 3,3±1,5 10,3±3,4

Стеарат До испы- ацетил- танин эритромицина, 290 мг/кг-2

После испытания

26,5t7,327,8±9,2 180±70,6 30,0±0,0 13,0±5,7

177,01192,5 28,0ir50,9 197i96,3 5,5±4,4 8,814,4

-.- стеарат ацетил зритронацинй стеарат эритромицина

-5

В

Фиг.1

t/H/j iH d)iijuodogi90 g buYiodujHd nno)