Способ получения римантадина Советский патент 1987 года по МПК C07C87/47 

11327786

Изобретение относится к усовершентвованному способу получения риман- адина, известного противовирусного редства, из 1-адамантилметилкетокИМво

Целью изобретения является увелиение выхода целевого продукта.

бо хо

ро ад Pt ты и 2, 2, За вь Ка ло |со ти во ва ем ра ле хл то 25 фи ри то ся ра зу ни ст ей ри

Пример KB колбу для гидрирования по Парру загружают 0,35 г 5%-ной Pt/C, 1,9 г 1-адамантилметил- кетоксима, 230 мл этанола и 2,0 мл конд. хлористоводородной кислоты. Кробы продувают водородом, после - чего инициируется реакция гидрирования. Устанавливают давление 2,34 атм при комнатной температуре и проводят реакцию в течение ночи. Катализатор затем удаляют фильтрацией и промывают 50 мл этанола. Собранные растворы под вакуумом перегоняют досуха. Остаток (белое твердое вещество) растворяют в 70 мл воды и экстрагируют два раза 50 мл эфира. Эфирный слой выбрасывают. Водный слой подщелачивают до значения рН 10-13 посредством гидроокиси натрия и экстрагируют два раза 100 мл эфира. Эфирный слой высушивают гидроокисью натрия и сульфатом магния, который затем удаляют фильтрацией. Высушенный эфирный слой затем обрабатывают хлористоводородным газом с осаждением гидрохлорида римантадина. Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают с получением 1,6 г гидрохлорида римантадина (выход 75%).

Пример 2, В колбу для гид-- рирования по Парру помещают 8,0 г 1-адамантилметилкетоксима, 200 мл ледяной уксусной кислоты и 2,8 г 5%-но Et/C. Процесс гидрирования продолжаю в течение ночи под давлением 2,70 ат и комнатной температуре. Затем катализатор удаляют фильтрацией и уксус- нокислотный раствор концентрируют до одной трети исходного объема путем вакуумной перегонки. К этому раствору добавляют 200 мл воды, после чего раствор подщелачивают гидроокисью натрия, чем раствор молочного цвета. Последний трижды экстрагируют метиленхлоридом (по 100 мл). Высушивают метиленхлоридные слои сульфатом магния, который потом удаляют фильтрацией. Метиленхлоридный раствор перегоняют в вакууме с получением 7,1 г прозрачного жидкого сво

5

0

бодного основания римантадина (выход 96%).

Пример 3. В колбу для гидрирования по Парру помещают 13,7 г 1- адамантилметилкетоксима, 4,0 г 5%-ной Pt/C и 200 мл ледяной уксусной Кислоты. Затем колбу продувают водородом и продолжают гидрировать в течение 2,25 ч под давлением водорода 2,0- 2,40 атм цри комнатной температуре. Затем прекращают продувать водород, вьщерживая колбу еще. в течение ночи. Катализатор удаляют, а уксуснокис-- лотный раствор вакуумной перегонкой |сонцентрируют примерно до одной трети исходного объема. Добавляют 150 мл воды, а полученную смесь подщелачивают гидроокисью натрия с получением раствора молочного цвета. Этот раствор экстрагируют два раза метиленхлоридом (по 100 мл). Метиленхлоридный раствор высушивают сульфатом магния, который затем удаляют 5 фильтрацией. Прозрачный метиленхло- ридный раствор обрабатывают хлорис- товодородньш газом, причём образуется белое твердое вещество. Смесь обрабатывают 100 мл этилацетата, в результате чего образуется еще дополнительное количество твердого вещества, которое собирается фильтрацией. Получают всего 11,4 г гидрохлорида римантадина (выход 75%),

Пример 4. Смесь, состоящую из 4,0 г 5%-ной Pt/C, 16,0 г 1-адамантилметилкетоксима и 100 мл ледяной уксусной кислоты, помещают в колбу для гидрирования по Парру. Смесь затем продувают водородом под давлением 2,4 атм при комнатной температуре . Процесс гидрирования продолжают в течение ночи. Катализатор отфильтровьшают, а фильтрат при под вакуумом (10-20.мм) концентри-- руют до одной трети исходного объема. К этому концентрированному уксусно- кислотному раствору добавляют 400 мл этилацетата. Через этилацетатный раствор процускают хлористоводородный газ, в коде чего осаждается белое твердое вещество. Это вещество собирают фильтрацией - с получением 71,1. г гидрохлорида римантадина (выход 96%).

Пример 5. В реактор для гид- рирования загружают 50 вес.ч. 1- адамантилметилкетоксима, 288 вес,.ч. ледяной уксусной кислоты и 14,3 вес.ч.;

0

5

0

5

0

55

5%-ного катализатора Pt/C. Целую систему три раза продувают азотом, а затем продувают водородом. Гидрирование проводят в течение 10 ч при 20- 34 С и под давлением водорода 6,52- 9,49 атм с медленным перемешиванием.

Реакционную систему продувают азотом, а катализатор удаляют фильтрацией. Уксуснокислотный раствор концентрируют под вакуумом путем перегонки 180 вес.ч. уксусной кислоты. Уксуснокислотный концентрат затем разбавляют 991 вес.ч. этилацетата. К этому однородному раствору, медленно перемешивая, медленно добавляют . 10,46 вес.ч. безводного хлористого водорода. Образовавшийся осадок гидрохлорида римантадина собирают фильтрацией. Твердое белое вещество промывают свежим этиладетатом и высуши- вают в вакуумной печи при 70-75 С. Вес высушенного продукта составляет 52,5 вес.ч. (выход 91%).

Пример (сравнительный). 1- Адамантилметилкетоксим (2,0 г) раст- в.оряют в 200 мл этанола и смешивают с 1,0 мл конц. хлористоводородной кислоты. Этот раствор выливают в кол бу для гидрирования по Парру, Затем добавляют 1,0 г PtOg. Процесс гидри- рования под давлением 2,40 атм при комнатной температуре протекает медСоставитель Л. Иоффе

Редактор М. Циткина Техред Л.Олийнык Корректор

Заказ 3398/58 Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

.Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

ленно. По истечении периода гидрирования (2 сут) удаляют катализатор. Фильтрат перегоняют досуха. К остатку добавляют 100 мл воды. Нерастворимое вещество удаляют фильтрацией, а водный слой подщелачивают гидроокисью натрия. Водный слой экстрагируют эфиром,- а эфирный слой выделяют и высушивают посредством таблеток из гидроокиси калия, а затем сульфатом магния. Полученный в результате раствор перегоняют в целях удаления растворителя. Получают 1,0 г римантадина в виде свободного основания (выход 54%).

I Предлагаемый способ позволяет значительно увеличить выход целевого продукта.

Формула изобретения

Способ получения римантадина путем восстановления 1-адамантилметил- кетоксима водородом S присутствии платинового катализаторе на угле под давлением в кислой среде, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве платинового катализатора используют платину и процесс проводят при температуре 20-34 С и давлении 2-9,5 атм.

Изобретение касается полициклических аминов, в частности получения римантадина противовирусного препарата. Для повьшения выхода римантадина при восстановлении 1-адамантш1- метилкетоксима водородом.в присутствии Pt-катализатора на угле в кислой среде используют другие режшФ процесса - температура 20-34°С, давление 2-9,5 атм. Последние обеспечивают повышение (с 54 до 96%) выхода римантадина. , J (У)